乳酸脱氢酶与前列腺癌预后关系的Meta分析*

2016-04-04田跃军刘星辰胥芸芸孟瑞霞胡微薇卢建中洪梅王羽含王志平

中国男科学杂志 2016年6期

田跃军刘星辰胥芸芸孟瑞霞胡微薇卢建中洪梅王羽含王志平**

1. 兰州大学第二医院泌尿外科研究所，甘肃省泌尿系疾病研究重点实验室，甘肃省泌尿系统疾病临床医学中心（兰州 730000）；2. 兰州大学第二医院肿瘤科

田跃军1△刘星辰1△胥芸芸2孟瑞霞1胡微薇1卢建中1洪梅1王羽含1王志平1**

目的系统评价乳酸脱氢酶（LDH）对前列腺癌患者预后作用的价值。方法通过计算机检索PubMed、EMbase、中国知网（CNKI）、万方（WanFang Data），搜集国内外2016年3月1日前发表的关于乳酸脱氢酶对前列腺癌患者预后影响的文献；由2位评价者根据纳入和排除标准独立进行筛选文献、提取资料、评价纳入文献的质量后，运用RevMan5.3软件进行统计分析（Meta分析），合并值为风险比（HR）及其对应的95%可信区间（95% CI）。结果共入选17篇文献，累计前列腺癌患者4390例。当纳入研究采用单因素分析时，Meta分析结果显示高水平乳酸脱氢酶的前列腺癌患者的总生存率（OS）短于低水平患者［HR = 2.93, 95% CI （2.41，3.56），P＜0.00001］，差异有统计学意义。亚组分析结果显示亚洲人群［HR = 3.33, 95% CI（2.16，5.16），P＜0.00001］和欧美人群［HR = 2.86, 95% CI（2.29，3.57），P＜0.00001］高水平乳酸脱氢酶患者OS均短于低水平乳酸脱氢酶患者。当纳入研究采用多因素分析时，Meta分析结果显示高水平乳酸脱氢酶的前列腺癌患者的OS 短于低水平患者［HR = 2.37, 95% CI（2.12，2.65），P＜0.00001］，亚组分析结果显示亚洲人群［HR = 2.50, 95% CI（1.85，3.38），P＜0.00001］和欧美人群［HR = 2.37, 95% CI （2.12，2.65），P＜0.00001］高水平乳酸脱氢酶患者OS均短于低水平乳酸脱氢酶患者。结论LDH是前列腺癌的不良预后因素，检测LDH有助于进行合理的预后评估，并制定个体化治疗方案。

前列腺肿瘤；乳酸脱氢酶；预后；Meta分析

前列腺癌（prostate cancer, PCa）在全球男性恶性肿瘤中发病率居于第2位，每年全球新发病例数近110万，死亡人数超过30万［1］。在我国，近几年PCa的发病率呈明显增长趋势，严重影响着老年男性的健康和生存质量［2,3］。前列腺特异性抗原（prostate-specif i c antigen, PSA）作为公认的前列腺癌肿瘤标志物广泛应用于临床，但其只对前列腺组织存在较高特异性，而对前列腺癌缺乏特异性，尤其当总PSA（total PSA, tPSA）在（4～10 ng/mL）时，其诊断价值显著降低，因而寻找一些新的生物指标对于前列腺癌的诊断和治疗意义重大［4］。

乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）作为糖酵解途径的关键酶，LDH酶促反应产生氧化状态的辅酶Ⅰ（nicotinamide adenine dinucleotide trihydrate, NAD）维持癌细胞的氧化还原平衡，使癌细胞的有氧糖酵解得以持续［5］。它是一类NAD+依赖的四聚体同工酶家族，主要催化丙酮酸和乳酸之间的相互转换，同时伴随NAD+再生，从而维持糖酵解ATP的持续生成［6,7］。已有研究证实，LDH的表达在肿瘤的代谢、增殖、维持与侵袭转移中发挥着积极作用，并与多种恶性肿瘤的预后密切相关，其在前列腺癌中的过表达影响着前列腺癌的发生发展，其可能成为前列腺癌临床治疗的一个生物指标［8-10］。目前已有较多研究报道乳酸脱氢酶与前列腺癌关系的研究，但其样本量偏小，而且结论不尽相同。为此，我们通过Meta分析（meta-analysis）的方法对已有的相关研究结果进行综合分析，以期进一步明确乳酸脱氢酶在前列腺癌中的作用。

资料与方法

一、检索策略

检索PubMed、EMbase、中国知网（CNKI）、万方（WanFang Data），并追溯所有初步纳入文献的参考文献。搜索年限从建库到2016年3月1日。英文检索式为（prostate OR prostate cancer）AND（prognosis OR prognose OR prognostic OR multivariate analysis）AND（LDH OR l-lactate dehydrogenase OR l-lactate OR dehydrogenase OR lactate OR dehydrogenase OR lactate dehydrogenase）。中文检索式为（前列腺癌 or 前列腺肿瘤）and（预后 or 多因素分析）and（脱氢酶 or 乳酸脱氢酶）。

二、文献纳入和排除标准

1．纳入标准：（1）研究类型为队列研究且必须以全文形式发表。（2）提供详细信息来提取危险度比值（HR）和95%CI区间的文献符合纳入标准。（3）纳入文献必须是关于LDH与前列腺癌患者预后关系。

2．排除的标准：（1）病例报告、综述、会议记录、讲座、述评等；（2）未提供病例及对照来源，病例诊断标准不明确；（3）动物或者细胞实验；（4）重复报告、质量较差等无法利用的文献，且对重复发表或资料雷同的研究仅纳入方法学质量较好者。

三、数据提取

由2位研究员独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，如遇分歧，则咨询第3位研究者协助裁定或讨论解决。数据提取的主要内容包括：（1）纳入研究的基本信息，包括第一作者姓名、发表时间、招募年限、研究地区、样本量大小等；（2）研究对象的基本特征，包括患者年龄、随访时间等；（3）研究的结局指标为生存资料，包括总生存期（OS），无进展生存期（PFS），血清中高浓度LDH的前列腺癌患者为阳性实验组，血清中低浓度LDH的前列腺癌患者为阴性对照组。纳入研究采用NOS量表（Newcastle-Ottawa Scale）进行质量评价，总分为9分，得分≥6分被认为质量较好，可纳入研究。

四、统计学分析

采用RevMan5.3进行Meta分析，各研究的异质性由Q检验和I2值评价。当P＜0.05且I2＞50%时，选用随机效应模型进行Meta分析；否则，则采用固定效应模型进行分析。Meta分析的检验水准为α = 0.05。Stata 14.0软件通过Egger's test和Begg's test方法检测发表偏倚。

结果

一、文献检索的结果

初检共获得相关文献98篇，经逐层筛选后，最终纳入17篇文献［11-27］，其中中文文献1篇［22］，英文文献16篇［11-21,23-27］。累计样本量为4390例，10项来自于欧美人群，其余7项来自于亚洲人群。16项纳入文献总体质量较高，除1项研究质量评分为6分之外，其余研究质量评价均≥6分（筛选流程见图1，纳入文献基本资料见表1）。

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入Meta分析的文献基本特征

二、Meta分析结果

1．总生存期：当提取数据来源于单因素校正分析研究时，我们发现各研究间存在异质性（I2＞50%, P＜0.05），故采用随机效应模型分析，Meta分析结果显示：较高表达乳酸脱氢酶的PCa患者的总生存期显著短于乳酸脱氢酶低表达患者，差异有统计学意义［HR = 2.93, 95% CI（2.41，3.56），P＜0.00001］（图2和表2）。当提取数据来源于多因素校正分析研究时，我们发现各研究间不存在异质性（I2＜50%，P＞0.05），故采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示：高表达乳酸脱氢酶的PCa患者的总生存期明显短于低表达乳酸脱氢酶患者，差异有统计学意义［HR= 2.37, 95% CI（2.12，2.65），P＜0.00001］（图3和表2）。

2．无进展生存期：在无进展生存期中乳酸脱氢酶的高表达与低表达存在明显的差异［HR = 2.37, 95% CI（2.12，2.65），P＜0.00001］（表2）。

图2 纳入研究为单因素分析LDH高表达与低表达的前列腺癌患者总生存期的比较

图3 纳入研究为多因素分析LDH高表达与低表达的前列腺癌患者总生存期的比较

3．亚组分析：当提取数据来源于单因素校正分析研究时，根据种群不同进行亚组分析发现，亚洲人群［HR = 3.33, 95% CI（2.16，5.16），P＜0.00001］和欧美人群［HR = 2.86, 95% CI（2.29，3.57），P＜0.00001］乳酸脱氢酶表达较高的患者总生存期均短于乳酸脱氢酶表达较低的患者，差异有统计学意义（图2和表2）。当提取数据来源于多因素校正分析研究时，根据种群不同进行亚组分析发现，亚洲人群［HR = 2.50, 95% CI（1.85，3.38），P＜0.00001］和欧美人群［HR = 2.35，95% CI（2.08，2.65），P＜0.00001］乳酸脱氢酶表达较高的患者总生存期均短于乳酸脱氢酶表达较低的患者，差异有统计学意义（图3和表2）。

表2 LDH在前列腺癌中预后作用的亚组分析

三、发表偏倚评估

当纳入研究为多变量分析研究时，采用Egger's检验和Begg's检验方法分别评价乳酸脱氢酶与前列腺癌总生存期关系的发表偏倚。Begger漏斗图图形对称，提示无明显发表偏倚（P = 0.913＞0.05）（图4）。Egger线性回归模型也证实纳入研究无显著发表偏倚（P = 0.971＞0.05）（图5）。说明我们的结果是稳定可靠的。

图4 纳入研究为多因素分析LDH表达水平与前列腺癌患者总生存期关联性的 Begger漏斗图

图5 纳入研究为多因素分析LDH表达水平与前列腺癌患者总生存期关联性的Egger漏斗图

讨论

异常活跃的糖酵解代谢是肿瘤细胞显著的生物学特征，恶性肿瘤细胞的生存则通过Warburg效应产生自身增殖所需的生物能量基础。LDH位于糖酵解过程的最后一步，催化丙酮酸转化为乳酸这一可逆过程，在癌细胞的有氧糖酵解代谢途径中发挥着不可替代的作用［5］。研究显示无氧细胞产生乳酸后被有氧细胞所利用，作为能量供应的主要来源。乳酸的大量产生导致肿瘤微环境局部酸性增高，这对正常细胞是有害的，而对肿瘤细胞则是有益的。从代谢组学角度分析，肿瘤细胞最主要的特点就是糖酵解增强，进而使乳酸含量增加，而氧化磷酸化水平减弱。在糖酵解过程中发挥重要作用的是LDH-5，LDH-5含有A亚基，在LDH同工酶中催化能力最强，主要参与细胞质的糖代谢。也有文献报道LDH乙酰化能够降低其催化活性，继而被溶酶体水解，研究报道在肿瘤中发生乙酰化的LDH含量会降低，这也为我们在肿瘤治疗中提供了一个新的思路［28］。

我们的Meta分析通过从纳入研究为单因素和多因素分析两方面进行评估，LDH的过表达预示着前列腺癌患者有一个更加低的总生存期，在种族和人群中没有差异性，敏感性分析也显示我们研究的稳定性和可靠性。其中一个研究也证明了乳酸脱氢酶的过表达伴随了前列腺癌患者更低的无进展生存期。这也预示LDH在前列腺癌中可能会是一种新的生物标记。

然而本研究也存在一定的局限性：首先，纳入文献过少可能影响本Meta分析结果的统计效能，故仍需大样本量进一步证实。其次，作为回顾性研究，Meta分析可能存在选择性偏移，从而影响本研究结果的可信度。再次，由于无法获取纳入研究的原始数据，因而限制了LDH检测对PCa患者预后价值的深入探讨。尽管纳入研究均有明确的纳入标准，但仍存在未发现的潜在因素影响分析结果。因此，需进一步扩大样本量来探讨LDH对PCa患者预后的预测价值。

综上所述，我们的Meta分析显示在前列腺癌中高表达的LDH与低表达相比在总生存期和无进展生存期中具有统计学意义的差异。它是一个关于前列腺癌预后的生物标记，在肿瘤的代谢中发挥着重要的作用。降解LDH表达，有效抑制肿瘤细胞有氧糖酵解过程有望成为前列腺癌乃至多种肿瘤的新的治疗方案。

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（2016-04-05收稿）

Prognostic value of lactate dehydrogenase in prostate cancer patients: a Meta-analysis＊

Tian Yuejun1△, Liu Xingchen1△, Xu Yunyun2, Meng Ruixia1, Hu Weiwei1, Lu Jianzhong1, Hong Mei1, Wang Yuhan1, Wang Zhiping1**
1. Institute of Urology, Lanzhou University Second Hospital, Key Laboratory of Gansu Province for Urological Diseases, Clinical Center of Gansu Province for Nephro-urology, Lanzhou 730030, China；2. Department of Oncology, Lanzhou University Second Hospital, Lanzhou 730030, China

Wang zhiping, E-mail:erywzp@lzu.edu.cn

Objective To systematically review the correlation between lactate dehydrogenase （LDH） and prognosis of prostate cancer （PCa）.MethodsUsing databases including PubMed, EMbase, Chinese CNKI, and WanFang, we collected the published literatures related to the correlation between LDH level and prognotic features of prostate cancer from inception to March 1 st, 2016. Two reviewers independently screened literature, extracted data, and assessed the risk of bias of included studies. Then we used RevMan 5.3 software to perform meta-analysis.ResultsA total of 17 retrospective cohort studies involving 4390 cases of prostate cancer were included. In the univariate analysis, of the 11 studies investigating the association between LDH level and overall survival （OS）, 3 involved Asian patients and 8 involved European-American patients. The overall HR and 95 % CI for PCa patients was 2.93 （95 % CI 2.41～3.56, P ＜ 0.00001）. Subgroup analyses showed that the risk was signi fi cant in both Asian and European-American patients （Asian: HR = 3.33,95 % CI 2.16～5.16, P ＜ 0.00001；European-America: HR = 2.86, 95 % CI = 2.29～3.57, P ＜ 0.00001）. In the multivariate analysis, of the 14 studies investigating the association between LDH level and OS, 7 involved Asian patients and 7 involved European-American patients. The overall HR and 95 % CI for PCa patients was 2.37 （95 % CI 2.12～2.65, P ＜ 0.00001）. A subgroup analysis by ethnicity suggested that elevated lactate dehydrogenase level patients showed worse prognosis than low lactate dehydrogenase level patients among both Asian and European-American populations （Asian: HR = 2.50, 95% CI = 1.85～3.38, P ＜ 0.00001；European-America: HR=2.35, 95% CI = 2.08～2.65, P ＜ 0.00001）.ConclusionusionOur metaanalysis results suggest that lactate dehydrogenase may be a prognostic predictor in prostate cancer, which is helpful for rational prognosis prediction and personalized medicine design.

prostatic neoplasms；lacate dehydrogenases；prognosis；meta-analysis

10.3969/j.issn.1008-0848.2016.06.004

R737.25

△为共同第一作者

资助：国家自然科学基金（编号：81302240）；国家自然科学基金（编号：81372733/H1619）；十二五国家科技支撑计划重点项目（2012BAI10B01）

**通讯作者，E-mail:erywzp@lzu.edu.cn