行经皮自膨式金属胆道支架置入的恶性梗阻性黄疸患者肝肾功能的相关性

郭子义，李晓光，金征宇

1中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院放射科，北京100730

2辽宁医学院附属第一医院微创介入治疗科，辽宁锦州121000

行经皮自膨式金属胆道支架置入的恶性梗阻性黄疸患者肝肾功能的相关性

郭子义1，2，李晓光1，金征宇1

1中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院放射科，北京100730

2辽宁医学院附属第一医院微创介入治疗科，辽宁锦州121000

目的 探讨行经皮自膨式金属胆道支架 (self-expanding metal biliary stents，SEMS)置入术重建内引流的恶性梗阻性黄疸患者肾功能相关的肝功能指标。方法 回顾性分析2005年1月至2014年5月北京协和医院放射科采用“一步法”经皮SEMS置入术重建胆汁内引流的91例恶性梗阻性黄疸患者临床资料，患者均于术前确诊为失去手术时机的恶性胆道梗阻，其中男38例，女53例;平均年龄 (67.25±13.41)岁;平均住院时间 (12.02±9.96)d。肾功能评价的主要指标之一为肌酐清除率，并依据肾脏病膳食改良研究推荐公式法推算肾小球滤过率，同时测定尿素氮和电解质 (钠、钾、钙、氯)等相关指标。肝功能检查指标包括:总胆红素 (total bilirubin，TB)、直接胆红素 (direct bilirubin，DB)、丙氨酸转氨酶 (alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸转氨酶 (aspartate aminotrans ferase，AST)、γ-谷氨酰基转移酶 (gammaglutamyl transferase，GGT)、碱性磷酸酶 (alkaline phosphatase，ALP)、总蛋白 (total protein，TP)和血清白蛋白(albumin，Alb)。数据来自入院后SEMS置入术前、术后出院前的肝、肾功能全自动生化分析仪检查结果。采用分位数回归分析方法研究与肾小球滤过率改变相关的影响因素。结果 恶性梗阻性黄疸患者SEMS置入术后多项肝功能指标均较术前显著下降(P＜0.05)，其中TB、DB、ALT、AST、GGT、ALP、TP和Alb分别下降约23%、24%、36%、40%、59%、32%、25%和10%;而肾功能指标手术前后比较差异无统计学意义。通过分位数回归分析发现，各项肝功能指标中仅DB/TB比值与肾小球滤过率显著相关 (P=0.0034)。结论 恶性梗阻性黄疸患者的DB/TB比值与肾功能明显相关，对于DB/TB相对较高的患者应尽可能早采用“一步法”经皮SEMS置入术以恢复内引流。

梗阻性黄疸;肾功能不全;自膨式金属胆道支架;分位数回归分析

Med J PUMCH，2016，7(3):203－207

早在1910年Clairmont和von Haberer［1］对5例梗阻性黄疸 (obstructive jaundice，OJ)患者行手术治疗时，就发现术前OJ与肾功能衰竭可能存在关联。OJ患者经常出现轻度的肾功能异常，当并发感染、出血时OJ患者更容易出现急性肾功能衰竭［2］。而作为治疗OJ的有效手段，胆汁引流能够改善肝功能［3］、营养状态［4］、细胞介导的免疫功能［5］和肾功能［6］。经皮自膨式金属胆道支架 (self-expanding metal biliary stents，SEMS)作为晚期恶性胆道梗阻姑息治疗的手段之一，能够对梗阻胆道减压，恢复胆汁的内引流，减少胆管炎的发生，SEMS置入术已经成为放射介入中心重要工作内容之一，该技术成功率超过90%，相关死亡率低于2%［7］。鉴于绝大多数有关OJ对肾功能影响的研究都基于动物实验，目前尚缺乏临床数据定量分析结果的支持，本研究拟通过探讨“一步法”经皮SEMS置入术前后肾功能改变与肝功能变化之间的关系，来分析与恶性 OJ患者肾功能相关的肝功能指标。

资料和方法

资料

回顾性纳入2005年1月至2014年5月在北京协和医院放射科因失去手术机会而行“一步法”经皮SEMS置入术的恶性OJ患者资料。入选标准:无法切除的恶性胆道梗阻患者，存在明确OJ临床表现，且实验室检查和影像学证据提示恶性OJ。排除标准:存在明确胃肠道出血、心力衰竭、慢性肝病、慢性肾病、血液透析及怀疑存在对比剂肾病等情况的患者。最终共纳入91例患者，平均年龄 (67.25±13.41)岁，其中男38例，平均年龄 (65.54±12.10)岁;女53例，平均年龄 (69.54±9.96)岁;患者平均住院时间 (12.02±9.96)d。

一步法SEMS置入术

通常在介入手术前行上腹部增强CT、磁共振胰胆管成像 (magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)或内镜逆行性胰胆管成像 (endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)等检查，明确无法手术切除的恶性胆道梗阻诊断。术前完善各项血液学参数、感染四项检查，检测凝血，肝、肾功能，血常规，心电图，胸片，检查结果符合经皮SEMS置入治疗恶性胆道梗阻的治疗规范标准;签署手术知情同意书。采用细针穿刺 (21G穿刺套装)，行经皮经肝胆道造影，常规采用右腋中线入路。术前预防性使用抗生素，常用药物为头孢曲松钠 (静脉滴注，成人2 g/d，溶于生理盐水、5%或10%葡萄糖注射液40 ml中，约10～15 min内滴入)。予心电监护，吸氧，术前15 min肌肉注射吗啡1支 (10 mg)止痛。常规消毒后，1%利多卡因注射液局部麻醉，通常选择右肝入路。数字减影血管造影 (digital subtraction angiography，DSA)机监视下，采用21G穿刺套装刺中肝内胆管后 (要求胆管穿刺位点在肝内三级胆道分支以上)，将0.035″泥鳅导丝 (超硬)引至十二指肠内，交换7F血管鞘建立通道，置入5F造影导管行胆道造影，术中采用测量导管明确狭窄位置、长度，观察狭窄上、下游胆道条件后，选择性使用球囊导管(通常使用球囊直径为6 mm)对狭窄部分预扩张，交换置入SEMS输送系统，将SEMS跨越狭窄局部释放，所选择的 SEMS长度要求两端各超出狭窄段1.5～2 cm。证实对比剂可以顺利通过流入十二指肠后，将7F血管鞘交换为8F猪尾引流导管，将猪尾导管头端放置于支架上端，再次行胆道造影，显示对比剂可顺利流入十二指肠后，将外引流管24 h内夹闭。对于肝门区的高位胆管癌，通过置入多枚SEMS(2～3枚)，呈Y形 (2根外引流管)或T形(1根外引流管)，放置方式均采用“side by side”技术［8］。

肝肾功能评价

对患者SEMS术前、术后出院前肝功能和肾功能进行评价。肾功能通过血清尿素氮 (blood urea nitrogen，BUN)、肌酐 (creatinine，Cr)以及电解质水平(钠、钾、钙、氯离子浓度)来评估。根据肾脏病膳食改良 (Modification of Diet in Renal Disease，MDRD)研究推荐公式计算肾小球滤过率 (glomerular filtration rate，GFR)［ml/(min·1.73 m2)］:男性GFR=175× Scr－1×年龄－0.203;女性 GFR=175×0.742×Scr－1×年龄－0.203;其中Scr为肌酐浓度［9］。肝功能通过测定总胆红素 (total bilirubin，TB)、直接胆红素 (direct bilirubin，DB)、丙氨酸转氨酶 (alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸转氨酶 (aspartate aminotransferase，AST)，γ-谷氨酰基转移酶 (gamma-glutamyl transferase，GGT)、碱性磷酸酶 (alkaline phosphatase，ALP)、总蛋白 (total protein，TP)、血清白蛋白 (albumin，Alb)水平来评估。全部测定均使用全自动生化分析仪 (Abbott ci8200，USA)完成。

统计学处理

统计学分析使用Eviews 8.0软件完成。采用t检验比较术前、术后各项肾功能和肝功能的实验室检查结果;采用分位数回归分析方法分析GFR与肝功能各项指标之间的相关性。显著性水平设为P＜0.05。

结果

恶性胆道梗阻患者SEMS置入术前后肝肾功能比较

SEMS置入术后肝功能指标TB、DB、ALT、AST、GGT、ALP、TP、Alb均较术前显著下降 (P＜0.05)，提示SEMS置入后肝功能恢复，其中，TB下降23%，DB下降24%，ALT下降36%，AST下降40%，GGT下降59%，ALP下降32%，TP下降25%，Alb下降10%。而肾功能相关各项指标在术前、术后比较差异无统计学意义 (表1)。

GFR与肝功能指标相关性的分位数回归分析结果

对GFR与肝功能指标TB、DB、ALT、AST、GGT和ALP进行分位数回归分析，均未发现相关关系 (表2)。进一步对DB/TB比值与GFR进行相关分析，结果显示两者之间存在显著的相关关系，相关系数为0.31(P=0.0034，α=0.5)(表3，图1)。

表1 “一步法”SEMS置入术前后肝、肾功能生化指标比较 (n=91，±s)

表1 “一步法”SEMS置入术前后肝、肾功能生化指标比较 (n=91，±s)

SEMS:自膨式金属胆道支架;TB:总胆红素;DB:直接胆红素;ALT:丙氨酸转氨酶;AST:天冬氨酸转氨酶;GGT:γ-谷氨酰基转移酶;ALP:碱性磷酸酶;TP:总蛋白;Alb:白蛋白;BUN:尿素氮;Cr:肌酐;GFR:肾小球滤过率

时间 TB(μmol/L) DB(μmol/L) ALT(U/L) AST(U/L) GGT(U/L) ALP(U/L) TP(g/L)术前 174.06±142.38 127.64±94.48 129.94±97.55 129.70±75.65 759.00±661.06 427.78±200.11 58.54±37.77术后 134.29±115.31 96.63±79.01 82.90±78.64 78.03±52.40 312.91±305.73 290.85±232.99 44.00±17.52 P 0.016 0.005 0.000 0.000 0.000 0.000 0.007时间 Alb(g/L) K(mmol/L) Na(mmol/L) Cl(mmol/L) Ca(mmol/L)BUN(μmol/L) Cr(μmol/L) GFR［ml/(min·1.73 m2)］术前 34.06±5.22 3.87±0.39 134.72±11.27 99.70± 5.11 2.66±3.26 4.24±2.29 63.38±33.93 8.23±3.19 54术后 30.76±5.14 3.87±0.50 135.65± 4.03 98.74±10.04 2.16±0.18 4.60±3.27 66.81±38.62 8.14±3.18 P 0.001 0.963 0.450 0.497 0.125 0.474 0.559 0.3

表2 GFR与肝功能指标之间的分位数回归分析结果 (α=0.5)

表3 GFR与DB/TB比值之间的分位数回归分析结果

讨论

目前内镜下胆道支架置入、经皮SEMS置入及胆道旁路手术等手段均能够达到减轻黄疸的作用，本研究中全部病例均采用了“一步法”经皮SEMS置入术。本研究通过分位数回归方法，对GFR与肝功能各项指标直接进行分析，均未发现相关关系。提示在本组患者住院期间，内引流的建立所改善的肝功能未能直接体现为肾功能的改善，也提示需要找到更为敏感的指标来反映在OJ患者中肝肾功能之间的内在联系。进一步对DB/TB比值与GFR进行分析研究，发现两者之间存在相关关系，提示OJ患者肝功能与肾功能存在相关性，而DB/TB比值是较其他肝功能指标反映恶性OJ患者肾功能改变的更敏感指标，可作为恶性OJ患者肾功能恶化的重要预测因子。GFR是监测肾功能的最重要手段之一，本研究根据美国肾脏病预后质量指南 (Kidney Disease Outcome Quality Initiative，K/DOQI)［10］和欧洲最佳临场实践指南［11］的推荐，采用MDRD研究推荐方法来计算GFR，并作为肾功能评估的指标，通过测定血清 Cr，利用公式法推算出GFR，进而评估肾功能。

图1 GFR与DB/TB比值分位数相关分析结果GFR、DB、TB:同表1

既往研究提示，OJ与肾功能障碍之间相关可能与系统的血流动力学［12］或胆汁的直接肾毒性相关［13］。这可能由于OJ患者的细胞外液量减少，内皮素-1活性增加，导致肾血管收缩，GFR减低，从而影响肾功能［14］。胆酸潴留可使心肌电传导减慢，肝功能受损所致能量供应的缺乏也可能使心肌收缩力减低［15］。这些因素作用的共同结果是导致有效循环血量的不足，使OJ患者易于发生急性肾功能衰竭。本研究中所采用的SEMS置入术能够有效改善肝功能的同时恢复正常的肠肝循环，快速缓解高胆红素血症对外周血管的影响，包括降低血管后阻力及所致的低血压反应［16］。以往针对胆管结扎动物模型的研究发现，高胆红素血症能够加强脑和肾血管的收缩作用，在胆管结扎动物模型中，肾皮质血流减低普遍存在，这些动物模型易发生低血压或缺氧所致的急性肾功能衰竭［16-17］。基于上述病理生理学机制，在OJ患者中，胆汁流出道梗阻时，肾脏成为胆汁成分排出的主要器官，鉴于胆盐对细胞完整性和细胞功能的多重有害影响，肾脏长期暴露于高浓度胆汁成份将会影响肾功能［18］，而在本组患者中GFR与DB/TB之间的相关性分析结果也提示了此变化，即DB/TB比值直接与肾功能相关。

总之，本研究通过回顾性分析“一步法”SEMS置入前、后恶性OJ患者住院阶段短期内肝、肾功能的变化，发现OJ患者高水平的DB/TB与肾功能障碍显著相关，对于DB/TB相对较高的患者应尽可能早采用“一步法”经皮SEMS置入术以恢复内引流。

［1］Clairmont P，von Haberer H．Ueber anurie nach gallenstein operatoinen［J］．Grenzgeb Med Chir，1910，22:159-172．

［2］Sitges-Serra A．Renal dysfunction and postoperative renal failure in obstructive jaundice［M］//Arroyo V，Ginés P，Schrier P，Rodés J，eds．Liver and kidney．London:Blackwell，1999:79-98．

［3］Gouma DJ，Coelho JC，Fisher JD，et al．Endotoxemia after relief of biliary obstruction by internal and external drainage in rats［J］．Am J Surg，1986，151:476-479．

［4］Guler S，Cimen S，Molinari M．Advances in loco-regional palliation of unresectable cholangiocarcinomas［J］．Ann Palliat Med，2014，3:65-74．

［5］Megison SM，Dunn CW，Horton JW，et al．Effects of relief of biliary obstruction on mononuclear phagocyte system function and cell mediated immunity［J］．Br J Surg，1991，78: 568-571．

［6］Kodama R，Saegusa H，Ushimaru H，et al．Endoscopic ultrasonography-guided drainage of infected intracystic papillary adenocarcinoma of the liver［J］．Clin J Gastroenterol，2015，8:335-339．

［7］van Delden OM，Laméris JS．Percutaneous drainage and stenting for palliation of malignant bile duct obstruction［J］．Eur Radiol，2008，18:448-456．

［8］Fujita T，Tanabe M，Takahashi S，et al．Percutaneous transhepatic hybrid biliary endoprostheses using both plastic and metallic stents for palliative treatment of malignant common bile duct obstruction［J］．Eur J Cancer Care(Engl)，2013，22:782-788．

［9］Levey AS，Coresh J，Greene T，et al．Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate［J］．Ann Intern Med，2006，145:247-254．

［10］K/DOQI Clinical practice guidelines for chronic kidney disease:evaluation，classification，and stratification［J］．Am J Kid Dis，2002，39:S17-S31．

［11］European Best Practice Guidelines:Measurement of renal function［J］．Nephrol Dial Transplant，2002，17(Suppl 7):7-15．

［12］Greve JW，Gouma DJ，Buurman WA．Complications in obstructive jaundice:role of endotoxins［J］．Scand J Gastroenterol Suppl，1992，194:8-12．

［13］Padillo FJ，Cruz A，Brice o J，et al．Multivariate analysis of factors associated with renal dysfunction in patients with obstructive jaundice［J］．Br J Surg，2015，92:1388-1392．

［14］Sarac AM，Aktan AO，Moini H，et al．Role of endothelin in obstructive jaundice［J］．Dig Dis Sci，1999，44:356-363．

［15］Green J，Beyar R，Sideman S，et al．The“jaundiced heart”:a possible explanation for postoperative shock in obstructive jaundice［J］．Surgery，1986，100:14-20．

［16］Green J，Better OS．Systemic hypotension and renal failure in obstructive jaundice-mechanistic and therapeutic aspects［J］．J Am Soc Nephrol，2015，5:1853-1871．

［17］Bomzon L，Weinbroum A，Kamenetz L．Systemic hypotension and pressor responsiveness in cholestasis:a study in conscious 3-day bile duct ligated rats［J］．J Hepatol，1990，11:70-76．

［18］Better OS，Berl T．Jaundice and the kidney［M］//Suki WN，Eknoyan G，eds．The kidney in systemic disease．2nd ed．New York:John Wiley＆Sons，2012:521-537．

Relationship between Hepatic and Renal Function in Malignant Obstructive Jaundice Patients Undergoing Percutaneous Self-expanding Metal Biliary Stent

GUO Zi-yi1，2，LI Xiao-guang1，JIN Zheng-yu1

1Department of Radiology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China
2Department of Minimally Invasive Interventional Therapy，First Affiliated Hospital of Liaoning Medical College，Jinzhou，Liaoning 121000，China

JIN Zheng-yu Tel:010-69155441，E-mail:MRI_learn@163．com

Objective To explore the hepatic function factors related to renal function in patients with malignant obstructive jaundice undergoing percutaneous self-expanding metal biliary stents(SEMS)implantation to restore internal drainage．Methods We reviewed the clinical data of 91 consecutive patients with malignant obstruc-tive jaundice who received SEMS implantation to restore internal biliary drainage in Peking Union Medical College Hospital between January 2005 and May 2014．They were all preoperatively confirmed cases of inoperable malignant biliary obstruction，including 38 men and 53 women，with the mean age of(67.25±13.41)years and mean hospital stay of(12.02±9.96)days．Renal function was assessed by creatinine clearance rate，glomerular filtration rate (GFR)estimated using the Modification of Diet in Renal Disease(MDRD)formula，and blood urea nitrogen and electrolytes(Na，K，Ca，Cl)levels．Hepatic function was assessed by measuring levels of total bilirubin(TB)，direct bilirubin(DB)，alanine aminotransferase(ALT)，aspartate aminotransferase(AST)，gamma-glutamyl transferase(GGT)，alkaline phosphatase(ALP)，total protein(TP)，and albumin(Alb)．The data were all obtained with fully automatic biochemical analyzer before SEMS implantation，and before discharge．Quantile regression analysis was used to analyze hepatic functional factors related with GFR change．Results The hepatic function indicators significantly decreased after SEMS implantation in these patients(all P＜0.05)，among which TB，DB，ALT，AST，GGT，ALP，TP，and Alb decreased by 23%，24%，36%，40%，59%，32%，25%，and 10%，respectively．While the renal function indicators showed no significant change after SEMS implantation．Quantile regression analysis showed that only serum DB/TB ratio was significantly correlated with GFR(P=0.0034)．Conclusions DB/TB ratio in malignant obstructive jaundice may be associated with renal dysfunction．Early“one-step”percutaneous SEMS implantation is therefore recommended for patients with high DB/TB ratio to restore internal drainage．

obstructive jaundice;renal insufficiency;self-expanding metal biliary stents;quantile regression analysis

金征宇 电话:010-69155441，E-mail:MRI_learn@163．com

R459.4

A

1674-9081(2016)03-0203-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.03.009

2015-01-11)