枯否氏细胞在肝损伤中的作用研究进展

尤娜综述，朱进，汪茂荣审校

枯否氏细胞在肝损伤中的作用研究进展

尤娜综述，朱进，汪茂荣审校

枯否氏细胞在肝脏组织中起重要的保护屏障作用。在内毒素血症相关肝损伤中，枯否氏细胞与模式相关分子受体如Toll样受体结合，主要产生促炎细胞因子及其它化学分子，进而加速肝损伤的进程，而在药物性（如对乙酰氨基酚）肝损伤中，枯否氏细胞能分泌抗炎因子，促进肝脏血管生成，从而起保护作用。本文就近年来内毒素血症相关肝损伤和药物性肝损伤研究进展，对枯否氏细胞在肝脏损伤中的重要作用加以介绍。

肝损伤；枯否氏细胞；内毒素血症；对乙酰氨基酚

肝脏由肝实质细胞（肝细胞）和非实质细胞组成。枯否氏细胞（Kupffer cell，KC）是非实质细胞中的一种，起源于卵黄囊［1］，1898年首次被Tadeusz认定为巨噬细胞［2］。KC存在于肝小叶门静脉区的肝窦内，是组成机体单核-巨噬细胞系统最大的群体，占单核-巨噬细胞总量80～90%［3］，在天然免疫应答中起重要作用，能够有效的吞噬通过门静脉或动脉循环进入肝内的病原体［4］。肝损伤中，KC除了通过产生免疫抑制因子和代谢产物参与免疫逃逸［5］，还能分泌促炎细胞因子和趋化因子，表达细胞凋亡配体，以加速肝损伤［6］，同时亦能分泌抗炎介质起保护作用。

KC的作用非常广泛，在不同的疾病状态下，KC发挥不同的生物功能。KC不仅能有效地清除颗粒，也能清除死亡、正在死亡的红细胞及肝实质的细胞。在酒精性肝损伤中，肾上腺和肠肝循环途径中肾上腺素增多，激活KC［7］。活化的KC有明显的异质性，可分为M1型和M2型，二者发挥不同的生物作用。有研究表示KC通过识别肠道来源的内毒素被激活，极化的M1型KC释放大量促炎因子，诱发炎症反应，M2型KC通过IL-6始发肝细胞的衰老，从而抵制细胞的凋亡和脂肪变［8］。非酒精性脂肪肝损伤中，极化的M2型KC能加速M1型KC的凋亡，在肝损伤中起保护作用［9］。KC和单核细胞来源的巨噬细胞相互作用激发肝脏前体细胞的增殖，从而介导肝脏组织的再生［10］。近年来，KC在内毒素血症和药物中毒所致的肝损伤方面的进展较快，本文就此方面进展综述如下。

1　KC在内毒素血症相关肝损伤中的作用

1.1内毒素的清除与KC活化内毒素又称脂多糖（lipopolysa ccharide，LPS），是革兰阴性杆菌细胞外壁的成分之一。胃肠道内储存有大量革兰阴性杆菌，而内毒素是革兰阴性杆菌主要致病成分。肝脏在解剖学上通过门静脉与肠道系统相联系，主要收集来自肠道的血液。肠源性细菌及其产物可通过门静脉系统进入肝脏［11］，因此，肝脏成为机体清除肠源性内毒素的首要屏障。

KC主要通过吞噬功能清除内毒素，同时又可被大量的LPS充分活化，导致大量炎症介质和细胞因子的合成和释放，形成炎症瀑布效应，介导并加剧内毒素血症。机体在多种疾病因子的刺激下，常常存在内毒素血症和KC过度活化，尤其是感染性疾病。KC功能的增强或抑制往往与全身炎症反应（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和组织损伤的加重或缓解有关。如不能有效的控制，可造成多脏器功能的衰竭［12］。

Toll样受体-4（Toll like receptor 4，TLR4）是LPS的模式识别受体。LPS由LPS结合蛋白（LBP）运送至单核细胞及巨噬细胞膜表面的CD14，最后与MD-2组成复合受体CD14/TLR4/MD-2。LPS与CD14/TLR4/MD-2结合导致TLR4的寡聚化，进而通过MyD88依赖途径和非MyD88依赖途径即IRIF依赖性通路触发一系列信号级联反应，诱导NF-κB、激活蛋白-1（activator portein-1，AP-1），和干扰素调节因子-3（interferon regulatory factor-3，IRF-3）等转录因子的磷酸化和核转位，上调TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IFN-γ、NO、PGs和黏附分子等炎症因子的表达，最终启动炎症反应，并激活肝窦血管内皮细胞，导致肝脏的损伤反应［13，14］。

1.2KC分泌的相关促炎因子在肝损伤研究中的进展LPS诱导的炎性反应是内毒素血症造成肝损伤主要作用机制。内毒素血症时，大量的LPS入血，除引起肝脏KC的活化，还可诱导体内单核-巨噬细胞系统的激活，合成并释放大量促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8和IFN-γ等，共同参与机体免疫炎症反应，不仅可造成肝细胞的损伤，还可引起全身各器官的损伤，如感染性休克，甚至对器官功能的衰竭。近年研究发现，TNF-α和IL-18在肝脏炎症损伤的防治中起着重要作用。

1.2.1TNF-αLPS是TNF-α产生最强有力的诱导剂，TNF-α在内毒素血症肝损伤中处于至关重要的地位。研究表明，内毒素休克时，TNF-α主要来源于KC，其他促炎因子如IL-6、IL-8并非主要来源于KC［15］。TNF-α主要存在两种形式：一种是跨膜式TNF-α（tmTNF-α），另一种是可溶式TNF-α（sTNF-α），二者的生物活性并不完全形同。tmTNF-α是sTNF-α的前体物质，在膜结合TNF-α转换酶作用下分解产生sTNF-α。过去一直认为sTNF-α在LPS肝损伤中起主要作用［16］。然而近来有研究发现sTNF-α高表达的KC与肝细胞共同培养不会引起肝细胞的坏死，tmTNF-α的产生在LPS/D-gal小鼠肝损模型中与肝脏损伤出现的时间点明显一致，且与血清转氨酶活性成正相关。同时还促进FasL的表达，直接造成肝细胞的凋亡，且激活其他的凋亡细胞途径［17］。高表达tmTNF-α的KC与严重肝损伤有关［18］。虽然，内毒素血症肝脏损伤中何种形式TNF-α起主要作用仍有争议，但一些研究表明，在急性炎症［19］、非小细胞肺癌［20］和原发性乳腺癌中［21］，tmTNF-α在中性粒细胞中的表达异常增强。因此，tmTNF-α在疾病治疗中潜在的靶点作用将成为研究的重点。

TNF-α与肝脏损伤的严重程度密切相关。研究表明，TNF-α促使中性粒细胞及单核细胞产生呼吸爆发，释放氧自由基，导致细胞膜损伤，DNA损伤和脂质过氧化反应，导致肝细胞坏死。TNF-α又可刺激单核-巨噬细胞生成其它致炎因子IL-1、IL-6、IL-8等形成瀑布反应，共同加重肝损伤。TNF-α、IL-1还能诱导肝窦内皮细胞和肝细胞大量表达细胞间粘附分子-1（ICAM-1），促进细胞毒性T细胞攻击和破坏肝细胞，导致肝细胞大量坏死，甚至肝衰竭［22］。活化的KC分泌的TNF-α、ICAM-1具有促进中性粒细胞向肝窦聚集的作用，粘附的中性粒细胞所释放的自由基、蛋白分解酶可损伤肝窦内皮细胞进而影响血流并激活凝血，促进微血栓形成。粘附的中性粒细胞、血小板和肿胀的KC堵塞肝窦，导致血流变缓，加重肝脏的微循环障碍，引起肝细胞的缺氧、坏死。拮抗TNF-α能够有效地减轻炎症反应，TNF-α拮抗剂（如拮抗剂sTNFRII-gAD［23］）将有望成为治疗LPS肝损伤的新药物。

虽然在毒性物质的刺激下，TNF-α能诱导细胞死亡［24］，但在肝损伤时，KC也能通过控制单核来源的巨噬细胞数量，增强TNF-α的分泌，促进肝祖细胞的增殖，最终介导肝脏的再生［10］。KC分泌的众多化学因子和细胞因子形成特定的微环境，在此条件下TNF-α介导肝细胞的增殖和凋亡［25］。

1.2.2IL-18IL-18是IL-1家族成员之一，能够诱导IFN-γ产生，生物学上是一种钝化的前体［26］。前体IL-18的活化与分泌需要自身的分裂，而caspase-1是加速前体IL-18和IL-1β形成成熟体的重要胞内酶。在KC中，LPS激活的TLR4通过TRIF，富含Toll/IL-1受体结构域适配器诱导的INF-β（Toll/IL-1 receptor domain-contining adaptor inducing INF-β，TRIF）传导信号，激活富含热蛋白结构域的蛋白-3（NOD-like receptor protein-3，NLRP3）炎性体，导致caspase-1酶原活化［27，28］。缺乏NLRP3的KC在LPS刺激下，不能够促使caspase-1的活化和IL-18的成熟。活化的caspase-1分裂IL-18前体，使其分泌成熟的IL-18。成熟的IL-18被释放，形成滚雪球效应，最终造成爆炸膨胀式肝损伤。与重组的IL-18共同培养的原代肝细胞未出现坏死或凋亡，说明IL-18并不能直接杀死肝细胞，而是通过产生其他分子间接介导肝细胞的死亡。IL-18诱导淋巴细胞（如自然杀伤细胞）表达Fas配体（FasL）［29］，而当肝细胞表达一种潜在细胞死亡信号受体Fas时，通过细胞毒作用介导肝细胞的损伤。而IL-18诱导产生的FasL又能促进成熟IL-18的释放，进而加速肝损伤的进程。此外，IL-18能直接或间接诱导TNF的产生［30］。因此，KC在LPS刺激后，TLR4/TRIF-NLRP3炎性体释放IL-18，IL-18诱导杀肝细胞因子（FasL和TNF）的释放，从而加速肝损伤的进程［31］。

2　KC在药物性肝损伤中的作用

流行病学数据显示，每年十万人中就有约二十人患药物性肝损伤。药物性肝损伤是公众健康和医药工业药物发展的一大问题，能导致严重的临床结局包括急性肝衰竭和肝移植。药物肝脏中毒分为特发性肝损伤和原发性肝损伤两种。特发性肝损伤不可预测，与个体体质有关；原发性肝损伤是过量或长期服用药物引起的肝脏毒性，与药物剂量有关，可以预测。

2.1乙酰对氨基酚介导的肝损伤机制乙酰对氨基酚（acetaminophen，APAP）诱导的肝脏损伤是最常见的继发性肝脏中毒。在美国，服用过量的对乙酰氨基酚是诱发肝脏损伤的主要原因。APAP是一种常见的非处方镇痛退热药，在世界范围内应用广泛。过量的服用APAP会导致伴发高凝状态的致命肝损伤［32］。APAP代谢产物与细胞内蛋白共价结合，产生活性氧（reactive oxygen species，ROS），造成肝细胞的凋亡和坏死［33］，诱导细胞内炎症调节蛋白如血红素氧化酶1（heme oxygenase 1，HO-1）产生。

有研究发现APAP建立的鼠肝损伤模型中血清IL-12和IL-18水平明显升高［34］，IL-18-/-的小鼠一定程度上能降低死亡率；IL-1β抗体或TLR9拮抗剂亦能降低小鼠的死亡率［35］。APAP代谢物通过凋亡和坏死诱导肝细胞死亡，死亡的肝细胞释放游离的DNA。DNA激活TLR9信号通路，活化的TLR9激发下游通路，增强肝窦内皮细胞转录基因对IL-1β和IL-18前体编码；NLRP3活化后，钝化的Caspase-1被激活，促使IL-1β和IL-18前体向成熟的IL-1β和IL-18转变，进而产生炎症应答［31］。因此，TLR9和NLRP可能成为APAP肝损伤的治疗靶点。除肝脏炎症外，APAP诱导的肝脏损伤也与凝血功能障碍有关［36］。中毒剂量APAP建立的肝损伤小鼠模型和服用过量APAP的患者，血浆中凝血酶显著升高，循环中的凝血因子减少，表明此类肝脏损伤能导致消耗性凝血病［36］。APAP诱导的肝脏损伤中，凝血酶的产生需要组织因子（tissue factor，TF）的刺激。TF是凝血因子VII/VIIa的跨膜受体，外源凝血途径的主要始动因子。在肝脏中，肝细胞是TF主要细胞来源［37］。肝细胞表面TF：FVIIa复合物的促凝血活性是干扰微循环的主要病理结果。因此，APAP刺激后，死亡的肝细胞和肝脏炎症致使肝窦的正常结构受到干扰，肝细胞表面表达的组织因子曝露于血流中，随之凝血酶产生，促凝血系统被激活［37］，从而导致肝脏微循环功能障碍。

2.2KC在肝损伤过程中的调节保护作用有研究发现，与其他肝损伤模型不同的是，在APAP肝损伤中，KC数量迅速下降［38］，炎症反应可能由其它非实质细胞（如上皮细胞）介导发生，KC在肝脏损伤过程中可能产生保护作用而非炎症效应［35，39］。

2.2.1KC促进APAP肝损伤抗炎因子的上调炎症反应的发展和结局通常与促炎应答和抗炎应答之间的平衡密切相关［41］。在APAP引起的肝损伤炎症反应过程中，不仅促炎因子的合成增加，抗炎因子如IL-4、IL-13、IL-10等的水平亦相应提高［41］。IL-10是一种高效抑制炎症反应的因子［42］，可下调促炎因子的合成，如TNF-α、IL-1、IL-18、IL-12、前列腺素、一氧化氮、活性氧前体。在CCL4诱导的肝损伤中，控制中性粒细胞的浸润、肝细胞增值和肝纤维化。因此，IL-10可能通过免疫和非免疫机制保护药物带来的肝脏损伤。IL-10-/-小鼠在APAP处理后，比正常小鼠产生更高水平的TNF-α、IL-6、IL-11，更易遭受肝损伤，此结果进一步验证了KC能通过产生IL-10负调控减轻肝脏炎症的结论。IL-15是一种多功能细胞因子，主要由单核细胞（例如KC）产生［45］，不仅能够调节适应性免疫系统，而且可影响固有免疫细胞的产生和功能。IL-15能促使CD8+记忆T细胞NK细胞NKT细胞的产生，并调节巨噬细胞和DC的功能。在健康小鼠和肝切除小鼠中，IL-15能促进肝细胞的有丝分裂和肝脏的增生。APAP刺激后，IL-15-/-小鼠炎症因子的产生和炎症浸润的范围均增加；缺乏KC的小鼠有相同的表现［43］，该研究表明APAP肝损伤中，KC是IL-15的主要细胞来源，IL-15通过影响KC功能介导炎症负调控。

2.2.2其他肝损伤的保护作用机理除分泌抗炎因子外，KC亦能通过其他机制影响肝损伤修复过程。如KC可上调血管生长因子，促进肝脏血管的生成和修复。在APAP建立肝损伤小鼠模型中，KC表达的血管生成相关分子水平明显高于健康小鼠；KC剔除的小鼠在APAP引起的肝损伤中肝脏组织发生血管渗漏的时间比正常小鼠更持久［44］。这些研究结果均表明，KC可通过分泌促血管生成因子，重建或新生血管，促进肝窦内皮细胞增殖和迁移，增强损伤肝脏的修复。此外，KC产生的环加氧不仅能抑制炎症，还能上调热休克蛋白70（heat shock protein，HSP70）的生成，HSP70在小鼠APAP肝损伤中可起保护作用。

3　结语

在不同的致病条件下，KC在肝脏损伤和修复过程中起决定性的调节作用。然而有些机制并不十分清楚，进一步研究KC活化和保护的机制，控制KC的过度活化以及平衡抗炎因子和促炎因子的产生，为预防和治疗肝脏损伤提供新的靶点，具有重要意义。

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（收稿：2016-04-20）

（本文编辑：朱传龙）

Roles of Kupffer cells in liver injuries

You Na，Zhu Jin，Wang Maorong.
Department of Infectious Disease，81st Hospital，Affiliated to Anhui Medical University，Hefei 230032，Anhui Province，China

Kupffer cells serve as a protective barrier in the liver tissues.In endotoxinemia-induced liver injury，Kupffer cells produce pro-inflammatory cytokines and other chemical factors as they coupled with pattern recognition receptors such as Toll-likereceptor，whichcanacceleratetheprocessingofliverinjury.Conversely，indrug-inducedliverinjury，suchas acetaminophen-inducedliver injury，Kupffer cells play several protectiveroles viasecretinganti-inflammatory cytokines and promoting the formation of blood vessels in liver tissues.In this paper，we reviewed the vital role of Kupffer cells in the two types of liver injuries.

Liver injuries；Kupffer cells；Endotoxinemia；Acetaminophen

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.034

230032合肥市安徽医科大学附属第八一医院临床学院感染病科

尤娜，女，26岁，安徽医科大学硕士研究生。E-mall：youna0818@163.com

汪茂荣，E-mall：maorongwang@126.com