肠道菌群与慢性肝病相互关系的研究进展*

黄思思，周 艳，左 罗，李小安

成都医学院第一附属医院 消化内科，消化系肿瘤与微环境四川省高校重点实验室(成都 610500)



·综 述·

肠道菌群与慢性肝病相互关系的研究进展*

黄思思，周 艳，左 罗，李小安△

成都医学院第一附属医院 消化内科，消化系肿瘤与微环境四川省高校重点实验室(成都 610500)

肝病；肠道菌群；粪菌移植；肠-肝轴；益生菌

1 肠道菌群

人类肠道菌群种类非常复杂，其中包括大约1014个细菌，107个病毒，以及一定量的真菌、寄生虫和古细菌等[1]。正常肠道菌群有500～1 500种不同细菌种类[2]，其中绝大多数为厌氧菌。肠道菌群在人体的生理过程中具有重要作用，如参与机体的代谢功能、增强免疫系统及促进肠黏膜上皮细胞的发育[3]。在正常情况下，肠道菌群的种类和数量保持着动态平衡。

2 “肠—肝轴”

研究[4]表明，肝病的发生、发展与肠道菌群的变化关系紧密。肠道菌群与肝脏通过门静脉在解剖及功能上有着密切联系，它们的病理生理学联系被称为“肠-肝轴”。肝脏的门静脉是肠道各种抗原、毒素、肠道菌群及其产物侵入的第一道防线，这种关系赋予了肝脏重要的代谢、免疫及解毒功能。肠道、肝脏及免疫系统的相互作用是确保肝脏健康的重要因素之一。

3 慢性肝病与肠道菌群紊乱的关系

慢性肝病时，20%～75%的患者会出现肠道菌群失调[5]，且菌群失调的严重程度和肝病严重程度相关[6]。当肝脏受损后，其解毒功能下降，不能清除来自门静脉的细菌及其代谢产物，如肠源性异位细菌及内毒素等；另外，某些肝病可出现肠黏膜屏障功能受损，加重细菌易位和内毒素血症[4]。因此，肠道菌群失调与慢性肝病息息相关，可促进慢性肝病的发生发展。

3.1 酒精性肝病(ALD)

ALD是由于饮酒导致的慢性肝病。研究[7]表明，肠道菌群紊乱在ALD的病理过程中发挥着重要作用。长期饮酒导致肠道菌群紊乱、肠黏膜通透性增加，促使肠道菌群及其产物异位，促进肝脏促炎症细胞因子聚集，引发炎症级联，进而加重肝损伤。研究[8]发现，饮酒者肠道菌群较正常可发生改变。Yan等[9]采用动物模型发现，ALD模型的肠内需氧菌和厌氧菌都过度生长，且肝细胞出现了脂肪变性及炎症反应，证明酒精与肠道菌群紊乱之间的关系。近期，有1项研究[10]给无菌小鼠分别移植了伴有肝脏炎症和不伴有肝脏炎症(对照组)ALD患者的肠道菌群，结果显示，与对照组相比，移植了伴有肝炎ALD患者的肠道菌群的小鼠肝脏出现了更加严重的炎症反应，有大量的T淋巴细胞及自然杀伤细胞浸润，且肠黏膜通透性增加，出现了细菌异位，提示肠道菌群的改变可促进ALD患者肝脏炎症状态。Bull-Otterson等[11]研究也发现，慢性酒精摄入者的肠道内，拟杆菌门和厚壁菌门数量下降，革兰阴性菌变形菌门及革兰阳性菌放线菌门数量增加。

目前，通过补充微生态制剂改善ALD的研究已经取得一定进展。其原理主要是通过补充益生菌，抑制致病菌繁殖，进而恢复肠道菌群平衡来治疗ALD。Yan等[9]报道了益生元可改善小肠细菌过度生长(SIBO)及酒精性脂肪性肝炎的症状。Kirpich等[12]给予ALD患者双歧杆菌加乳酸杆菌治疗5 d后发现，肠道中益生菌增加，血清中谷草转氨酶 (AST)和谷丙转氨酶 (ALT)水平下降，提示给予益生菌治疗后，可减轻肝损伤。

因此，长期饮酒主要表现为肠道优势菌数量下降，致病菌过度繁殖，导致肠道菌群紊乱，促进 ALD 的发生发展。越来越多证据[12-13]支持，恢复肠道菌群紊乱或许可延缓或阻止ALD患者肝脏病变。

3.2 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)

NAFLD是一个用来描述与肥胖密切相关的一类肝脏疾病，包括肝脏脂肪变性，伴或不伴有肝脏炎症，甚至肝硬化[14]。肠道菌群紊乱及形成的肠源性内毒素血症在NAFLD的发生发展中具有重要作用，肠道菌群紊乱和肠道通透性增加，使肝脏暴露于肠源性细菌产物内毒素。有研究[12]通过实时定量PCR方法分析NAFLD患者粪便菌群，结果显示，NAFLD患者粪菌内的拟杆菌门类细菌与单纯非酒精性脂肪肝及正常健康人相比，明显下降，提示肠道菌群的差异在NAFLD的发展中可能具有一定作用。Cani等[15]发现，给予高脂饮食小鼠的肠黏膜通透性增加，血浆内毒素水平上升。另有研究[16]选择了2个对高脂饮食不同反应的小鼠，A小鼠出现了高血糖及高浓度的促炎细胞因子，B小鼠并无上述改变。把两只小鼠的粪便菌群分别移植到一批无菌小鼠体内，一定时间后，接受A小鼠粪便菌群的小鼠出现了空腹高血糖及胰岛素抵抗，肝细胞出现脂肪变性，而接受B小鼠粪便菌群的小鼠并无上述改变，且两组小鼠粪便菌群在门、属、种各级别出现了明显差异。这证明肠道菌群的不同组成可影响全身的糖代谢及肝脏脂质代谢。由于NAFLD发病的多因素，有报道[17]指出，SIBO及Toll样受体4(TLR4)在NAFLD的病理过程中发挥了重要作用，TLR4能特异性识别脂多糖，激活炎症相关基因的活性。为明确其中关系，有研究[18]选择NAFLD患者完善十二指肠镜检查，发现有37.5%的患者出现了SIBO，且以大肠埃希菌为主；伴有SIBO的患者较不伴有SIBO的患者出现了较高水平的内毒素血症及TLR4蛋白的表达。该研究对于SIBO及TLR4在NAFLD的病理过程中的作用提供了直接证据。此外，杨雪敏等[19]研究显示，SIBO及小肠运动功能紊乱多发生在伴有肝损害的NAFLD患者中。

上述研究说明，肠道菌群紊乱可通过多种途径调节NAFLD进展。因此，早期诊断和生活方式的干预，并在此基础上给予调节肠道菌群治疗，可能会阻止或延缓NAFLD的发展。

3.3 慢性乙型肝炎(CHB)

我国是一个肝病大国，其中，CHB是我国最常见的慢性肝病之一，其炎症迁延不愈，可发展为肝硬化、肝癌等疾病。Xu等[20]通过对CHB感染患者及健康人的粪便进行分析显示，感染CHB患者的肠道内双歧杆菌数量明显下降，且伴有条件致病菌的生长。陈萌萌等[21]检测了CHB患者粪便中的几种菌群含量，结果显示，与正常健康人相比，CHB患者肠道内的双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌属等益生菌含量减少；而肠杆菌科细菌、肠球菌等致病菌明显增加，证明了CHB患者体内存在不同程度的肠道菌群失调现象。白细胞介素17A(IL-17A)是一种新型促炎性细胞因子，可以促进白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、前列腺素E2等表达，引发组织细胞通透性增加，甚至坏死[22]。研究[23]显示，CHB患者体内肠球菌与IL-17A呈正相关。肠球菌迅速繁殖，可产生大量趋化因子，介导肝脏发生炎症反应，进而加重肝脏的炎症反应和损伤[24]。

由此可知，CHB患者体内存在不同程度的肠道菌群紊乱，其体内过度繁殖的肠球菌与IL-17A共同参与肝脏炎症反应过程，可导致肝功能受损。

3.4 肝硬化

肝硬化是慢性肝病进程中的一个重要阶段，肝纤维化的过程可促使肠道菌群紊乱及肠道黏膜屏障功能障碍的发展。肝硬化患者的门静脉血流速度慢，可直接导致肠道通透性增加[25]。另外，肝功能受损，胆汁酸合成下降，肠道动力障碍，导致SIBO，从而促使肠道菌群紊乱。肠道菌群紊乱是肝硬化患者发生自发性腹膜炎、肠源性内毒素血症等并发症的重要原因。

动物实验[26]表明，随着肝硬化程度不断加深，肠道菌群紊乱程度、肝脏炎症反应和肠道细菌异位也随之加重。Chen等[27]研究显示，在大鼠肝脏纤维化过程中，出现了肠道菌群紊乱、肠黏膜屏障受损以及菌群异位现象，进而导致肝脏的炎症反应加重及肝脏进一步受损；而调节肠道菌群，抑制细菌异位后，肝脏组织炎症明显减轻，肝脏受损程度得到改善。另有研究[28]显示，与对照组相比，给予实验大鼠益生菌治疗后，明显降低了实验组大鼠的细菌异位、肝脏的炎症状态，改善了回肠的黏膜屏障功能及炎症损伤。黄晓宇等[29]研究表明，菌群紊乱的程度和肝硬化患者肝功能Child-Pugh分级程度有关，与肝功能Child-Pugh A级的肝硬化患者相比，肝功能Child-Pugh C级的肝硬化患者肠道菌群紊乱的程度更严重。而益生菌可以调节肠道菌群，改善肠黏膜屏障障碍及免疫功能，防止肝硬化细菌易位的病理过程。 综上所述，肠道菌群紊乱在肝硬化患者的病情演变过程中发挥着重要作用，且菌群紊乱程度与肝功能状态、Child-Pugh分级密切相关。改善肠道菌群紊乱有助于肝硬化患者肝功能的恢复。

3.5 肝性脑病(HE)

HE是由于肝功能障碍导致神经精神功能障碍综合征，其中，轻微肝性脑病(MHE)是指无明显HE临床症状，但用精细的智力试验或神经电生理检查，可发现轻微异常的HE。HE可受肠道菌群代谢的直接影响，因为肠道菌群是肠道氨产生的关键因素。随着各种基因测序技术的发展，近来研究[30]发现，MHE的发生与肠道菌群紊乱有着密切联系，主要表现为厌氧菌数量下降，需氧菌和兼性厌氧菌数量增多。

Montgomery等[31]研究表明，MHE与肠道菌群紊乱密切相关，特别是与因菌群紊乱引起的内毒素血症有关。Shukla等[32]研究显示，MHE患者肠道中有害细菌大量繁殖，产生大量内毒素；与不伴有MHE的肝硬化患者相比，伴有MHE的肝硬化患者肠道菌群的生物多样性发生了明显改变，且其肠道菌群的丰度和物种数降低；两组肝硬化较正常人比较，链球菌数量增强，伴有MHE的肝硬化患者更明显，且链球菌的数量与血浆氨呈正相关[33]。这揭示了肠道菌群紊乱可能是肝硬化患者发生 MHE 的原因，特别是与氨增加相关，暗示了肠道链球菌可能作为预计MHE 肝硬化患者降氨疗法的生物标记物 。

临床研究[34-35]显示，微生态制剂可以改善MHE患者的认知功能、降低血氨以及逆转MHE的作用。给MHE患者加用合生元治疗后，肠道大肠杆菌和葡萄球菌减少，乳酸杆菌等厌氧菌数量增多；血氨水平、内毒素水平下降，可逆转HE，且肝功能Child-Pugh分级好转。

综上所述，在HE的发生发展中，肠道菌群起了重要作用。因此，对HE患者除了常规综合治疗外，调节肠道菌群可作为重要的辅助治疗。

4 调节肠道微生态

肠道菌群紊乱在慢性肝脏疾病的发生、发展中具有重要作用。调节肠道菌群从而改善肠道微生态对慢性肝病的治疗具有很大价值。近年来，研究[36]显示，针对肠道微生态的调节主要有以下几种方式。

4.1 胃肠动力药

促动力药可协调胃肠运动，防止肠内食物潴留，减少SIBO的发生。动物实验[37]表明，肝硬化大鼠存在内毒素血症及细菌异位，可促进SIBO，增加肠黏膜的通透性；加用西沙比利治疗后，增加了肠道传输功能，改善了肠黏膜的通透性，减少了SIBO及内毒素血症。

4.2 抗生素

利福昔明是一种非氨基糖甙类肠道抗生素，具有低的细菌耐药性，不良反应少，大量运用于临床。Bajaj等[38]发现，ALD患者口服利福昔明能减少肠道革兰阴性菌的数量，降低血清内毒素水平，同时改善其临床肝损伤指标。Gangarapu等[39]研究发现，与对照组相比，给NAFLD患者加用利福昔明治疗后，患者的体质量指数、血清内毒素、AST、ALT以及谷氨酰转肽酶(GGT)改善明显。Kimer等[40]一项Meta分析发现，利福昔明可降低HE患者病死率。此外，2010年美国FDA批准利福昔明用于治疗HE。

4.3 微生态制剂

微生态制剂可调节肠道菌群来维持肠道微生态的平调[41]，还可恢复免疫平衡，改变肠黏膜通透性，降低肠道pH，促进氨排泄，对于肝病的治疗具有重要意义。微生态制剂主要分为益生菌、益生元和合生元。益生菌是活的微生物，对预防治疗慢性肝病、内毒素血症、感染等方面有着积极作用。Vajro等[42]研究显示，给予NAFLD儿童乳酸杆菌治疗后，ALT在8周后改善明显。Aller等[43]也证实，当患者给予乳酸杆菌及链球菌治疗后，血清转氨酶水平明显改善。双歧杆菌已被证实可改善血清内毒素水平及肝脂肪变性[44]。最近一项关于肝脏疾病及肝移植的系统评价[45]显示，与对照组相比，益生菌治疗组可明显减少感染发生率及住院率。益生元是不被肠道吸收的物质，进入肠道后，可刺激肠道菌群发生改变，从而治疗肝脏疾病，其常见的种类有单糖(果糖)、双糖(乳糖)、低聚糖(乳果糖)、多元醇(山梨醇)等。其中，乳果糖在控制和预防HE中具有确切的治疗作用。另有一项随机对照试验[46]表明，实验组给予低聚果糖后，血清转氨酶明显下降。合生元是益生菌和益生元的联合制剂。目前，临床上使用合生元改善肠道菌群的研究较少。

4.4 粪菌移植(FMT)

FMT是指将健康供菌者的粪便经处理后，获得其中的功能菌群，通过多种途径，将其粪菌移植到患者体内，达到重建患者的肠道菌群以治疗相关疾病的一种方法。近年来，随着肠道菌群紊乱性疾病的高发及现有治疗方式的缺陷，FMT逐渐被应用于各项临床治疗。以往的动物实验[47]表明，肠道菌群异位可导致肥胖及胰岛素抵抗。FMT关于肝病的治疗目前还未见报道，但是荷兰一项实验[48]表明，当肥胖者接受瘦者提供的大便制成的菌群后，肥胖者的胰岛素敏感性得到明显改善。因此，从理论上推测，使用从健康人粪便提取的含有大量活性菌的物质改善肝病患者菌群紊乱，从而治疗疾病是切实可行的，但其确切疗效需进一步临床研究来证实。

5 总结

慢性肝病与肠道微生态中的肠道菌群息息相关，二者互为因果，互为影响。目前，许多研究[10,16,27]表明，当肠道菌群紊乱时，肠道菌群及其产物可影响肝脏疾病。虽然其确切机制尚不明确，但是通过抗生素、微生态制剂、粪菌移植等方法改善肠道菌群紊乱，对肝病的治疗具有重要作用。

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10.3969/j.issn.1674-2257.2016.05.029

四川省教育厅科研项目(No: 16TD0028)；成都医学院校级课题(No: CYX12-029)

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△通信作者：李小安，E-mail：435445611@qq.com