胰岛素自身免疫综合征71例回顾分析

徐太军（南京扬子医院内二科，江苏南京　210048）

胰岛素自身免疫综合征71例回顾分析

徐太军
（南京扬子医院内二科，江苏南京210048）

目的:分析胰岛素自身免疫综合征（IAS）的临床特点，提高诊治水平。方法：通过中国知网(www.cnki. net)，以“胰岛素自身免疫综合征”为

对2000年12月1日-2015年12月1日的文献进行检索，找出有完整病史的病例71例，进行回顾性分析。结果：71例IAS，女性发病年龄明显低于男性（P＜0.05）；有甲状腺功能亢进症病史40例；有45例服用诱发药物；低血糖发作有明显规律的有43例；有35例出现意识障碍；36例予激素治疗，激素治疗患者IAA转阴时间较短（P＜0.05）；病情缓解的有69例。结论：IAS是引起严重自发性低血糖的重要病因之一，常合并自身免疫性疾病及由服用羟基药物诱发，出现意识障碍的患者应及时予以激素治疗，正确治疗一般预后良好。

胰岛素自身免疫综合征；严重低血糖；胰岛素自身抗体；甲状腺功能亢进症

胰岛素自身免疫综合征（IAS）是引起严重低血糖的重要病因之一，临床较为少见，易延误治疗。国内IAS以个案报道为主，目前共报道约百余例，为提高认识和诊治水平，本文回顾分析了中国知网收录的近15年文献报道的71例IAS患者的临床资料，总结分析了IAS的临床特点。

1　资料与方法

1.1研究对象通过中国知网(www.cnki.net)，以“胰岛素自身免疫综合征”为对2000年12月1日至2015年12月1日的文献进行检索，共搜索出相关论文90篇，排除重复性报告，找出有完整病史的病例共71例，进行回顾性分析。

1.2纳入标准纳入病例要有完整的病史、诊疗经过等资料，符合IAS诊断标准。

1.3统计分析采用SPSS 18.0软件处理数据，计量资料用表示，行t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1一般资料71例患者年龄9-82岁，平均45.9±23.5岁。男35例、平均年龄53.2±16.6岁，女36岁、平均年龄39.8±14.9岁，女性IAS患者年龄明显低于男性（P＜0.05）。71中有甲亢病史40例，占56.33%（40/71），其中确诊为Graves病15例；硬皮病1例，系统性红斑狼疮1例，类风湿关节炎1例，结核1例；无明显既往疾病史有27例。45例有明显诱发药物，占63.38%（45/71），其中服用甲巯咪唑31例（43.66%，31/71）、外源性胰岛素5例、硫普罗宁3例、卡托普利3例、异烟肼1例、青霉胺1例、丙硫氧嘧啶1例；26例无明显用药史。

2.2临床表现71例中均有低血糖发作，发作时有35例出现意识障碍，占49.29%（35/71）。低血糖发作有明显规律的43例，占60.56%（43/71），其中有30例在夜间或凌晨发作；12例低血糖发作无明显规律，16例未记录低血糖发作规律。空腹及低血糖时胰岛素＞1000mIU/L的30例，占42.25%（30/71），500-1000mIU/L的16例，30-500mIU/L的25例，其中最高7408mIU/L、最低36mIU/L。所有患者C肽水平1.8-37.94ng/ml。

2.3治疗和预后所有服用含羟基药物的均立即停服，低血糖发作时予高浓度葡萄糖。36例予激素治疗，占50.70%（36/71），其中35例口服强的松，起始剂量10-40mg/d，1例静脉应用甲泼尼龙针；35例经停羟基药物或用非羟基药物替代，无其它特殊治疗。

经积极治疗低血糖症状在12周缓解的有69例，占97.18%（69/71）。胰岛素自身抗体（IAA）转阴的患者46例，其中激素治疗的25例、非激素治疗的21例。激素治疗患者IAA转阴时间平均为12.32±4.45周，非激素治疗患者IAA转阴时间平均为19.54±5.78周，激素治疗患者IAA转阴时间明显短于非激素治疗患者（P＜0.05）。

3 讨论

3.1流行病学IAS是1970年由日本Hirata首次报道的一种少见反复自发的严重低血糖症，又称Hirata病，是目前日本引起自发性低血糖症的第三病因[1]。IAS多发生在40岁以上人群，男女发病无性别差异[2]。但本组数据显示，女性发病年龄早于男性。IAS日本人多见，西方国家较少见，我国1985年由向大振等[3]首次报道，既往该病易误诊为胰岛素瘤、癫痫、精神疾病等。

3.2发病机制IAS的发病机制认为可能是在易感基因的基础上，由自身免疫缺陷或某些药物诱发产生IAA所致[4]。有研究显示[5]，90%以上日本的IAS患者基因表达为HLA-DR4，我国目前IAS患者进行基因检测的较少。高效价的IAA是IAS产生严重低血糖的关键，IAS常发生于有Graves病、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病者，且IAA多由某些药物免疫反应诱发[6]。常见的药物有：①含巯基药物，可引起免疫反应而导致IAA。常见含巯基药物有甲巯咪唑、卡托普利、谷胱甘肽、硫普罗宁、a-硫辛酸等；②外源性胰岛素，动物胰岛素基本都能产生IAA，重组人胰岛素仍可引起低滴度的IAA。近年来也有不含巯基的药物引起IAS的报道，如青霉素G、青霉胺、异烟肼、丙硫氧嘧啶、α-干扰素等，可能与机体的某些遗传点位有关[7]，但不含巯基药物导致IAS的机制有待进一步研究阐明。有研究显示，IAS患者的IAA具有低亲和力和高结合容量的特点[8]。进食刺激机体产生的胰岛素与IAA结合不能发挥降糖作用，进一步刺激胰岛细胞继续分泌胰岛素，胰岛素与IAA的结合也阻止胰岛素的解离。 随着胰岛素分泌减少，机体游离的胰岛素和IAA结合的胰岛素间的平衡被破坏，胰岛素与IAA结合的复合物发生解离，大量的胰岛素迅速释放到血液中造成严重低血糖。但胰岛素与IAA结合与解离的调控机制目前尚不清楚。

3.3临床表现IAS的临床表现以自发性低血糖为主要症状，轻者手颤、出汗、心悸等，重者出现抽搐甚至昏迷。有研究认为，IAS的低血糖发作并无明显规律，可发生在空腹、餐后和夜间[9]。本组数据显示，大多数（60.56%，43/71）患者低血糖发作有明显规律，以夜间和凌晨为主，且有近一半（49.29%，35/71）的患者低血糖时出现过意识障碍。可能原因是，IAS患者餐后早期IAA与胰岛素结合引起高血糖，而餐后后期IAA与胰岛素解离使大量胰岛素释放引起严重低血糖，而夜间间隔时间长，且患者在睡眠中无法进食，无法识别不适症状，常出现昏迷。

IAS患者通常有较高的胰岛素浓度，常高于100mIU/L，部分患者可高于1000mIU/L，而其它原因的低血糖胰岛素浓度不会超过正常的10倍[10]。通常IAS患者的C肽水平是升高的，但由于胰岛素原在血中的比例不高，故IAS患者测得总C肽浓度远低于血中胰岛素浓度，呈现C肽与胰岛素分离的状态[11]。

3.4诊断IAS的临床特征包括：①有自发性低血糖的表现，发作时血糖明显降低；②常合并有Graves病、系统红斑狼疮等自身免疫性疾病，发病前有服用巯基药物史；③血中存在高效价的IAA；④低血糖时血浆免疫反应性胰岛素显著升高。其中③④是诊断IAS的关键，但要排除胰岛素瘤及其它原因的低血糖症[12]。胰岛素瘤存在低血糖症和高浓度的血浆胰岛素，由于小的胰岛素瘤常难定位诊断，且IAS患者的胰腺可出现水肿，病理可见胰岛细胞增生，故既往有不少IAS被误诊为胰岛素瘤进行手术的报告。胰岛素瘤患者体内无IAA，另外胰岛素瘤血浆胰岛素水平远低于IAS，一般认为，当血浆胰岛素水平高于1000mIU/L，不太可能是胰岛素瘤，故检测IAA及胰岛素水平有利于二者的鉴别。

3.5治疗与预后IAS的治疗目的是纠正低血糖和消除IAA[13]。轻症患者及时停用诱发药物，少食多餐，以碳水化合物为主，大多数患者的低血糖症状可明显改善。低血糖不能缓解或者体内存在高滴度IAA时，可在停诱发药物、静脉补充葡萄糖同时加激素或免疫抑制剂，极其严重的患者可进行血浆置换。激素多选择泼尼松口服，起始剂量为10-30mg/d，据病情逐步减量，总疗程为2-12周。绝大多数IAS患者在2-12周低血糖症状消失，IAA多数在半年内转阴。本组数据表明，激素治疗可能有利于患者IAA转阴。低血糖时出现意识障碍的患者，应及时予激素治疗，激素可改善机体低血糖状态时的应激能力，能及时抑制体内高浓度IAA的解离，且有保护低血糖时神经损害的作用。另外，激素对患者合并的自身免疫性疾病有一定治疗作用。

综上所述，IAS是临床少见但引起低血糖症的重要病因，早期识别可避免不必要的手术，同时能避免反复严重的低血糖导致的神经损害。合并有免疫性疾病或服用含巯基药物的患者，在低血糖发作时应及时监测胰岛素水平和IAA，伴有意识障碍的IAS患者应及时予激素治疗，正确治疗时预后良好。

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