肝硬化食管胃静脉曲张的一级预防和二级预防

古川，徐小元，熊辉

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肝硬化食管胃静脉曲张的一级预防和二级预防

古川，徐小元，熊辉

肝硬化；食管胃静脉曲张；出血；预防

食管胃静脉曲张（gastroesophageal varices，GOV）是肝硬化门静脉高压症患者常见的并发症之一，约见于50%肝硬化患者。食管胃静脉曲张破裂出血（esophagogastric variceal bleeding，EVB）具有病情凶险、病死率高的特点，临床处理较为棘手。为规范GOV和EVB的防治，中华医学会肝病学分会、消化病学分会和消化内镜学分会于2008年制定了《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识》。随着研究证据的不断更新，2016年又颁布了《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》［1］，提供了许多新的推荐意见。现针对指南中EVB的一级预防（即首次出血的预防）和二级预防（即再出血的预防）部分进行阐述。

1　一级预防

EVB一级预防的目的是预防GOV的形成、进展，防止中-重度GOV发生首次出血，提高生存率。静脉曲张程度、红色征、Child-Pugh分级是GOV患者发生首次出血的危险因素［2］，一些无创性指标（如血小板计数）也可用于EVB的预测［3］。一级预防的措施主要根据静脉曲张的程度选择，同时也应兼顾其他危险因素。肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）是预测GOV患者发生出血、死亡的独立危险因素，同时也可用于监测干预措施的效果，但其不足是具有创伤性，国内尚未广泛开展。一级预防的措施主要包括药物治疗和内镜治疗等。

1.1无食管静脉曲张无静脉曲张者不具备内镜、介入或手术治疗指征，药物治疗也无明显益处。一项随机对照试验（randomized controlled trail，RCT）研究了非选择性β受体阻滞剂（non-selective beta-blockers，NSBBs）相比于安慰剂的预防效果，结果显示两组间终点事件发生率并无显著性差异，而NSBBs组却增加了不良事件的发生率［4］。

1.2轻度食管静脉曲张轻度食管静脉曲张者无需进行内镜下治疗，是否行药物治疗也存在争议。一项Meta分析研究了NSBB在无或轻度静脉曲张患者中的预防作用，结果显示NSBB与安慰剂相比，终点事件发生率差异无统计学意义，而NSBB组有着更高的不良事件发生率［5］。由于NSBBs具有降低HVPG的作用，因此在出血风险较大的患者中，目前仍推荐使用NSBBs。

1.3中、重度食管静脉曲张对于出血风险较大（Child-Pugh B/C级或红色征阳性）的中、重度食管静脉曲张患者，可选择NSBBs或内镜下套扎术（endoscopic variceal ligation，EVL）作为预防措施；对于出血风险不大者，首选NSBBs，存在禁忌证、不耐受或依从性差的患者可选择EVL。

NSBBs作用于β受体，可起到降低心率、减少心输出量、收缩内脏血管的作用，使门静脉血流减少，从而降低门静脉压力。一项系统评价显示，NSBBs可显著降低中、重度食管静脉曲张患者的首次出血风险［6］。NSBBs包括普萘洛尔、纳多洛尔、卡维地洛等，其中卡维地洛同时具有阻断α1受体的作用，可降低肝血管阻力，从多个方面进一步降低门静脉压力。一项Meta分析显示卡维地洛降低HVPG的效果不亚于传统的NSBBs［7］，而与EVL相比则需要进一步研究。其他药物如硝酸酯类、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、螺内酯等，均不推荐用于一级预防。

内镜治疗主要包括EVL和内镜下硬化剂注射（endoscopic injection sclerotherapy，EIS）治疗。一项Meta分析显示，与NSBBs相比，EVL用于中、重度食管静脉曲张患者的一级预防效果相当，两者在出血率、病死率等方面差异无统计学意义［8］。因此，在一级预防时，选择NSBBs或EVL均可。由于EIS存在一些RCT失败的结果，则被排除在一级预防措施之外［9］。

NSBBs联合EVL预防效果并不优于单用NSBBs或EVL，且不良事件发生率增加；门-体分、断流手术和TIPS可显著降低门静脉压力，但肝性脑病发生率明显升高，病死率增加。因此，以上措施均不适用于一级预防。

2　二级预防

EVB二级预防的目的是防止已发生过出血的患者再次发生出血，降低再出血率和病死率。二级预防启动前应常规完善增强CT或MRI检查及门静脉系统血管重建，了解肝脏血管及侧支循环情况。食管静脉曲张再出血的危险因素包括Child-Pugh C级，重度静脉曲张，红色征阳性、门静脉血栓等。二级预防的措施也包括药物治疗、内镜治疗、手术治疗、介入治疗等。

2.1药物治疗在缺乏内镜治疗条件的地方，药物治疗可作为首选。由于NSBBs具有降低门静脉压力的作用，二级预防药物治疗的核心仍为应用NSBBs。卡维地洛也可明显降低HVPG，但目前用于二级预防的证据较少。一项RCT研究了单用卡维地洛与纳多洛尔联用单硝酸异山梨酯isosorbide mononitrate，ISMN）的有效性和安全性，结果显示两组再出血率、病死率相当，而卡维地洛组严重不良反应更少［10］。另一项RCT则针对卡维地洛和EVL进行了对比，结果显示两组再出血率、不良事件发生率、严重不良事件发生率相当，卡维地洛组病死率低于EVL组，但差异无统计学意义（27.3%对51.6%，P=0.110）［11］。ISMN具有扩张静脉内径、降低门脉和侧枝循环阻力，扩张动脉导致内脏动脉收缩的作用，在降低门脉压力方面与NSBBs具有协同作用，如单用NSBBs无效，同时内镜治疗、手术、TIPS等其他治疗措施受限时，可在NSBBs基础上加用ISMN，但需要注意两者联用可能增加低血压、肾脏损伤等不良事件发生的风险［12］。

2.2内镜治疗二级预防的内镜治疗措施主要包括EVL、EIS和组织胶注射，其目的是使曲张的静脉消失或基本消失，从而降低再出血率和病死率。内镜治疗与药物治疗相比，再出血率相似，EIS、EVL、组织胶注射单一或联合治疗均可，何时选择何种治疗方法需参照静脉曲张的位置、直径和危险因素等综合考虑［13］。

2.3药物联合内镜治疗药物联合内镜治疗可作为二级预防的标准方法。一项包含了23个临床试验、1860例患者的Meta分析比较了单用内镜治疗、NSBBs或联合治疗的有效性和安全性，显示联合治疗降低再出血率和静脉曲张的复发率优于单用NSBBs或内镜治疗，但在降低总体病死率方面差异无统计学意义［14］。另一项包含了17项RCT的Meta分析比较了单用内镜治疗（EVL或EIS）与内镜联合NSBBs治疗的有效性，结果显示联合治疗再出血率低于单用内镜治疗［15］。一项包含5个RCT和476例患者的系统综述则显示，在EVL的基础上增加药物治疗（NSBBs+ISMN）可进一步降低再出血率，并有进一步降低病死率的趋势，而在药物治疗基础上增加EVL治疗则未见更多益处，这可能与EVL术后并发局部溃疡有关，NSBBs+ISMN可能是替代EVL治疗的一种有效方法［16］。

2.4经颈静脉肝内门-体静脉分流术（transjugular intrahepatic potorsystemic shunt，TIPS）近期一项包含9个RCT和608例患者的Meta分析针对早期TIPS和内镜治疗用于二级预防的效果进行了比较，结果显示早期TIPS治疗的1 a病死率和1 a再出血率显著低于内镜治疗，而并未显著增加肝性脑病的发生率，但不足的是入选的RCT间存在明显的异质性［17］。由于缺乏具有说服力的证据，目前TIPS仍是药物或内镜治疗失败、反复发生再出血患者的备选方案，尤其是对于Child-Pugh A/B级患者。

2.5外科手术外科手术可用于药物或内镜治疗失败、且无条件行TIPS治疗的患者，尤其是Child-Pugh A/B级和年龄小于60岁者。门体分-断流手术可显著降低再出血风险，但同时也增加肝性脑病的发生率，目前缺乏高质量的RCT对手术治疗和药物或内镜治疗进行比较，是否行手术治疗、选择何种手术方式，应根据患者所在医院的条件和医生团队的经验决定。肝移植是治疗终末期肝病最有效的措施，由于肝源不足、技术要求高等原因，其应用受到一定限制，Child-Pugh C级患者可优先进入肝移植等待名单。

3　胃静脉曲张的一级预防和二级预防

胃静脉曲张主要包括与食管静脉曲张相延伸的胃静脉曲张（Leg型）和孤立性胃静脉曲张（Lg型）。有关其一级预防和二级预防的研究较少，前者的预防措施与食管静脉曲张相同，后者则主要选择组织胶注射治疗。一项RCT比较了组织胶注射与NSBB用于Lg型胃静脉曲张患者一级预防的疗效，结果显示组织胶注射治疗组出血率和病死率均显著低于NSBB组［18］。

4　原发疾病的治疗

不论一级预防还是二级预防，都应针对原发疾病进行相应的治疗，如乙型肝炎肝硬化患者应抗病毒治疗，酒精性肝硬化患者应戒酒等。部分中药可对肝纤维化起到辅助治疗，如扶正化瘀胶囊可抑制肝星状细胞活性，从而延缓肝纤维化进程，降低门静脉压力，其预防EVB发生首次出血和再出血的作用已在一项多中心的RCT中得到证实［19］。

5　总结

EVB具有发病率高、出血量大、病死率高的特点。因此，EVB的预防十分重要。一级预防的措施应根据静脉曲张的程度选择，并兼顾其他危险因素；二级预防可选择单用药物或内镜治疗，或两者联合治疗。手术和TIPS治疗可作为治疗失败后的备选方案，TIPS可优先于手术选择，肝移植是终末期肝病的最有效治疗措施。原发疾病治疗应贯穿始终，中医药具有独特的抗肝纤维化作用和良好的一级、二级预防效果，可用于辅助治疗。

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（收稿：2016-05-20）

（本文编辑：陈从新）

Primary and secondary prophylaxis of gastroesophageal varices in patients with liver cirrhosis

Gu Chuan，Xu Xiaoyuan，Xiong Hui.
Dep artment of Infectious Diseases，FirstHopital，Peking University，Beijing 100037，China

Liver cirrhosis；Esophagogastric variceal bleeding；Prophylaxis

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.001

100037北京市北京大学第一医院感染病科

古川，男，26岁。研究方向：肝硬化的治疗。E-mail：chris_cc@outlook.com

徐小元，E-mail：xiaoyuanxu6@163.com