二肽基肽酶-4在慢性肝病发病中的作用研究进展

张婷婷综述，王煊审校

二肽基肽酶-4在慢性肝病发病中的作用研究进展

张婷婷综述，王煊审校

二肽基肽酶-4（DPP-4）是膜相关酶，又称T细胞表面抗原CD26，在体内广泛分布，作用广泛。最有代表的作用靶肽是胰高血糖素样肽（GLP）-1，而GLP-1的失活导致糖耐量减低和糖尿病。除了其肽酶作用之外，DPP-4与免疫激活密切相关，结合并降解细胞外基质，对抗抗癌剂以及脂质积累。最近的研究表明，肝脏表达高水平的DPP-4，DPP-4在各种慢性肝病（如丙型肝炎病毒感染、非酒精性脂肪性肝病和肝细胞癌）的发病中有一定的作用。此外，在肝脏，干细胞也表达DPP-4，提示其在肝移植中有重要作用。本文介绍了DPP-4的分布及生物活性，重点讨论了DPP-4在慢性肝病发病中的作用以及DPP-4抑制剂的临床应用前景。

病毒性肝炎；非酒精性脂肪性肝病；二肽基肽酶-4；肠促胰素；胰岛素抵抗

二肽基肽酶-4（Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）是一个110kDa的细胞表明的丝氨酸蛋白酶，也称为T细胞表面抗原CD26。一方面DPP-4在上皮细胞、腺泡细胞、内皮细胞及成纤维细胞的顶端表面表达［1］。DPP-4通过氨基端的一个由高度糖基化区和半胱氨酸富集区形成的疏水性螺旋与膜结合。另外DPP-4也以一种可溶性的循环形式存在血浆中［2］。在啮齿类动物和人类，DPP-4分布在肝脏、小肠，胆道，胰腺外分泌，脾，脑［3］。这种普遍的器官分布表明，DPP-4具有多种生物学活性。在健康人的肝脏，DPP-4染色最强的区域是肝腺泡2区和3区，而不是1区，细胞色素P450的表达，谷氨酰转肽酶，谷氨酰合成酶分布具有类似的小叶异质性［4］。这种异构的小叶分布表明，DPP-4可能参与肝代谢的调节。此外，DPP-4在癌症和肿瘤发展中表现出抑制作用，在肿瘤生物学上有重要作用，是多种肿瘤的标志物，在某些肿瘤细胞表面，DPP-4表达水平或血浆水平增加，而在其他肿瘤则表达降低。下文中描述了DPP-4各种生物学效应。探讨在慢性肝病中的DPP-4的重要影响和DPP-4抑制剂的临床价值。

1　DPP-4的生物性状

DPP-4通过两种不同的作用机制显示其生物效应。其一，作为跨膜蛋白，它与腺苷脱氨酶结合后活化，通过二聚化而非酶的作用传递细胞内信号，激活细胞内信号通路，该活性主要作用在T细胞。其二，DPP-4的重要生物效应是酶功能，它既可以通过跨膜形式的分子，又可通过更小的循环可溶性式发挥其酶活性。

1.1DPP-4的肽酶活性DPP-4主要裂解肽类N-末端肽脯氨酸和丙氨酸，凡N端第2位上存在脯氨酸或丙氨酸的多肽是该酶发挥活性的主要底物，包括肠促胰素（incretin），抑制食欲的激素（神经肽），以及趋化因子。代表性的靶肽是胰高血糖素样肽GLP-1，GLP-2，肽YY，趋化因子配体12/基质衍生因子-1（chemokine ligand 12/stromal-derived factor-1 CXCL12/SDF-1），P物质。由于GLP-1刺激胰岛素分泌和生物合成，增加胰岛β细胞数量，延缓胃排空和肠道蠕动等作用。因此，DPP-4通过肽酶活性影响葡萄糖代谢，肠道蠕动，食欲调控，炎症，免疫系统的功能和疼痛调节。

1.2DPP-4的免疫刺激活性在静息状态下的T细胞中，DPP-4表达下调；然而，通过白介素-12抗原或有丝分裂刺激后，T细胞中DPP-4表达上调-4激活细胞内分子包括p56lck，磷脂酶Cγ，和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）。这种激活作用增强T细胞的成熟和迁移，细胞因子的分泌，抗体产生，B细胞免疫球蛋白亚型的开关，和细胞毒性T细胞的激活［6］。此外，可溶性CD26与6-磷酸甘露糖受体结合后再与CD14+的单核细胞结合，提高其抗原提呈功能和T细胞增殖功能［7］。

1.3DPP-4对脂质代谢的影响DPP-4通过肽类的失活（如GLP-1，神经肽Y和肽YY）影响脂质代谢。另外，DPP-4直接影响脂质代谢。敲除编码DPP-4基因直接导致激活过氧化物酶体增殖物激活受体α通路和固醇调节元件结合蛋白-1途径［8］的失活，从而增加脂质过氧化，减少脂肪生成，和预防高脂饮食诱导的脂肪肝。

1.4DPP-4与细胞外基质的结合活性优先于胶原I、胶原III和纤维连接蛋白，DPP-4具有与细胞外基质（ECM）结合的能力，包括与肝细胞外基质的相互作用［9］。假定DPP-4的结合位点是位于C-末端部分的分子，这与肽酶催化位点不同［10］。在小鼠异种移植模型中，抗DPP-4单克隆抗体通过中断其与细胞外基质结合矩阵［11］而抑制肾细胞癌生长。另一方面，过表达的DPP-4通过下调MAPK-细胞外信号调节酶-1/2活性，抑制细胞迁移和侵袭，进而诱导前列腺癌细胞的凋亡［12］。因此，DPP-4在不同类型癌症的作用机制可能不同。

1.5DPP-4的抗肿瘤活性DPP-4与血液系统恶性肿瘤的抗癌药物敏感性相关。目前已与高水平抗拓扑异构酶Ⅱα相连，产生对抗抗癌药物，使得T细胞淋巴瘤的恶性潜能增强［7］。采用抗DPP-4单克隆抗体治疗引起的T细胞淋巴瘤的MAPK和整合素β1去磷酸化，导致抗肿瘤药物敏感性增加和生存期延长［13］。类似的作用也发生在肾母细胞瘤和间皮细胞瘤中［11］。

2　DPP-4在常见慢性肝病中的作用

肝硬化患者血中可见DPP-4水平升高，与肝脏组织DPP-4表达上调相关［14］。提示DPP-4可能参与肝脏代谢的调控。下文从肝脏疾病不同的病理机制讨论DPP-4的影响。

2.1慢性丙型病毒性肝炎丙型肝炎病毒感染慢性化非常普遍，在一般人群中，有85%的患者最终发展为慢性活动性肝炎和20%为肝硬化［15］。丙型肝炎病毒感染与糖尿病密切相关。据第三届美国健康和营养调查显示，年龄超过20岁共计984l名受试者中，8.4%有糖尿病，2.1%有丙型肝炎。而在感染丙型肝炎病毒的患者发展为2型糖尿病的风险约为未感染者约3.7倍［16］。另一个由Mason et al开展的研究发现丙型肝炎病毒感染患者和乙型肝炎病毒（HBV）感染患者中糖尿病的发病率分别为21%及12%，明显高于美国，与欧洲和中东国家的报道像是。此外在2型糖尿病患者慢性丙型肝炎病毒抗体阳性的患病率介于1.78%和12.1%之间［17］。

至于丙型肝炎和糖尿病之间可能的联系，提出了几个假设。基于慢性丙型肝炎病毒感染往往合并其他自身免疫疾病提出第一个假说：因为慢性丙型肝炎病毒与谷氨酸脱羧酶抗体区域的氨基酸序列同源性，导致其他自身免疫性疾病发病率的增加，由于这是其中一个重要的胰岛细胞抗原，因为这可能导致自身免疫反应和β细胞（B细胞）的破坏［18］。然而，丙型肝炎主要与T2DM而不是T1DM相关，同时大多数慢性丙型肝炎病毒抗体阳性的糖尿病患者不表达抗胰岛或抗谷氨酸抗体使自身免疫异常假说缺乏依据［19］。只有Hieronimus et al的研究发现，47名丙型肝炎病毒感染患者GADA抗体阳性［20］。然而，其他研究并没有发现糖尿病患者胰岛细胞抗体产生与合并或者不合并慢性丙型肝炎病毒之间有本质的联系［21］。由于丙型肝炎病毒感染的患者已经出现第一时相的胰岛素释放降低，这提高了慢性丙肝患者早期B细胞功能障碍的可能性，这是第一次归因于慢性丙型肝炎病毒对胰腺β细胞的直接感染［22］。Laskus et al研究显示在胰腺腺泡细胞和胰管上皮细胞内丙肝病毒RNA的存在［23］。然而，值得注意的是，由于缺少大量文献提示对这些患者胰岛素分泌减少，因此丙肝患者由于慢性丙型肝炎病毒直接损伤胰岛进而出现胰岛素分泌障碍导致糖尿病的假设也不可能［24］。此外，慢性丙型肝炎病毒感染主要与胰岛素抵抗相关，尽管机制现在研究中。慢性丙型肝炎病毒诱导THI淋巴免疫调节反应，活化肿瘤坏死因子TNF、上调白介素-6的水平。通过破坏胰岛素受体底物-1的酪氨酸磷酸化进而导致胰岛素抵抗。影响外周组织的胰岛素功能受损，肝脏糖摄取减少。此外，丙型肝炎病毒直接导致肝细胞脂肪变性，并最终肝纤维化，增加氧化应激，和增加过氧化作用，引起全身炎症反应，所有这些都有助于胰岛素抵抗的发展［11］。

研究发现在慢性丙型病毒性肝炎患者肝细胞中发现DPP-4的表达水平明显升高［25］。淋巴细胞亚群的分析表明，表达DPP-4的CD8+T细胞主要位于丙型肝炎患者肝脏的门户和汇管区［26］。由此推测丙型肝炎病毒感染CD8+T细胞［26］，进而引起慢性丙型病毒性肝炎患者血清DPP-4水平升高。

此外，慢性丙型病毒性肝炎感染的特征还包括葡萄耐量减低与胰岛素抵抗，这与疾病进展以及预后［27］相关联。除了肝脏炎症和脂肪变性，丙型肝炎病毒本身是通过损害胰岛素受体底物-1/2［27］参与胰岛素抵抗的进程。研究表明丙型肝炎病毒感染是与回肠，肝脏和血清［25］中DPP-4的表达上调相关联。用于丙肝患者抗病毒治疗的干扰素能够下调血清DPP-4水平，予以西格列汀显著改善了慢性丙型肝炎病毒相关的糖耐量减低［28］。慢性丙型肝炎病毒感染患者血清的DPP-4活性和肝脏疾病的严重程度之间没有显著关联，单纯慢性丙型肝炎病毒感染可直接上调DPP-4的活性，从而导致在葡萄糖代谢障碍。

2.2非酒精性脂肪性肝病目前，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是代谢综合征在肝脏的表现形式，同时也是慢性肝病最常见的病因［29］。NAFLD发病机制尚未完全明确。近年来，一些学者在“二次打击”学说基础上提出了“多次打击”学说［30］：IR启动第一次打击，导致肝脏脂肪过多积聚形成单纯性脂肪肝；炎症介质、活性氧及凋亡机制异常为第二次打击，引起非酒精性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）；炎症介质与肝脏星状细胞相互作用引起肝纤维化，如纤维化超过肝脏的再生能力可逐渐发展为肝硬化。第三次打击包括磷脂酶3基因的参与，和受损的肝细胞再生。少部分（29%）的非酒精性脂肪肝患者有正常的体重指数。不同的基因组研究发现NAFLD［31，32］遗传易感性。因此，在NAFLD的发病中遗传和代谢起重要作用。但近期出现了不同见解。已有研究证明，当甘油三酯前体物质在肝脏聚积以及肝脏解毒功能减弱时，饱和脂肪酸诱导的炎症过程及IR可使肝脏脂肪变性向更严重的疾病阶段发展。虽然学说不同，但均认为IR仍是NAFLD发病过程中的关键因素。

研究发现在高糖负荷诱导HepG2细胞中DPP-4表达，与健康人群相比，NAFLD患者肝脏DPP-4 mRNA显著升高。尽管很多因素与NAFLD的发生相关［29］，而血DPP-4活性和肝脏DPP-4表达与肝脏脂肪变和NAFLD进展密切相关［33］。新近研究显示DPP-4通过灭活GLP-1和神经肽Y、调节能量平衡影响脂质代谢。DPP-4抑制剂可能对于机体体脂分布及肝脂肪变产生影响。既往研究显示DPP-4抑制剂可以减少空腹状态下的脂解作用，表现为脂肪细胞软脂酸流出减少，进餐后脂肪动员增加并在骨骼中消耗。此外，与野生小鼠比较，DPP-4缺乏的小鼠的肝脏炎症因子及细胞因子水平较低，肝脏脂肪变程度较轻。而且这些脂代谢的改变独立于糖代谢［34］。与动物试验结果相类似，NAFLD患者，血及肝脏标本中DPP-4表达与肝脏损伤的标志物，如r-谷氨酰胺转移酶、丙氨酸转移酶等相关，而与空腹血糖水平和糖化血红蛋白（HbA1c）水平无关［33］。因此，NAFLD患者肝脏DPP-4水平与这些脂代谢及肝损伤直接相关。近期研究发现DPP-4抑制剂能够改善小鼠和人类肝脏脂肪变。研究发现西格列汀能够减低肝酶和改善肝脏气球样变［35］。总体而言，对于NAFLD患者，DPP-4抑制剂能够修复肝脏损伤和糖耐量减低。

2.3肝细胞癌研究表明很多恶性肿瘤患者血DPP-4表达上调，如乳腺癌，脑胶质瘤，恶性间皮瘤［36］。对于原发性肝癌，大鼠和人类的肝脏组织高表达DPP-4。而抑制原发性肝癌患者DPP-4的表达能够抑制酪氨酸激酶活性，产生抗调亡的效应。目前还不清楚DPP-4抑制剂是否直接参与原发性肝癌的回归。但研究表明在肝癌组织旁可见显著浸润的CD8+T细胞，提示DPP-4抑制剂有可能改善在慢性慢性丙型肝炎病毒感染中已严重受损的免疫反应［25］。尽管外源性胰岛素及磺脲类降糖药物有增加原发性肝癌的风险，而DPP-4抑制剂在大鼠中没有增加任何肿瘤的风险。同时，对于慢性丙型病毒性肝炎相关的原发性肝癌，应用DPP4抑制剂。通过调解免疫而获益。

2.4干细胞和肝脏再生研究发现肝硬化患者肝脏DPP-4表达上调［14］。尽管对于上调的DPP-4的影响并不清楚，Lee et al最近报道在人肝脏干细胞表达DPP-4，而不是CD34和CD45，这些造血肝细胞和内皮肝细胞的标记物。而DPP-4作为肝脏肝细胞和造血肝细胞上特殊的标记物，提示其在慢性肝脏炎症的修复中发挥作用。CXCL12/SDF-1引导造血干细胞（HSC）回巢，是重要的肝细胞再生因子。CXCL12/SDF-1是DPP-4目标靶肽，抑制造血肝细胞/造血祖细胞种群细胞表面抑制DPP-4活性，增加CXCL12/SDF-1定向趋化，归巢，植入。因此，抑制DPP-4可以增加HSC/造血祖细胞移植成功疗效的一种有效的治疗方法。DPP-4抑制剂也增加数的祖细胞，并通过抑制DPP-4，达到内源性CXCL12/SDF-1稳定是可以实现的，成武加强再生干细胞封存的一种可行的策略。

3　小结

DPP-4具有多种多样的生物学效应，组织分布较为广泛。进一步的探讨中我们发现在慢性肝病DPP-4及DPP-4抑制剂可能产生重要的影响。DPP-4在各种慢性肝病的发展中起着至关重要的作用，而DPP-4抑制剂似乎在慢性肝脏疾病具有有利影响。但DPP-4对于不同肝病类型的具体影响机制需要进一步深入研究。另外的方面，DPP-4抑制剂也可以调节免疫系统，进一步的研究将集中在对感染和癌变抑制DPP-4的长期管理的影响。

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（收稿：2016-04-01）

（本文编辑：李磊）

What roles does dipeptidyl peptidase-4 play in chronic liver diseases？

Zhang Tingting，Wang Xuan.
Department of Endocrinology and Metabolism Diseases，302nd Hospital，Beijing 100038，China

Dipeptidyl peptidase-4（DPP-4）is a membrane-associated peptidase，also known as CD26.DPP-4 has widespread organ distribution throughout the body and has pleiotropic effects.A representative target peptide is glucagon-like peptide-1（GLP-1），and inactivation of GLP-1 results in the development of glucose intolerance/diabetes mellitus.In addition to its peptidase activity，DPP-4 is associated with immune stimulation，binding to and degradation of extracellular matrix，resistance to anti-cancer agents，and lipid accumulation.The liver expresses DPP-4 to a higher degree，and recent studies suggest that DPP-4 is involved in the development of various chronic liver diseases such as hepatitis C virus infection，non-alcoholic fatty liver disease，and hepatocellular carcinoma.Furthermore，hepatic stem cells express DPP-4，which might plays a crucial role in hepatic regeneration.In this paper，we reviewed the tissue distribution and various biological effects of DPP-4.The impact of DPP-4 in chronic liver disease and the possible therapeutic effects of a DPP-4 inhibitor were also discussed.

Viral hepatitis；Non-alcoholic fatty liver disease；Dipeptidyl peptidase-4；Incretin；Insulin resistance

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.035

100039北京市解放军第302医院内分泌和代谢性疾病科

张婷婷，女，33岁，博士研究生，主治医师。主要从事内分泌与代谢病防治研究。E-mail：zhangting835566@163.com

王煊，E-mail：endocrine@163.com