肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤中的研究进展

冷书生， 袁家天， 范　俊， 张　鑫， 李　俊

(成都大学 附属医院， 四川 成都　610081)



肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤中的研究进展

冷书生， 袁家天， 范俊， 张鑫， 李俊

(成都大学 附属医院， 四川 成都610081)

摘要：肿瘤的发生与发展是一个多因素、多步骤的复杂过程.肿瘤的侵袭转移与其所处的肿瘤微环境密切相关，肿瘤微环境由肿瘤细胞本身及其周围的基质细胞、组织液、细胞因子等共同组成，其中基质细胞包括成纤维细胞、各种免疫细胞、内皮细胞、周细胞、血小板、巨噬细胞等.在所有肿瘤炎性细胞中，巨噬细胞约占50%，这些细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞，其具有促进肿瘤生长、血管生成、侵袭转移和免疫逃逸等功能，在调节肿瘤进展的各个关键步骤中发挥了重要的作用.本研究就肿瘤相关巨噬细胞的产生、分布及其在肿瘤中的作用进行了综述.

关键词：肿瘤；TAMs；肿瘤微环境

1TAMs的产生与分布

骨髓中多能干细胞发育为淋巴样干细胞和骨髓样干细胞，骨髓样干细胞可进一步发育为单核细胞，然后释放入外周血，单核细胞穿过血管内皮，进入不同组织中分化为特定的巨噬细胞[1].研究发现，在肿瘤微环境中的各种信号的作用下，单核细胞被募集进入肿瘤组织，进而分化为肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)[2-3].

1.1单核细胞的募集

外周血中的单核细胞，在肿瘤细胞和基质细胞所分泌的多种诱导因子的作用下，被募集进入肿瘤组织[4].在这一过程中，单核细胞大部分被趋化因子CCL2所募集，而CCL2主要由肿瘤细胞所分泌.除此之外，肿瘤中的内皮细胞、成纤维母细胞和巨噬细胞也能产生CCL2[5].其他肿瘤衍生信号，如巨噬细胞刺激因子M-CSF、巨噬细胞炎症蛋白1α(MIP-1a)、血管内皮生长因子(VEGF)、趋化因子CCL3、CCL4、CC5、CCL8也对单核细胞的募集起到一定的作用[6-8].另外，肿瘤细胞周围的基质蛋白，被巨噬细胞或者肿瘤细胞水解为纤维结合蛋白、纤维蛋白原后，对单核细胞的募集也具有重要的作用[4,9].

1.2TAMs的分布

研究发现，TAMs的分布主要取决于肿瘤微环境[10].肿瘤在缺氧的环境下，将诱导缺氧诱生因子HIF-1的表达，从而使HIF-1成为依赖型分子，例如，VEGF，CXCL12及其相应受体CXCR4等的表达[11-12].另外，IL-10在肿瘤微环境中呈梯度分布，而这些细胞因子决定了单核细胞分化的方向和分布.因此，TAMs往往多分布于肿瘤组织缺氧、坏死及少血管的部位[13-15].

2TAMs的分化

血液循环中的单核细胞被募集进入不同的微环境中，其形态和功能将发生很大的变化，并最终分化成具有不同功能的巨噬细胞[14-15].最近的免疫学研究已经确定，活化的巨噬细胞主要分为M1和M2型2大类.M1型巨噬细胞，又称经典活化途径的巨噬细胞.细菌以及代谢产物(如脂多糖LPS)和Th1分泌的细胞因子IFN-γ促进单核细胞向M1型分化，它的表型特征为IL-12high、IL-23high、IL-10low，这类细胞抗原提呈能力强，能够激活Th1免疫反应，对微生物和肿瘤细胞具有杀伤作用[16-17].M2型巨噬细胞，又称替代活化途径的巨噬细胞.当单核细胞暴露在IL-4、IL-13、免疫复合物/TLR配体、糖皮质激素下将向M2型分化，它的特征表型为IL-10high、IL-12low、IL-1rahigh、IL-1decoyRhigh，可分泌细胞因子，如TGF-β、CCL17、CCL22、CCL24等，并高表达甘露糖受体MRC1、清道夫受体MRS1[7，18-20].这类细胞抗原提呈能力差，能激活Th2免疫反应，促进血管生成，组织重塑，修复损伤等[21].

研究证实，单核细胞向M2型的分化涉及到抑制其转化信号通路的失活和促进其转化信号通路的增强.最新研究发现，NF-κB[22]、Notch等[23]可抑制M2转化信号通路，但TGF-β[24-26]、STAT-3[27]、c-MYC[28]、HIF-1[11]等可促进M2转化信号通路.

目前，科研人员普遍认为TAMs就是M2型[23].在肿瘤微环境中缺乏IFN-γ及细菌分解产物，但具有使单核细胞分化为M2型巨噬细胞所需的肿瘤微环境，即由肿瘤细胞本身、基质细胞、细胞因子，如TGF-β、IL-10、IL-4、IL-13等组成的内环境，并且这些细胞因子将使TGF-β、STAT-3、HIF-1等信号通路激活[24,27,29]，单核细胞将向M2/TAMs分化.此外，研究还发现，抑制NF-κB、Notch等信号激活[22-23]以及抑制SIRP-α[28]在巨噬细胞中的表达，将有利于单核细胞向TAMs/M2型转化.

3TAMs在肿瘤中的作用

3.1促进肿瘤生长

大量的研究表明，TAMs在肿瘤的发生发展中发挥着重要作用，TAMs能够分泌多种细胞因子，促进肿瘤的生长，侵袭转移，血管生成和免疫逃避等[30].已知TAMs可分泌EGF、EFGR、PDGF、TGF-β1、bFGF等[3]，这些细胞因子能够促进肿瘤细胞生长.M1型巨噬细胞可通过NO合酶(NOS)和L-精氨酸(L-Arg)为底物合成NO，进而发挥细胞毒作用[31].但对于TAMs而言，这一通路被阻断，取而代之的是以L-Arg为底物合成鸟氨酸(Orn)和多肽类物质，这些物质具有促进肿瘤生长的作用[32].另外，通过氯磷酸盐脂质体耗竭小鼠体内巨噬细胞，也证实巨噬细胞对肿瘤的生长是必需的[33].而TAMs所分泌的细胞因子，如IL-1，TNF，还可以激活NF-κB信号通路[21]，从而促进肿瘤的增殖.

3.2血管生成作用

肿瘤的血管生成是一个极其复杂的过程，其中涉及肿瘤细胞与基质细胞相互作用以及肿瘤细胞和基质细胞自分泌、旁分泌因子的作用[7,34].在肿瘤微环境中，TAMs浸润的数量与肿瘤微血管密度(MVD)、VEGF的表达呈正相关，并在多种肿瘤中，如肝癌，胰腺癌，食道癌，乳腺癌，肺癌，前列腺癌等得到了证实[5,16,35-36].研究表明，TAMs分泌多种细胞因子，包括碱性成纤维生长因子(bFGF)、PDGF、TGF-β、血管生成素(ANG1/2)、IL-1、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF)-α、脱氧胸腺嘧啶苷磷酸化酶(TP)、MMP-2/9以及NO等[37]，它们在内皮细胞的增殖和迁移、基质重新编辑、血管的成熟等过程中发挥着重要的作用.此外，被肿瘤驯化了的TAMs常常分布在肿瘤的缺氧部位或者是无血管处，然后通过自分泌和旁分泌因子来发挥其促进肿瘤血管生成的作用.

3.3免疫抑制作用

研究表明，TAMs抗原提呈能力较弱，对免疫反应有抑制作用，包括TAMs通过分泌高水平的IL-10、TGF-β、前列腺素抑制T细胞的激活和增殖，同时降低NK细胞和淋巴因子激活的免疫细胞的杀伤活性[38].通过分泌趋化因子，如CCL2、CCL17等，优先募集如调节性T细胞(Treg)、辅助性T2细胞(Th2)等缺乏细胞毒性的T细胞亚群，进而抑制免疫作用[39].同时，Treg、Th2等T细胞亚群可分泌IL-4、IL-10及IL-13，起到再次促进趋化因子分泌的作用[40].该过程形成一个封闭的循环，将不断放大由TAMs所介导的免疫抑制作用.另外，TAMs分泌趋化因子CCL18募集幼稚T细胞，这些T细胞在肿瘤微环境中最终将不具备正常的细胞免疫作用[41-42].

3.4促进肿瘤浸袭与转移

研究表明，TAMs可以促进肿瘤的远处转移.在肿瘤微环境中，TAMs通过分泌蛋白酶，如丝氨酸蛋白酶、MMPs、组织蛋白酶等，作用于细胞之间的连接，破坏基底膜，从而促进肿瘤的侵袭和转移.例如，乳腺癌细胞促进TAMs分泌基质金属蛋白酶(MMP)[43]，在肺癌中，VEGFR-1促使TAMs对MMP-9的分泌[44]，胰腺癌细胞分泌肿瘤坏死因子(TNF)刺激巨噬细胞分泌MMP，最终使恶性肿瘤细胞的侵袭力得到提高[45].此外，肿瘤细胞促进巨噬细胞分泌IL-1、EGF等细胞因子对促进肿瘤的侵袭和转移也具有重要的作用[46].

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Research Progress of Tumor-associated Macrophages in Tumor

LENGShusheng,YUANJiatian,FANJun,ZHANGXin,LIJun

(General Surgery Department, Affiliated Hospital of Chengdu University, Chengdu 610081, China)

Abstract:Tumor genesis and development is a complex multifactorial,multi-step process.Invasion and metastasis of the tumor is closely related to tumor microenvironment which consists of tumor cells and the surrounding stromal cells,tissue fluid,cytokine,etc.,wherein the stromal cells include fibroblasts,various immune cells,endothelial cells,pericytes,platelets,macrophages,etc.In all tumor inflammatory cells, macrophages accounting for about 50%,are called tumor-associated macrophages(TAMs).They can promote tumor growth,angiogenesis,invasion and metastasis,and immune escape etc.Therefore,they play important roles in each of the key steps of tumor progression.This article reviews the production,distribution and function of TAMs in tumor.

Key words:tumor；TAMs；tumor microenvironment

中图分类号：R730.2

文献标志码：A

作者简介：冷书生(1985 — )， 男， 硕士， 医师， 从事肝癌侵袭转移的分子机制研究.

基金项目：成都大学校青年基金(2015XJZ33)资助项目.

收稿日期：2015-11-24.

文章编号：1004-5422(2016)01-0030-04