乳腺癌前哨淋巴结活检研究进展

李　飞，胡大为，孟庆来，张　杰（承德医学院，河北承德　067000）

乳腺癌前哨淋巴结活检研究进展

李飞，胡大为△，孟庆来，张杰
（承德医学院，河北承德067000）

乳腺癌；前哨淋巴结活检；腋窝淋巴结清扫

据报道，乳腺癌已占女性新发恶性肿瘤30%，如何有效治疗乳腺癌受到了医学界的广泛关注[1-4]。虽然放化疗、内分泌治疗和生物治疗都有一定的效果，但手术仍是乳腺癌的主要治疗手断。自Hasteld创建乳腺癌根治术以来，乳腺癌的外科治疗已经历了100多年，但无论是扩大根治术、传统根治术、改良根治术，还是保留乳房手术，腋窝淋巴结清扫（ALND）的重要性一直没有改变。然而，ALND又是引起术后伤口感染、皮肤感觉异常、臂丛神经损伤、淋巴水肿、患肢疼痛麻木、上肢活动范围受限等并发症的主要原因。为最大程度地减少ALND术后相关并发症的发生，20世纪90年代，腋窝前哨淋巴结活检术（SLNB）应运而生，该技术可使无腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者避免常规的ALND，从而减少手术并发症，提高病人的生活质量[4]。但对不同状态的病人实施该技术还存在一些疑问，如何科学、合理、正确地使用该技术，还有待于进一步深入探讨。本文就前哨淋巴结活检技术的应用现状及注意问题进行回顾和总结。

1　前哨淋巴结的概念

前哨淋巴结（SLN）的概念最早在1960年由Gould在唾液腺肿瘤治疗中提出，即原发肿瘤淋巴引流区中最先接受淋巴引流、临床上最先发生癌细胞转移的淋巴结。1977年，Cabanas在阴茎癌外科治疗中成功应用。1993年，Krag、Giuliano率先将SLN引入乳腺癌的外科治疗临床研究[5]。SLN是原发肿瘤发生淋巴转移的第一批淋巴结，在原发肿瘤淋巴结引流区域占有特殊地位，在临床诊治乳腺癌方面具有极高的临床价值。SLNB能准确预测腋窝淋巴结（ALN）的状态，在ALN阳性的预测准确率高达90%以上[6]。这一观点已被广泛接受，并应用于临床实践。

美国肿瘤外科医师学会研究所（ACOSOG）Z0011临床试验研究结果表明：对于乳腺癌患者提示SLN转移阳性（≤2枚）、腋窝淋巴结阴性，ALND与否，其总生存率和局部复发率无明显差异。2015年，NCCN乳腺癌治疗指南指明，对于部分患者来说，即使SLN阳性也可以避免进行腋窝淋巴结清扫术（MS-14），这给予了Z0011实验结果一定程度的认同，但该实验实际入组891例，而且由于受生活环境及生活、饮食习惯影响，不同地区的人体质上有很大的差异，所以，需要大量亚洲病例去进一步实验来证实。

2　SLNB适应人群

SLNB目前的适应证：①早期浸润性乳腺癌；②临床腋窝淋巴结阴性乳腺癌患者；③性别不限、年龄不限；④肥胖；⑤此前细针穿刺、空心针活检或切除活检阴性[7]。禁忌证：①炎性乳癌患者；②临床腋窝淋巴结评估为N2期的乳腺癌患者。有争议的适应证：①导管内癌；②临床可疑腋窝淋巴结肿大；③新辅助化疗前；④预防性乳腺切除；⑤同侧腋窝手术史。

3　SLNB示踪方法

3.1SLNB的示踪方式示踪方式的选择对SLNB的准确性有着直接的影响，乳腺癌SLNB常用的示踪方法有3种：核素法、染料法、联合法[8-10]。目前常用的核素是99Tcm标记的硫胶体，有关研究证明，SLN的检出率核素法较染料法准确率较高，为90.0%-98.6%，但因需要昂贵的试剂和相关仪器，对技术及设备要求比较高，而且对患者来说需要昂贵的医疗费用，所以，在我国开展的医院仅为少数。染料法相对来说操作简单，且价格低廉，易于开展，因此，在国内被多家医院接受。国内外相关报道中，常用的染料包括异硫蓝、专利蓝、美蓝等。Asoglu等研究发现，单独使用异硫蓝行SLNB，检出率为94.3%。近年来，专家们发现了一种新型的示踪剂—纳米炭，因安全系数较高、前哨淋巴结检出率和准确率显著提高而得到广泛应用[9]。

联合法包括染料与核素法、染料联合荧光剂两种。染料与核素法联合运用，可以显著提高乳腺癌前哨淋巴结的检出率和准确度。多数研究者同意采用核素与染料法联合来作为示踪，二者之间效果可以互补，不仅能够提高前哨淋巴结的检出率，而且还可以降低假阴性率。荧光联合染料法是联合使用荧光材料和染料作为示踪剂。在2014美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，日本Bell Land综合医院报道了一个新的前哨淋巴结识别技术—吲哚菁绿（ICG）注射荧光成像技术。研究发现，荧光示踪法探测SLN具有更高的检出率。国外Verbeek等研究结果表明，核素法对SLN的检出率为87.6%，而ICG的检测率高达100%[10]。但Verbeek等人研究的病例数为177例，样本量较小，结果有待商榷。值得一提的是，荧光示踪剂没有放射性，相对于核素示踪剂来说，将具有很大的临床应用价值，可在基层医院广泛开展。

3.2逆行腋窝淋巴示踪法2007年，Thompson[11]首先提出了腋窝逆向淋巴示踪（ARM）的概念，目的在于术中通过示踪剂找到临近腋窝或位于腋窝处引流上肢淋巴液的淋巴管和淋巴结，在术中尽量减少损伤，降低上肢淋巴水肿的发生率。ARM作为一种新型、颇具发展前景的乳腺癌微创技术，极有可能为解决乳腺癌术后出现的上肢淋巴水肿这一棘手难题开辟一条新的捷径。国内外多名专家达成共识，认为保留通过ARM发现的淋巴结是安全的。但Nos等[12]研究发现，ARM发现的淋巴结存在肿瘤细胞侵犯，继而在多组临床实验中找到了有癌转移的ARM淋巴结，受研究样本例数的限制，ARM淋巴结阳性与腋窝淋巴结转移相关性、肿瘤所在的象限、分期状况等的关系尚无定论。近来，国外有学者提出应用显微外科手术的方法行上肢集合淋巴管与腋静脉等血管的吻合，以此来解决上肢淋巴水肿，但其有效性需进一步验证。相信随着对ARM技术的不断深入研究和大量长期的随访，若能找到合理的解决方案，ARM技术必将会为乳腺外科带来里程碑式的发展[13]。

4　SLN转移与ALND

4.1SLN转移阴性与ALND大量的临床研究表明，SLN状态在一定程度上可以准确地预测ALN转移情况。研究数据显示，SLN转移阴性，未行ALND，腋窝及腋窝外复发仅0.25%，预估5年腋窝复发风险0.4%，总存活率（OS）95.9%，无病存活率（DFS）89.7%[14]。由此，对于SLN转移阴性的病人仅行SLN活检是可行的，过度实行ALND不但不能提高病人的OS和DFS，反而给患者的生活带来很大影响。

4.2SLN转移阳性与ALNDSLN转移阳性病人中，还有大量病人非SLN转移阴性，特别是早期乳腺癌。临床研究表明，在严格掌握适应证的前提下，当SLN转移阳性时，部分病人可不必行ALND。2011年，St.Gallen共识讨论，71.4%的学者表示，SLN转移阳性免行ALND仅限于Z0011适应证，即T1-2期、临床检查淋巴结阴性、无远处转移、石蜡切片HE染色示SLN转移阳性≤2枚。2011版NCCN指南更新指出，SLN转移阳性病人可有选择地避免ALND，也是基于ACOSOG Z0011试验结果。总之，对于SLN转移阳性病人，腋窝淋巴结的处理应根据肿瘤大小、位置、所在的象限，以及患者的年龄、身体状况和本人的要求，有选择地实行ALND。

4.3SLN微转移与ALND目前，对SLN微转移的临床意义还存在着较大争议。AJCC将细胞团直径0.2mm-2.0mm定义为微小转移，细胞团直径≤0.2mm定义为孤立肿瘤细胞（ITC）。临床上，尽管淋巴结转移阴性的病人有良好的预后，但仍有一定的转移率和复发率，考虑可能与未检测到的隐匿病灶的存在相关。当临床上出现SLN微转移或ITC时，ALN如何处理是广大外科医生面临的一大问题。

5　乳腺癌SLN的影像学诊断

5.1 乳腺癌SLN的X线诊断价值淋巴结转移是乳腺癌最常见的转移途径，评估是否发生SLN转移对于术前分析、术式选择有重大意义。ALN临床触诊误差太大，钼钯机射线的特殊性能可较好地区分淋巴结与其它组织的密度，并能观察淋巴结的形态、密度、大小。目前，国内外有关SLN转移的影像学报告较少，缺乏公认标准。Muttarak等[15]研究发现，ALN转移与大小无关，与边缘状况、钙化相关。国内研究发现，淋巴结转移X线的主要表现是密度改变，淋巴结门结构缩小或消失，晕圈征，横纵经比≤2。

5.2 乳腺癌SLN的彩色多普勒超声诊断价值应用二维及彩色多普勒超声检查乳腺癌SLN转移，是一种非常简单、有效的方法，对SLN的观测可达到83.61%。研究表明，二维超声观察淋巴结癌转移：形态不规则，横纵轴比＜2，淋巴门不规则变窄消失，淋巴结皮质增厚＞3mm；观察淋巴结内血流分布模式及血流阻力：最大速度为1.21-35.42，阻力指数＞0.65。这一征象是彩色多普勒超声能够诊断SLN转移的有力证据。

目前，临床指南、循证医学及专家的共识，均认为SLN活检已经成为世界各国医院乳腺癌腋窝分期的标准治疗模式。随着SLN研究的不断深入，将进一步改善乳腺癌患者的生活质量。

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