介入治疗肝硬化门脉高压症并发食管胃底静脉曲张破裂出血研究进展*

石青，郭武华

介入治疗肝硬化门脉高压症并发食管胃底静脉曲张破裂出血研究进展*

石青，郭武华

肝硬化；食管胃底静脉曲张破裂出血；介入治疗；研究进展

曲张静脉破裂出血是失代偿期肝硬化常见的并发症，也是终末期肝病最主要的死亡原因之一［1］。针对曲张静脉破裂出血的治疗方法较多，指南中都有详细的介绍［2］，其中介入治疗是近些年发展较快的学科，因其微创、有效，在临床上被广泛应用，主要包括部分脾动脉栓塞术、经皮经肝胃冠状静脉栓塞术（percutaneous transhepatic varices embolization，PTVE）、球囊导管闭塞下逆行性静脉栓塞术（balloon-occluded retrograde transvenous obliteration，BRTO）、门静脉支架植入术和经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）。

1　部分脾动脉栓塞术

临床上，部分脾动脉栓塞术主要用于脾功能亢进症患者，通过栓塞脾脏约50%～60%面积，导致部分脾梗死，减少了脾实质对外周血细胞的破坏作用，可以增加外周血白细胞和血小板数值［3］，改善脾功能亢进症表现。但部分脾动脉栓塞是否可以降低门静脉压力仍存在一些争议，因此单独通过部分脾动脉栓塞治疗以预防肝硬化门静脉高压曲张静脉破裂出血的报道较少［4］。近年来，有关部分脾动脉栓塞术联合其他治疗手段治疗和预防曲张静脉破裂出血的报道在增加，临床上常采用部分脾动脉栓塞术联合经皮经肝胃冠状静脉栓塞术治疗或预防曲张静脉出血［5，6］，相当于微创的脾切除加断流术，取得了一定的治疗效果。也有报道采用部分脾动脉栓塞术联合曲张静脉套扎术，可以降低患者再出血发生率和患者的病死率［7］。

2　PTVE

PTVE是指在超声引导下经皮穿刺肝内门静脉分支，再超选至胃冠状静脉/胃短静脉等曲张静脉分支，注入栓塞材料，堵塞出血的食管、胃底曲张静脉，达到治疗和预防曲张静脉破裂出血的目的。常用的栓塞材料包括N-氰基丙烯酸正丁酯、2-辛基氰基丙烯酸酯、钢圈等，作为一种微创治疗方法，取得了良好的治疗效果，而并发症发生率较低［8］，联合部分脾动脉栓塞治疗效果更好［9］。由于内镜治疗技术的发展，套扎、硬化剂及生物胶注射治疗食管胃底曲张静脉出血的广泛应用，可以很好地预防和控制曲张静脉破裂出血［10，11］。由于经皮经肝胃冠状静脉栓塞术存在一定的并发症及可能增加门静脉压力，引起或加重腹水，经皮经肝胃冠状静脉栓塞术的应用在减少。近些年，由于内镜治疗失败，特别是内镜下治疗胃底静脉曲张失败率高［12］，经皮经肝胃冠状静脉栓塞术又得到了重视。通过将栓塞剂注入到胃右静脉到胃底静脉的沟通支，可显著地增加胃底静脉消失率［13］，PTVE治疗胃底静脉曲张更有优势［14］。因此，对于内镜治疗失败的胃底曲张静脉破裂出血患者，经皮经肝胃冠状静脉栓塞术仍然是一个可用的治疗方法。尽管PTVE是一种微创的治疗方法，仍可并发腹腔出血、胸腔出血、异位栓塞、感染等并发症，严重者可导致患者死亡，需要引起重视。

3　BRTO

BRTO术是由Kanagawa H于1991年首次报道。这种方法的基本做法是采用Seldinger's技术穿刺股静脉或颈内静脉，将球囊导管超选择进入患者胃肾分流道中，然后将球囊扩张，堵塞胃曲张静脉来源的门静脉血流，再注入栓塞剂，如5%油酸乙醇胺碘帕醇［15］，将曲张的胃底静脉完全栓塞。这种方法可使胃底静脉曲张消失率达到96.8%（31/32），而且随访这些患者未再发现胃底静脉曲张［15］，对于内镜下难以控制的胃底静脉曲张出血是一种非常有效的治疗方法。胃底曲张静脉破裂出血是Child-Pugh A级患者行TIPS术最主要的原因，因此这种术式的临床应用有可能减少Child-Pugh A级患者对TIPS术的需求。对于出血的患者能否进行BRTO术的关键是看患者是否存在胃肾分流，一旦患者存在胃肾分流，通过股静脉进入肾静脉栓塞胃底静脉是一个非常方便的术式，而且并发症少。

经皮经肝栓塞术（percutaneous transhepatic obliteration，PTO）也是一种治疗胃底静脉曲张破裂出血的有效方法，可使胃底静脉消失率达到70.3%［16］。因此，对于难以控制的胃底静脉曲张破裂出血患者，PTO也是一个有效的治疗方法。PTO也是一个微创的治疗胃底静脉曲张破裂出血的方法，但相比BRTO术，由于要进行肝穿刺，可能的风险将增加，如肋间动脉损伤、肋间神经损伤、腹腔内出血、胸腔出血、胆道损伤等并发症，可能造成严重的后果。BRTO术仅需要行股静脉穿刺，穿刺风险非常低。一旦出现肝萎缩或腹水，肝穿刺风险大大增加，有时难以进行经肝门静脉穿刺。胃肾静脉开放的发生率并不高，临床上需要通过增强CT或CTV来发现这些合并胃肾分流的患者，而一旦肝硬化患者存在胃肾分流，BRTO术应该考虑作为一种治疗的选择，以使患者尽可能获益。BRTO术的应用指征还不明确，对存在胃肾分流的胃底静脉曲张患者预防性栓塞还是等出血后再栓塞还不明确，需要进一步进行临床研究。

4　门静脉支架植入术

门静脉高压症患者因门静脉血液淤滞，门静脉系统血流处于高阻、低流速的状态。肝硬化患者肝脏合成蛋白质的功能降低，各种凝血因子和抗凝血因子低下，以及清除组织纤溶酶原激活物能力下降，血液处于高凝状态，易形成血栓。门静脉易形成血栓也与门静脉血流减慢、肝脏结构改变、门静脉周围淋巴管炎和纤维化有关［17］。门静脉血栓形成最常见于肝硬化和肝癌，且其出现提示病情恶化，如不加以处理，将会出现肠系膜血栓形成、静脉曲张破裂出血、严重腹水等危重并发症［18］。慢性终末期肝病患者合并门静脉血栓的发生率为2%～39%［19］，代偿期肝硬化血栓形成率在0.6%～16%［20］。

广泛急性门静脉血栓形成可引起门静脉压力迅速上升，同时可引起肝脏血流不足［21］，引起患者腹痛、腹胀、发热等症状，甚至引起小肠坏死，出现血性腹水。如果症状轻，或未及时治疗，广泛的血栓形成机化，可导致广泛的门静脉海绵样变性。单独存在门静脉主干血栓形成并机化引起门脉高压的情况并不多见，这种情况常见于肝移植术后门静脉主干狭窄，多合并有门静脉血栓形成，行门静脉支架植入是一种有效的微创治疗方法［22］。采用经皮肝穿刺进入门静脉，将导丝越过狭窄段后植入支架，恢复向肝血流，减轻门静脉压力，可有效地控制门静脉主干狭窄导致门静脉高压引起的曲张静脉破裂出血和腹水［23，24］。对于广泛的门静脉海绵样变性，采用TIPS术穿刺门静脉分支，再进入脾静脉或肠系膜上静脉，除了在肝静脉和门静脉间植入支架外，在门静脉主干植入支架，甚至延长至脾静脉或肠系膜上静脉，建立向肝血流，可以改善广泛的门静脉海绵样变性引起的门静脉高压而出现的腹水和出血［25，26］。这是针对门静脉海绵样变性最为有效的治疗方法，但手术难度大，手术成功率较低。

5　TIPS

经典的TIPS术是指经右颈内静脉穿刺进入肝静脉，再从肝静脉向门静脉穿刺，用球囊扩张穿刺道，最后植入支架。TIPS术在门静脉和肝静脉间建立一个“人工隧道”，使高压的门静脉血直接经“人工隧道”进入低压的肝静脉，回到右心房。TIPS术降低门静脉压力的作用是明显的，因此理论上是一个有效的控制因肝硬化门静脉压力过度升高引起的曲张静脉破裂出血和难以控制的腹水的有效治疗方法。但因有部分门静脉血流未流经肝脏组织，大量的从肠道吸收的毒素未得到代谢而直接进入肝脏，可引起或加重肝性脑病的发生［27］。分流道建立后门静脉压力过低引起的肝组织灌注不足可使肝功能损害加剧，也可能发生支架堵塞［28］。TIPS术自诞生起就一直是一项颇具争议的技术。

由于支架的失效、肝性脑病的发生及肝功能损害的加重，TIPS术一度在肝硬化门脉高压食道胃底静脉破裂出血的治疗中的应用被作为一种二线的“救命治疗”方法。现在的美国肝病学会（AASLD）2010年发布的指南仍把TIPS术作为肝硬化门脉高压食道胃底静脉破裂出血在内镜和药物治疗无效的患者的“救命治疗”［29］。我国2008年中华医学会消化病学分会对TIPS术的应用适应证定为：①食管、胃底静脉曲张破裂大出血在药物、内镜下治疗效果差时；②外科手术后再发静脉曲张破裂出血；③终末期肝病等待肝移植术期间静脉曲张破裂出血等待处理［30］。

尽管存在众多的争议，但针对TIPS技术的研究并没有停止，除继续作为一种曲张静脉破裂出血的“救命治疗”的方法外，在难治性腹水［31］、布加氏综合征［32］、门静脉血栓形成［33］的治疗中仍扮演着重要的角色。由于技术的进步，特别是覆膜支架应用到TIPS术中，使支架堵塞率大幅度下降，TIPS术似乎迎来发展的第二个“春天”。2010年新英格兰杂志发表一个多中心性研究的结果［34］，使用覆膜支架对患者行TIPS术，可以显著地控制出血和再出血风险，而且肝性脑病的发生并没有增加。这个研究最大的贡献可能是将患者的肝功能储备纳入是否行TIPS术的考量指标。如考虑一个肝癌患者能否行肝癌切除，除了考虑癌的大小、位置外，肝功能储备是必须评估的，这一点非常容易理解。文章纳入研究患者的指征是发生曲张静脉出血，Child-Pugh C级（≤13分）或Child-Pugh B级合并内镜下活动性出血，可以采用覆膜支架行早期TIPS术作为一线治疗而不是救命治疗［34］。

这些研究结果在同年发布的BavenoⅤ肝硬化胃食管静脉曲张及出血诊治指南中得以介绍［35］，TIPS术的应用指征除仍具有“救命治疗”的角色外，还应结合患者的Child-Pugh分级，对C级（＜14分）或B级合并活动性出血患者进行早期的TIPS术治疗，对内镜和药物治疗高风险的患者在72小时内（最好是24小时）给予TIPS术，奠定了“早期TIPS”的新概念。2015年BavenoⅥ指南［36］更加强调早期TIPS的重要性，更为详细地描述了适宜行TIPS术的破裂出血曲张静脉类型及使用聚四氟乙稀覆膜支架，但强调要筛选哪些是高风险的患者。2015年英国发布的肝硬化曲张静脉出血防治指南［37］有关于TIPS的角色基本上和BavenoⅥ相似，只是对Child A级或B级的难以控制的曲张静脉破裂出血患者，该指南的建议是优先考虑行TIPS术而不是外科分流术［37］。这些与我国2015年由中华医学会肝病学分会、消化病学分会和消化内镜学分会发布的指南［2］存在较大的不同。前述指南介绍了BavenoⅤ、Ⅵ有关的早期TIPS概念，但对TIPS定义的适应证中Child-Pugh C级患者是要求计分＜12分［2］。对于难以控制的曲张静脉破裂出血，TIPS和外科分流的先后选择是优先考虑外科分流而不是TIPS［2］。这些认识的不同可能与东西方人种不同有关，也可能与我国还缺乏自己独立的大型有说服力的对照研究有关，因此有必要建立我们自己的试验数据，拿出有力的试验结果。

新认识下的TIPS术的治疗对象主要是针对Child-Pugh B级和C级患者，遵守早期概念，对肝硬化曲张静脉破裂出血行TIPS治疗比内镜联合药物治疗止血成功率更高（97%对55%），6周生存率为97%对61%［34］。早期TIPS使患者出血控制率高，而再出血发生率低［38］，证实早期施行TIPS治疗要优于仅行内镜联合药物治疗。内镜下治疗和药物治疗与早期TIPS并不矛盾，BavenoⅥ更加强调是在有效的药物和/或内镜治疗下行早期的TIPS术［36］，这对于提高手术的安全性和手术的成功率有意义。

尽管使用覆膜支架，但植入的TIPS覆膜支架仍有可能被阻塞或变得狭窄，TIPS专用的Viatorr支架总的一年通畅率可以达到84%［39］，因此材料的进步是TIPS得到临床再认可的重要保障。2015年10月Viatorr支架在中国大陆注册上市，对提高国内的TIPS手术将有积极的推动作用。肝性脑病的发生增加是TIPS术后必须要面对的一个严重问题，肝性脑病发生增加主要与植入支架的直径密切相关，植入10 mm支架和8 mm支架患者肝性脑病的发生率分别是36%和8%［40］，因此使用8 mm支架现在更为广泛［41］，成为减少TIPS术后肝性脑病发生的重要措施。覆膜支架和小支架（8 mm）的使用很好地降低了支架再堵塞和肝性脑病的发生，是TIPS术再次受到重视的关键。

对于肝硬化患者形成的广泛的门静脉海绵样变性，既往将其视作TIPS的一个禁忌证，主要是因为经肝颈静脉穿刺门静脉成功率不高，不能建立有效的门体分流道。现在认为，对于广泛门静脉海绵样变性患者，TIPS是唯独有效的治疗方法，一旦分流道建立，可以有效地控制出血和改善腹水［42］，即使手术成功率低，仍应积极尝试。TIPS作为一个有效的降低门静脉压力的治疗手段，也用于其他非肝硬化因素所致的门脉高压导致的出血，如特发性门脉高压［43］、肝静脉阻塞综合征和布加氏综合征等，在延长患者生命、提高患者生活质量上有积极的作用。

介入治疗是肝硬化门脉高压食管胃静脉曲张破裂出血的重要的治疗手段，有些手术方式可能要根据不同患者的具体情况而有变化，如在进行TIPS时是否要栓塞开放的侧支循环仍存在一定的争议。介入治疗也仅是肝硬化门脉高压食管静脉曲张破裂出血综合治疗手段的一部分，对于这些出血患者如何合理地运用现有的治疗手段，需要临床上仔细分析，以使患者能获得最大的受益。即使是行TIPS术后的患者，除必要的抗凝治疗外，针对病因的治疗也非常的重要，以尽可能延长患者的生命。

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（收稿：2016-06-13）

（本文编辑：陈从新）

Interventional treatment of variceal bleeding in cirrhotic patients

Shi Qing，Guo Wuhua.
Department of Gastroenterology，Second Affiliated Hospital，Nanchang University，Nanchang 330006，Jiangxi Province

Cirrhosis；Variceal bleeding；Interventional treatment；Progress

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.003

国家自然科学基金资助项目（编号：91029720/81 260360）

330006南昌市南昌大学第二附属医院消化内科

郭武华，E-mail：guowuhua@aliyun.com