中药生殖毒性的研究概况

孟　欣，张树峰，吴金洋，张　颖，宋素英△

（1.华北理工大学中医学院，河北唐山 063000；2.河北省中药研究与开发重点实验室/承德医学院中药研究所）

中医中药

中药生殖毒性的研究概况

孟欣1，张树峰2，吴金洋1，张颖2，宋素英1△

（1.华北理工大学中医学院，河北唐山 063000；2.河北省中药研究与开发重点实验室/承德医学院中药研究所）

中药；生殖毒性；研究概况

中药在中医临床实践已有数千年的历史，传统上认为中药作用相对温和，且按照理法方药的原则进行配伍，不良反应较少。但随着中药现代研究的进一步深入，中药毒性逐渐被实验所发现，而一些中药在体内外的动物实验也显示出对生殖功能有一定的损害。随着现代药学的发展，药物的用法用量及配伍发生变化，中药新药的安全评价已经把生殖毒性列入其中。本研究对近年来有关中药生殖毒性的研究进行整理归纳，并重点从中药对两性生殖毒性损害及胚胎毒性等方面进行论述。

1　对生殖系统的损伤

1.1对雌性生殖系统的损伤

1.1.1虎眼万年青：虎眼万年青含有多种皂苷，在治疗肝病及免疫系统疾病方面有重要功效。Tamura等［1］用虎眼万年青分离得到新型甾体皂苷OSW-1，在发情前期每日给予雌鼠皮下注射9μg/kg后，大鼠的雌二醇浓度显著降低，并且发情间期延长；大鼠的促黄体生成素浓度在给药4天后也显著降低。表明虎眼万年青扰乱了大鼠的动情周期并且抑制其生殖功能。

1.1.2土荆皮：土荆皮在医治疥癣、神经性皮炎、湿疹方面疗效显著。黄江明［2］用5μg/ml的土荆皮酸培养液测试卵子，仅对除去卵丘的卵子有影响；用大于50μg/ml 的土荆皮酸培养液测试卵子，不管卵丘保存与否，卵子的受精率都明显下降；在雌鼠交配前4天每日灌胃20mg/kg土荆皮酸，具有一定的抗精子效果。

1.2对雄性生殖系统的损伤

1.2.1合欢皮：合欢皮是豆科植物合欢的干燥树皮，具有安神解郁、活血消肿、生肌续骨的功效。Gupta等［3］用其皂苷提取物木脂素苷类对雄性Wistar大鼠每日灌胃50mg/ kg，持续60天，导致大鼠睾丸、附睾、精囊和前列腺指数均显著下降；同时精子产生减少，睾丸间质细胞异常，生育率显著降低。初步表明合欢皮皂苷通过损伤睾丸细胞对雄性大鼠产生生殖毒性。

1.2.2昆明山海棠：昆明山海棠为卫矛科植物昆明山海棠的根。昆明山海棠的生殖毒性在临床已得到证实，多种酶被研究并作为其生殖毒性的评价指标［4］。黄思行等［5］给SD大鼠灌胃昆明山海棠，分三个剂量（5.0，10.0，20.0 ）g/ kg持续3个月，均可引起大鼠睾丸明显萎缩，表现为精曲小管内生精细胞损伤和破坏，提示昆明山海棠能明显降低大鼠的生精功能。

1.3对雌雄生殖系统均有损伤

1.3.1雷公藤：雷公藤在治疗免疫性疾病、慢性肾炎、糖尿病肾病等方面疗效显著［6］。但是，雷公藤较大的生殖毒性副作用却妨碍了其在临床上的使用。戴文平等［7］在精子成熟的过程中将DNA与精核蛋白结合，形成了特殊结构的精子核内染色质。精核蛋白的生物合成可能受雷公藤甲素抑制，同时精核蛋白转型受阻，从而影响精子成熟，生育力丧失。顾江红等［8］给予12周龄雌性大鼠连续10周灌胃12mg/kg/d雷公藤，造成大鼠子宫和卵巢的重量均显著降低，子宫内膜、肌层厚度显著变薄，卵泡总数和黄体计数明显减少。

1.3.2豆科植物：豆科植物主要含有大豆皂苷。大豆皂苷具有提高免疫能力、预防肿瘤及预防糖尿病等功能。Cho等［9］将大豆皂苷以一定的比例混合于饲料中喂养雌雄大鼠13周，观察发现雄鼠的前列腺腹侧上皮萎缩，并伴随有细胞液化及细胞分泌作用下降；雌鼠的阴道上皮黏液化并呈萎缩状态，卵巢退化，卵泡闭锁。胡华刚等［10］进一步的研究证明，大豆皂苷通过类似性激素样作用使大鼠生殖功能受损。

1.3.3大黄：蒽醌类为大黄发挥药效的重要成分之一［11］。胡晓丞等［12］连续30天给3组昆明小鼠灌胃大黄水提物（0.5、1、2 g/kg），大、中、小剂量组小鼠生精小管基膜均出现断裂，中剂量组小鼠间质细胞部分消失，大剂量组小鼠间质细胞完全消失，生精细胞部分消失。睾丸有明显毒性变化，机制在于其能促使间质细胞凋亡，影响睾酮合成，减少精子形成，从而对机体产生生殖毒性，损伤程度有剂量依赖性。卢宁［13-14］用大黄水提取物2g/kg，分别连续灌胃雌性大鼠30、40、50天，均可致雌性大鼠卵巢和子宫重量减轻，中、大卵泡数和黄体数明显减少，血清E2浓度下降，LH和FSH浓度上升，并随给药时间的延长、给药剂量的增加，E2水平逐渐降低，LH和FSH水平逐渐升高。结果显示，长时间服用大黄可导致雌性大鼠生殖功能和性激素水平的异常，且有剂量及时间依赖性。

1.3.4僵蚕：僵蚕为传统的动物药，功效为祛风解痉，化痰散结［15］。毛晓健等［16］在一项药理研究中，每日以0.5、1g/ml僵蚕药液灌胃小鼠，结果显示僵蚕能够显著降低雌性小鼠卵巢、子宫脏器指数并增加了不孕率；显著增加雄性小鼠睾丸、贮精囊的脏器指数；使毛细血管的开放数增多，微血管直径扩大；凝血时间增长。高剂量组的作用更为明显。

2　对胚胎的毒性

2.1天花粉 天花粉是栝楼的干燥根，含有蛋白质、多糖等成分。天花粉蛋白应用广泛，在临床上多用于引产，治疗妇科疾病，如异位妊娠、葡萄胎、绒癌等。赵云利等［17］在实验中给妊娠11-12天的小鼠单次腹腔注射天花粉蛋白0.5mg/kg，引产率可达88%。妊娠母鼠子宫内的前列腺素E2和F2在天花粉蛋白的刺激下升高，促进子宫收缩；在天花粉蛋白的作用下垂体后叶素敏感性升高，增强动物子宫的收缩力，使子宫平滑肌兴奋而导致流产。

2.2牡丹皮 袁金伟等［18］给妊娠6d的小鼠单次腹腔注射丹皮酚23mg，第3天解剖检查，流产率为88.76%，受孕率为11.74%。病理组织学观察发现，卵巢内的黄体变小，提示牡丹酚会使Ⅱ级黄体退变，使胚胎失去营养保证。

2.3金银花 金银花为忍冬的花蕾，为常用中药，有清热解毒、抗炎、补虚疗风功效。庞瑞［19］在一项实验研究中，制备金银花提取物，给孕鼠单次腹腔注射0.6g/kg，终止妊娠的效果显著，任一期妊娠都能终止。

2.4藜芦 临床多用于治疗高血压、中风、癫痫等［20-21］。主要成分为藜芦甾体生物碱，在降血压、抗肿瘤、抗血栓等方面有良好的应用前景。彭克美等［22］用0.5g/kg的藜芦鼻饲妊娠母牛，染毒后表现出不同程度的中毒反应。妊娠期15-16天中毒，易流产；17-18天中毒，胚胎极易畸形；19 天后中毒，易出现死胎。连续2周，藜芦碱1.5g/kg灌胃孕小鼠，对胚胎有致畸作用，还可引起孕期高血糖，抑制胚胎对葡萄糖的利用。胚胎细胞对葡萄糖利用降低十分敏感，可通过导致胚胎能量的有效利用率降低而表现出生殖毒性［23］。

2.5千里光 千里光具有清热解毒、杀虫明目的功效，应用广泛。千柏鼻炎片为千里光的代表药物之一。每日给孕10-21天的大鼠腹腔注射100mg/kg的野百合碱或40 mg/kg倒千里光碱，可导致死胎［24-25］。

3　结语与展望

动物生殖是一个的复杂过程，中药可以从多方面影响生殖，如精子、卵子的发生，受精，受精卵着床，胚胎发育，分娩，泌乳等。目前，中药生殖毒性研究仍然不够广泛和深入，尤其是致毒机理和成分不够明确。除了目前常规的动物实验外，还需要进行体外培养实验研究，如胚胎培养、组织培养、细胞培养等可能是未来检测中药生殖毒性快速、简便的方法之一，也必将推动中药生殖毒性研究的深化发展。因人类和动物存在生理等方面的差异，药物对人体的毒性仍难以做出准确评定，在确定药物的安全性前仍需要进一步的研究和临床观察。

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