胺碘酮致肝损害28例文献分析

熊建群，高晓波，何 珍，张 恒

（1．湖北省荆州市中心医院，湖北 荆州 434020； 2．湖北省荆州市卫生与计划生育委员会，湖北 荆州 434020；3．湖北省鄂州市中心医院，湖北 鄂州 436000）

胺碘酮致肝损害28例文献分析

熊建群1，高晓波2，何 珍3，张 恒1

（1．湖北省荆州市中心医院，湖北 荆州 434020； 2．湖北省荆州市卫生与计划生育委员会，湖北 荆州 434020；3．湖北省鄂州市中心医院，湖北 鄂州 436000）

目的 探讨胺碘酮引起肝损害的临床特点。方法 对国内公开报道的有关胺碘酮导致肝损害的文献进行统计分析。结果 共检索到相关文献23篇，共28例胺碘酮引起的肝损害。28例患者中，男18例，女10例；年龄12～93岁；静脉滴注25例，口服3例；静脉用药肝损害发生在72 h内21例，超过72 h 4例；临床表现为转氨酶升高、黄疸等；停药和对症处理后，1例死于肝衰竭，1例死于心力衰竭，其余26例均在1～4周内好转。结论 胺碘酮引起肝损害男性多于女性，年龄大于60岁者静脉用药发生率高，72 h内易发生，经对症处理均可好转。临床使用过程中应监测转氨酶，及时发现肝损害。

胺碘酮；肝损害；文献分析

胺碘酮为广谱抗心律失常药[1]，有心脏外不良反应。长期治疗可能会导致肝脏不良反应，但临床有关静脉注射胺碘酮致急性肝损害[2]的报道不多。笔者通过对1994年1月至2015年2月有关文献进行整理、分析，旨在为临床合理使用胺碘酮提供参考。

1 资料与方法

以“胺碘酮”“乙胺碘呋酮”“可达龙”“肝”为检索词，检索1994年1月至2015年2月在中国医院数字图书馆全文数据库等公开发表的个案报道文献，按照标准进行筛选。入选标准：有关胺碘酮致肝损害的原始临床个案报道，用药原因、经过完整，用药剂量明确，不良反应发生时间和临床表现清楚。剔除：未给出用药剂量；胺碘酮致肝损害发生时间不详；重复报道；群案报道的病例以及综述性文献报道。记录文献中相关信息，包括患者性别、年龄，用药原因、给药途径、给药剂量、合并用药的情况，胺碘酮致肝损害发生的时间、临床表现、处置与转归等情况。根据国家不良反应监测中心颁布的《药品不良反应报告和监测工作手册》，关联性评价分为肯定、很可能、可能无关、无法评价等5个等级进行判断。将文献中被评价为前3个级别的信息进行统计与分析。

2 结果与分析

2．1 患者基本情况

28例患者中，男18例，女10例；年龄最小12岁[3]，最大93岁[4]，多合并有心血管系统疾病。0～18岁，1例(3．57%)；18～60岁，8例(28．57%)；＞60岁，19例(67．86%)。

2．2 给药途径与给药剂量

28例患者中，口服给药3例[5－7]，其余均为静脉给药。口服给药剂量为每天200～600 mg；静脉给药初始剂量均为150 mg于10 min内滴完，随后根据临床实际情况在24～72 h内泵入，累积剂量为97～2 850 mg。

2．3 肝损害发生时间

3例口服给药患者中，肝损害发生时间分别为45 d，3个月和1年。25例静脉给药患者中，12 h内发生肝损害的1例[8]，24 h 12例，48 h 2例[9－10]，3 d 6例，4 d 1例[11]，6 d 2例[12－13]，8 d 1例[14]。见表1。

表1 静脉用药患者肝损害发生时间统计（n＝25）

2．4 临床表现、处置与转归

28例肝损害中均有转氨酶不同程度升高；9例患者伴随有恶心、呕吐、纳差及皮肤黄染等症状。黄疸出现时间，24 h内 3例[9，15－16]，48 h内 2例，72 h内 3例[4，17]，6 d内1例。经停药、保肝治疗等对症处理后，1例死于肝衰竭，1例死于心力衰竭，26例在 1～4周内好转。2例死亡病例除转氨酶升高均伴有黄疸症状，且基础疾病较重，入院48 h内死亡。

3 讨论

胺碘酮致肝损害的28例患者中，男女比例约为2∶1，表明男性患者对胺碘酮致肝损害更敏感。年龄大于60岁的病例有19例，占67．86%，这可能与心脑血管疾病发病年龄相关，老年患者肝肾功能减退，对药物的敏感性更高，发生不良反应的几率更大。从给药途径看，静脉给药发生几率明显高于口服给药。静脉给药易发生急性肝损害，而口服给药则是长期用药后导致的肝损害。胺碘酮的静脉用制剂与口服制剂间的差别是静脉制剂含苯甲醇、聚山梨酯80，其中苯甲醇作为抑菌剂，起防腐作用，而聚山梨酯 80作为增溶剂，可改善药物吸收。

有关静脉用胺碘酮致肝损害，存在几种假说：1）聚山梨酯80假说，国外有学者[18]认为，胺碘酮致肝损害的主要原因是静脉制剂中聚山梨酯80导致；聚山梨酯80对细胞膜有流化作用，使得细胞的渗透性增加，氨基转移酶漏出，通过抑制酶的活性影响转载体糖蛋白对胺碘酮的结合和运输[19]；聚山梨酯80有降低血压的作用，导致肝脏灌注不足，出现肝损害。2）心功能损害假说[20]，使用胺碘酮的患者多有心脏疾病，心功能损害增加肝细胞对胺碘酮毒性小于的易感性增加。3）静脉用高浓度假说，肝高浓度浓集胺碘酮，且胺碘酮抑制细胞色素P450系统，导致胺碘酮代谢受抑制，浓度增高；胺碘酮本身对肝线粒体有损害。

陈媚等[19]通过以人正常肝细胞系HL－7702为模型，用 MTS法测定胺碘酮对该细胞生长的影响，发现胺碘酮能抑制人肝细胞株HL－7702的生长，并表现出浓度依赖性和时间依赖性。静脉给药在短时间内浓度高，引起急性肝损伤多以转氨酶升高为主要表现，如用药后24 h内监测转氨酶可发现；或患者出现恶心、呕吐、黄疸等症状，再监测肝功能也可发现[21]。临床发现肝功能损害，多是在监测转氨酶时发现，因其他症状并不明显。故监测转氨酶的时间点几乎就是发现肝功能损害的时间点。有些患者对肝损害敏感性高，表现出恶心、呕吐、黄疸等症状，监测肝功能时已经发生肝损害。停用胺碘酮并进行保肝治疗，一般保肝治疗2周左右可恢复。临床医生多在3 d至1周时间复查转氨酶，若好转则1周或2周停用保肝药物。有些临床医生则是在出院前复查肝功能，好转则停药。若基础疾病重时，合并肝损害则转归、预后差，严重可致死亡。

综上所述，使用胺碘酮时应注意急性肝损害的风险。对于年龄大于60岁，且基础疾病多、合并用药的情况下使用胺碘酮，特别是静脉给药时，应在用药前后24，48，72 h监测肝功能中转氨酶指标，及时发现肝损害。一旦发生，及时给予保肝治疗，预后较好。

[1]陈新谦，金有豫，汤 光．新编药物学[M]．第17版．北京：人民卫生出版社，2011：373．

[2]Vassallo P，Trohman RG．Prescribing amiodarone:an evidencebased review of clinical indications[J]．JAMA，2007，28（11）：1 312－1 322．

[3]姜敏华，于 军，白玲强．胺碘酮注射液致儿童急性肝损害一例[J]．实用药物与临床，2014，17（4）：520．

[4]王晓彤，丁 峰．静脉胺碘酮引起肝损伤3例报告[J]．临床心血管病杂志，2009，25（1）：77－78．

[5]赵 红，张庆华．胺碘酮致药物性肝炎1例[J]．临床误诊误治，2006，19（8）：64．

[6]廖雪梅．胺碘酮致甲状腺功能低下并肝毒性1例[J]．重庆医学，2007，36（9）：887．

[7]范 平，周 艳，熊伟民．胺碘酮致严重肝损害二例[J]．中华消化病与影像杂志（电子版），2013，3（5）：255－257．

[8]张站文，赵志琛，刘 沙，等．静脉应用胺碘酮致严重肝功能衰竭1例[J]．中国心血管病研究，2012，10（4）：60．

[9]温 伟，纪立伟，张新超．胺碘酮静脉滴注致急性肝损害15例临床分析[J]．药物不良反应杂志，2006，8（12）：105－109．

[10]张立志．胺碘酮注射液致急性肝损害1例[J]．中国医药导报，2012，9（13）：101．

[11]衣淑珍，王爱丽，杨峥雄．胺碘酮静脉滴注致严重肝损害[J]．药物不良反应杂志，2008，10（2）：137－138．

[12]王晓彤，丁 峰．静脉胺碘酮引起肝损伤3例报告[J]．临床心血管病杂志，2009，25（1）：77－78．

[13]邵惠霞．静脉注射胺碘酮引起肝损害2例[J]．临床荟萃，2009，24（21）：1 913．

[14]张满娣．盐酸胺碘酮致严重急性肝损害1例[J]．中国药物警戒，2009，6（10）：630．

[15]芦 涤，金 鹏．静脉胺碘酮致急性肝衰竭1例[J]．临床荟萃，2007，22（9）：660．

[16]付 谦，付 娟，饶正伟．静脉注射胺碘酮引起肝损害1例分析[J]．实用心肺脑复苏杂志，2010，18（6）：824．

[17]蔡 川，苏丽军，王建中．静脉注射胺碘酮引起进行性肝损害[J]．中国实用医药，2012，7（28）：176．

[18]Hirama S，Tatsuishi T，Iwase K，et al．Flow－cytometric analysis on adverse effects of polysorbate 80 in rat thymocytes[J]．Taxicology，2004，199(2－3):137－143．

[19]陈 媚，王嫣红，黄育文，等．胺碘酮对肝细胞HL－7702生长的影响[J]．中国医院药学杂志，2014，34（3）：199－203．

[20]Tisdale JE，Follin SL，Ordelova A，et al．Risk factors fot the development of specific noncardiovascular adverse effects associated with amiodarone[J]．J Clin Pharmacol，1995，35(4):351－356．

[21]兰安杰，褚燕琦，刘丽宏．胺碘酮致心动过缓、低血压及严重肝损害[J]．药物不良反应杂志，2010，21（2）：137．

R969．3；R972＋．2

A

1006－4931(2016)03－0090－02

熊建群（1981－），女，湖北鄂州人，主管药师，大学本科，研究方向为临床药学，（电话）0716－8491935（电子信箱）386056144＠qq．com；何珍（1982－），女，湖北鄂州人，主治医师，大学本科，研究方向为口腔医学，本文通讯作者，（电话）0711－3201516（电子信箱）21489522＠qq．com。

2015－07－05)