糖尿病黄斑水肿新型药物研究进展*

福建医科大学附属第一医院眼科，福建省眼科研究所黄恩纳 徐国兴



糖尿病黄斑水肿新型药物研究进展*

福建医科大学附属第一医院眼科，福建省眼科研究所
黄恩纳 徐国兴

[摘要]糖尿病性黄斑水肿（Diabetic macular edema，DME）继发于糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR），在发达国家中是造成视力损害的主要原因之一。DME的发病机制尚不十分明确，但近年来有证据表明，多种因素在DME的发展中起作用。针对各种致病因素，新研发的药物主要围绕抗血管活性因子、抗炎症反应、基因治疗等进行，新的治疗理念将为DME的治疗翻开新篇章。本文对在I / II期DME药物临床实验中的药物作综述。

[关键词]糖尿病性黄斑水肿 抗血管活性因子药物 抗炎药物 基因治疗

0 引言

糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是指糖尿病患者持续高血糖致微血管病变，毛细血管的周细胞坏死，内皮细胞变薄，内屏障功能受损，血管内的液体成分渗出，造成视网膜病变和功能障碍[1]。糖尿病性黄斑水肿（Diabetic macular edema，DME）继发于糖尿病视网膜病变，早期治疗糖尿病视网膜病变研究组(ETDRS)将其定义为位于黄斑中心一个视盘直径范围内的视网膜增厚[2]。在发达国家中，DR是四大致盲原因之一，而DME是导致糖尿病患者视力损害的常见原因。在我国，随着经济实力的提高及人们寿命的增长，患糖尿病的人群日益增加，一项于我国上海地区进行的流行病学调查研究显示，2型DR 患者的黄斑水肿发病率约37.1%[3]。

DME的发病机制尚不十分明确，但有证据表明，多种途径在DME的发展中均起到重要作用。同时血压、血糖、病程、血脂等均为DME的危险因素[4]。在控制全身情况的基础上，目前常用治疗方法主要为激光疗法、药物治疗、玻璃体切割手术三种，2014年通过FAB认证的Iluvien（缓释醋酸氟轻松的玻璃体内植入体）和Ozurdex（地塞米松眼玻璃体植入剂）也引人关注。现有的治疗手段各有利弊，可以相互弥补，故而逐渐形成了全身综合治疗加联合治疗的DME治疗新理念。随着免疫组化、细胞因子检测和分子设计技术的不断发展，越来越多可能涉及糖尿病性视网膜血管疾病的途径逐渐被揭开，现普遍认为与持续高血糖状态下视网膜产生因子，在各种炎症因子及糖基化终产物的长期、慢性相互作用导致血视网膜屏障破坏和血管通透性的改变，血—视网膜屏障（blood-retinal barrier，BRB）破坏导致的黄斑区内层视网膜液体积聚有关[5]。有证据表明，玻璃体内的VEGF、ICAM-1、 IL-6、MCP-1和PEDF水平与视网膜血管渗透性和DME的严重性相关，而VEGF和ICAM-1的具有比其他因素较强的影响[6]。另外，炎性因子还可以诱导血管通透性增加，破坏血—房水屏障[7]。事实上，血管通透性改变和炎症作用是一个相互促进的过程。故而现阶段新研发药物主要围绕抗血管活性因子、抗炎症反应及基因治疗等方面展开。本文将对现有方法的联合治疗结果及在I / II期临床实验中具有较高安全性和可耐受性的药物作一综述。

1 抗血管活性因子类药物

1.1 锚蛋白重复序列蛋白：MPO112

VEGF会诱导血管内皮细胞紧密连接蛋白occludin和ZO —1的磷酸化产生构象变化，增加血管内皮的通透性，导致BRB破坏[8]。锚蛋白重复序列蛋白(Designed ankyrin repeat protein, DARPins)是特异性、高亲和力结合靶蛋白的一类新的蛋白质，设计得出的MP0112蛋白能够特异性结合血管内皮生长因子（VEGF），从而保护血管内皮功能。Campochiaro PA 等[9]在单眼内玻璃体腔注射不同浓度的MPO112，以另一只眼为对照组，发现单眼眼内注射0.4mg的MPO112即可于8～12周内在房水中维持半最大抑制浓度以上水平，并中和VEGF，且较对照眼，大部分病人SD-OCT中测量的黄斑中心区厚度(central subfield thickness ，CST)下降，最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）相对基线有所提高。但该实验有眼部感染(61%)的报道，因此，团队重新提取剔除了其中的促炎症杂质，重新投入了新一阶段的临床试验。目前看来，该药具有较好的有效性及耐受性，提纯后的新药可能带来更高的安全性，有望成为anti-VEGF的替代药物。

1.2 西罗莫司

西罗莫司(sirolimus)又名雷帕霉素(rapamycin)，是从放线菌培养液中分离出来的大环内酯类抗生素，具有抗炎、抗肿瘤、免疫抑制作用、抗血管平滑肌作用、神经保护和抗衰老作用[10]，多被用于抑制器官移植排斥反应。研究发现，该药也具有下调缺氧诱导因子1a及血管内皮生长因子的表达的作用，故而可抑制与视网膜通透性相关的炎症因子（如IL-8、环氧合酶1和环氧合酶2等）的分泌[11]，这体现了其在糖尿病性黄斑水肿中的应用前景。在一个5位DME病人的小样本临床1期实验中，反复结膜下注射西罗莫司并未出现与药物相关的毒副作用[12]，展现了良好的安全性。在另一组50眼随机剂量递增的结膜下或玻璃体腔注射试验中，最低剂量组展现了良好的耐受性[13]。两组实验均支持推进西罗莫司进入Ⅱ期临床试验，但其有效性仍有待进一步的临床试验验证。

1.3 角鲨胺

角鲨胺（Squalamine）是一种小型两性分子，它可以抑制多种生长因子，包括血管内皮生长因子，血小板衍生的生长因子（Platelet derived growth factor，PDGF）和碱性成纤维细胞生长因子抑制新血管形成。角鲨胺的独特性在于，它不阻止所有细胞内的VEGF途径，但禁止特异性促分裂原活化蛋白激酶、p38通路的炎症反应和血管内皮钙粘蛋白及其它信号途径[14]。

滴眼液较玻璃体腔注射更具有无创性及耐受性，现0.2%角鲨胺乳酸滴眼液已投入临床试验，在一个对于治疗湿性老年黄斑变性的随机双盲实验中，0.2%角鲨胺乳酸滴眼液联合兰尼单抗较单用兰尼单抗得到更大的疗效[15]，证明了其在眼科应用中的安全性及耐受性。在DME的治疗方面，也有一项评估鲨胺乳酸0.2%滴眼液（人力制药公司生产，纽约，美国）与兰尼单抗联合治疗DME的疗效的实验曾投入招募，但很遗憾在2015年9月被撤回[16]，相信经过调整，0.2%角鲨胺乳酸滴眼液将重新投入治疗DME临床试验的行列。

1.4 血管生成素-2抑制剂：AKB-9778

血管生成素（angiopoetin）能作用于内皮细胞特异性受体酪氨酸激酶受体2 (Tie-2)，从而可调节血管发育及功能的生长因子。免疫组织化学分析表明，在糖尿病动物模型中，Ang-2水平可增高从而导致视网膜血管通透性增加[17]。AKB-9778是一种可以竞争抑制血管内皮蛋白酪氨酸磷酸酶（VE-PTP）的小分子，在小鼠模型中可以促进的Tie-2活化和减少血管的渗漏及新血管的形成。在国外一项研究[18]中，对DME患者连续4周每天两次皮下注射不同剂量AKB-9778（每组6人，分别注射5mg, 15mg, 22.5mg, 30mg AKB-9778），并每周检验最佳矫正视力及黄斑中心凹厚度，结果显示，药物在后三组均取得了一定疗效： 13人提高了5个字母以上的视力，其中两人最佳矫正视力提高超过15个字母，而5 人CST减少100μm，2人减少50～100μm；在大剂量的22.5mg 及30mg组中出现了短暂性低血压及与舒张血管活性相一致的不良反应，该反应较轻，但对治疗具体的给药浓度具有一定指导意义。这个令人可喜的结果初步论证了VE-PTP抑制剂或Tie-2活化剂在DME治疗中的安全性和有效性。但最终的具体给药浓度及有效率仍需要进一步在更大样本的多中心临床试验中得到答案。

2 抗炎症相关因子类药物

2.1 整合酶抑制剂：Luminate

LFA-1是唯一被发现的白细胞整合素，它作用于所有的T细胞和B细胞，在许多疾病的慢性炎症中起作用[19]。Luminate (旧称ALG-1001)是一种整合肽，它作为整合酶抑制剂能够阻断整合素a-b联合。在对Luminate的第一阶段临床研究中，15个晚期DME患者中有8个患者，黄斑中心凹视网膜厚度较基线改善，且视力相应提高3～5行，治疗效果延续至少3个月，展现出良好的安全性和有效性。目前该药已进入二期随机对照临床实验[20]，将观察在玻璃体腔注射不同浓度的Luminate后患者最佳矫正视力及CST，并与常规贝伐珠单抗治疗和激光光凝治疗DME的疗效进行对比，但近期该实验却被撤回，原因尚不明确。

2.2 淋巴细胞功能相关性抗原-1拮抗剂：SAR 1118

现在我们得知，视网膜白细胞停滞是引起糖网炎症的根本原因，而视网膜白细胞停滞是由淋巴细胞功能相关性抗原-1（LFA-1；CD11a/CD18; aLb2）和配体间粘附分子（CAM-1）诱导的。那么抑制LFA-1和CAM-1可以减少视网膜白细胞停滞、内皮细胞凋亡、血管渗漏，从而阻止血—视网膜屏障的破坏。SAR1118是一类可以拮抗LFA-1和CAM-1相互作用的新型小分子，局部应用SAR1118已被证实能在动物模型中达到治疗效果[21]。在一期前瞻性随机双盲临床试验[22]中，局部应用SAR1118在13名受试者均展现出较高的安全性和耐受性，后期监测中发现，虽然前房中检测到有效的药物浓度，但在玻璃体内药物浓度稍低，且在最高浓度组出现了短暂而轻微的灌输部位刺激（4/13，31%）和味觉障碍（3/13，23%）等不良反应。这个令人振奋的临床试验告诉我们，SAR1118具有一定的应用前景，但需要增加一定的化学修饰或更改给药方式，从而增加有效性和减少不良反应。

2.3 血管黏附蛋白抑制剂

血管黏附蛋白-1（Vascular adhesion protein-1，VAP-1）是一类胺氧化酶，也被称为氨基脲敏感性胺氧化酶，是许多炎症性疾病的治疗靶点。研究表明，VAP-1在视网膜及视神经的动静脉均是高表达状态，且在体外实验中，视网膜毛细血管在高糖或炎症因子的刺激下，能释放VAP-1的可溶形式，这可能是糖尿病患者发生增殖和黄斑水肿的原因之一[23]。

噻唑衍生物是新合成的VAP-1抑制剂，Inoue T团队最初研制出化合物10显示出对STZ诱导的糖尿病大鼠眼部渗透性的显著抑制作用[24]。后通过反复实验，最终提取除了高度有效的VAP-1抑制剂(37b;人类 IC50=0.019 μm，大鼠IC50=0.0051 μm)，并对链脲霉素诱导糖尿病大鼠进行口服给药，其明显抑制了眼底血管的渗透性，说明VAP-1抑制剂对糖尿病性黄斑水肿的治疗具有良好前景[25]。

2.4 趋化因子抑制剂

趋化因子(chemokines)是指能够吸引白细胞移行到感染部位的一些低分子量(多为8-10KD)的蛋白质（如IL-8、MCP-1等），在炎症反应中具有重要作用。最近的一项研究利用固相化学发光免疫法表明MCP-1在玻璃体内的水平可能与DME患者眼内网膜下液形成有关[26]。故而趋化因子抑制剂或趋化因子受体拮抗剂都可能成为DME治疗的新方向。国外正在进行DME患者雷珠单抗联合口服CCR2/5受体拮抗剂治疗的研究，该多中心研究试图证明该药物应用的安全性和有效性[27]。

2.5 米诺环素Minocycline.

正常情况下，视网膜内液体的进入和清除处于一个动态平衡，有研究发现，有临床意义的糖尿病黄斑水肿不仅有视网膜血管渗漏的因素,还要有血视网膜屏障清除的主动转运机制的破坏[28]。而视网膜胶质细胞（如Muller细胞）是保持内层视网膜持续处于脱水状态的主要细胞[29]，它对液体的转运障碍将会导致视网膜水肿的形成。糖尿病视网膜病变现在被认为是一种炎症性病变。在糖尿病早期，活化的小胶质细胞以及许多炎症因子参与到糖尿病视网膜病变的病理过程中。而炎症因子、VEGF都将影响到Muller细胞的主动转运机制。

米诺环素是第二代半合成四环素类药物,具有抗炎效果。在许多实验中,米诺环素一直被用作小胶质细胞的抑制剂。我国学者研究发现，米诺环素可以下调早期糖尿病大鼠视网膜VEGF的表达，抑制早期糖尿病大鼠视网膜Occludin的下调。还可以抑制早期糖尿病大鼠视网膜AQP4、Iba-1、IL-1B的表达及Kir4.1的下调[30]，从而保护Muller细胞的转运功能，促进清除网膜下积液。口服米诺环素早已有较高的生物利用度和安全性的保证。在国外一项单中心临床二期研究中，令受试者连续口服“米诺环素 100mg bid”六个月，结果显示，第1、2、4、6月平均最佳矫正视力相对基线分别提高1、4、4、5.8个字母，而同时平均CST下降了2.9%、5.7%、13.9%、8.1%。在第6个月时，荧光血管造影中晚期渗漏面积也下降了34.4%[31]。口服米诺环素抑制小胶质细胞是DME炎症方面病因治疗的有效策略。

3 基因治疗

临床前期研究表明，糖尿病视网膜病变可使表达抗氧化酶的mRNA改变[32]。眼内转送基因是DME 治疗的新概念[33]，其目的是保证眼内能长期自我产生我们需要的蛋白质。

3.1 RTP801抑制剂：PF-04523655

RTP801是一种表达于糖尿病性视网膜病变及新生血管性AMD患者的一种基因，氧化应激和基因损伤都可以激活RTP801的转录表达。试验发现，RTP801在糖尿病大鼠RPE / C上的表达可高于非糖尿病大鼠70%，且于玻璃体腔注射PF-04523655（一种19个核苷酸的甲基化双链siRNA，可靶向抑制RTP801基因）后第1～7天均可在视网膜神经上皮层观察到其作用，在14天或更久仍可在RPE/C层观察到RTP801的表达抑制[34]。在一项多中心前瞻性随机双盲临床试验中，将最佳矫正视力在20/40 到 20/320 的184位DME患者分组，以玻璃体腔分别注射0.4mg、1mg、3mg PF-04523655与传统激光治疗进行对比，12个月后三组患者的BCVA均较基线提高，尤其是3mg组较激光组提高视力更加明显（P=0.08），PF-04523655普遍安全且耐受性良好，与治疗相关的不良事件寥寥无几，而高剂量组可被认为是最佳有效剂量[35]。可见玻璃体腔注射PF-04523655是一种有助于提高DME患者最佳矫正视力的有效治疗方法，但其规范的使用频率和时长仍有待进一步临床试验。

3.2 第二代反义寡核苷酸：ICO-007

反义寡核苷酸被设计成能结合特定的信使核糖核酸（mRNA），从而导致与目标疾病相关联的特定蛋白质的生成减少[36]。福米韦生钠（Fomivirsen sodium）是第一代被批准的反义寡核苷酸，主要用于巨细胞病毒性视网膜炎，此后通过附加化学修饰创造出了效力更显著、耐受性更好、毒副反应更少的第二代反义寡核苷酸，它能在组织中停留时间更长，从而降低了给药频率，促炎效应也相应降低。第二代ICO-007目前在进行治疗弥漫性糖尿病性黄斑水肿（DME）的I期临床试验，它的靶目标是c-Raf激酶，可通过抑制如VEGF、缺氧诱导因子（HIF-1）和肝细胞生长因子等多种生长因子，从而阻断新生血管形成和视网膜血管渗漏，ICO-007很有可能成为DME的一种有效辅助疗法[37] [38]。

4 中药

中医认为糖尿病性黄斑水肿应益气补阴，祛淤利水，益气健脾，运化水湿，从而减轻黄斑水肿。国内研究发现，活血利水方剂减轻了黄斑水肿且提高了患者视力[38]，激光后联合应用中药的疗效由于有使用单纯激光治疗[39]，大样本量试验需要更长的观察时间以验证。

5 展望

尽管近年来不断有治疗糖尿病性黄斑水肿的药物投入临床，但每种治疗方式仍有自身的局限性，如何以更经济、更短的治疗周期获得最好的疗效是未来DME新型药物要达到的目标。随着研究的不断深入，多种生长因子和炎症因子被证实与DME发病机制相关，许多分子可能成为潜在治疗靶点或辅助治疗靶点，现在这些投入临床试验的新型药物展现出了良好的安全性和耐受性，其中也不乏较好有效性的药物，无论它们将来是作为主要治疗手段还是辅助药物，都将给DME患者带来福音。

参考文献：

[1] 葛坚. 眼科学[M]. 北京:人民卫生出版社, 2011.

[2] Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group．Treatment techniques and clinical guidelines for photocoagulation of diabetic macular edema． Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Report Number 2[J]. Ophthalmology，1987，94(7)：761-774.

[3] 王宁,许迅,邹海东,等. 上海北新泾社区2型糖尿病患者黄斑水肿患病情况调查[J]. 中华眼科杂志, 2007, 43(7):626-630.

[4] 蔡蕾,徐国兴. 糖尿病黄斑水肿的危险因素和药物治疗现状[J]. 国际眼科杂志, 2015, 15(2):228-232.

[5] Neelakshi Bhagat, MD, MPH, Ruben A, et al, Diabetic Macular Edema: Pathogenesis and Treatment[J]. Ophthalmology, 2009,54(1): 1-32.

[6] H Funatsa, H Noma, T Mimura, S Eguchi, S Hori. Association of vitreous inflammatory factors with diabetic macular edema[J]. Ophthalmology, 2009, 116(1): 73-79.

[7] Noma H, Mimura T, Yasuda K, Shimura M. Role of inflammation in diabetic macular edema[J]. Ophthalmologicl, 2014, 232(3):127-135.

[8] Antonetti DA, Barber AJ, Hollinger LA, Wolpert EB, Gardner TW. Vascular endothelial growth factor induces rapid phosphorylation of tight junction proteins occludin and zonula occluden 1. A potential mechanism for vascular permeability in diabetic retinopathy and tumors[J]. J Biol Chem, 1999, 274(33):23463-23467.

[9] Campochiaro PA, Channa R, Berger BB, Heier JS, Brown DM, Fiedler U et al. Treatment of diabetic macular edema with a designed ankyrin repeat protein that binds vascular endothelial growth factor: a phase I/II study[J]. American journal of ophthalmology, 2013, 155(4):697–704.

[10] 苏凤云.刘爱军.苏定冯.西罗莫司的药理学作用研究进展[J]. 药学实践杂志, 2011,29(5): 336-338,390.

[11] Arup Das, Paul G. McGuire, Sampathkumar Rangasamy. Diabetic Macular Edema: Pathophysiology and Novel Therapeutic Targets[J]. Ophthalmology, 2015,122(7):1375-1393.

[12] Krishnadev N, Forooghian F, Cukras C,WongW, Saligan L, Chew EY, et al. Subconjunctival sirolimus in the treatment of diabetic macular edema[J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2011, 249(11): 1627–1633.

[13] Dugel PU1, Blumenkranz MS, Haller JA, Williams GA, Solley WA, Kleinman DM, Naor J. A randomized, dose-escalation study of subconjunctival and intravitreal injections of sirolimus in patients with diabetic macular edema[J]. Ophthalmology, 2012, 119(1): 124-131.

[14] Emerson MV, Lauer AK. Emerging therapies for the treatment of neovascular age-related macular degeneration and diabetic macular edema[J]. BioDrug Clinical Immunotherapeutics Biopharmaceuticals & Gene Therapy, 2007, 21(4):245–257.

[15] Ohr Pharmaceutical Announces Successful End of Phase II MeetingWith the FDAon Squalamine Eye Drops (OHR-102) in Wet AMD[EB/OL]. http://www.ohrpharmaceutical.com/media-center/press-releases/detail/304/o hr-pharmaceutical-announces-successful-end-of-phase-ii, 2014-11-03.

[16] Squalamine lactate eye drops in combination with ranibizumab in patients with diabetic macular edema (DME)[EB/OL]. https://clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT02349516.

[17] Rangasamy S, Srinivasan R, Maestas J, et al. A potential role of angiopoietin-2 in the regulation of the blood-retinal barrier in diabetic retinopathy[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2011,52(6): 3784–3791.

[18] Campochiaro PA, Sophie R, Tolentino M,Miller DM, Browning D, Boyer DS, et al. Treatment of diabetic macular edema with an inhibitor of vascular endothelial-protein tyrosine phosphatase that activates Tie2[J]. Ophthalmology, 2015, 122(3):545–554.

[19] Verma NK, Kelleher D. Adaptor regulation of LFA-1 signaling in T lymphocyte migration: potential druggable targets for immunotherapies? [J]. Eur J Immunol, 2014, 44(12):3484–3499.

[20] A phase 2 randomized, controlled, double-masked, multicenter clinical trial designed to evaluate the safety and exploratory efficacy of Luminate® (ALG-1001) as compared to Avastin® and focal laser photocoagulation in the treatment of diabetic macular edema. 2015[EB/OL]. http:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02348918, 2015-05-31.

[21] Rao VR, Prescott E, Shelke NB, Trivedi R, et al. Delivery of SAR 1118 to the retina via ophthalmic drops and its effectiveness in a rat streptozotocin (STZ) model of diabetic retinopathy (DR)[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2010(51): 5198–5204.

[22] DM Paskowitz1, QD Nguyen1, P Gehlbach1, et al. Safety, tolerability, and bioavailability of topical SAR 1118, a novel antagonist of lymphocyte function-associated antigen-1: a phase 1b study[J]. Eye, 2012(26):944–949.

[23] Almulki L, Noda K, Nakao S, Hisatomi T, Thomas KL, Hafezi-Moghadam A. Localization of vascular adhesion protein-1 (VAP-1) in the human eye[J]. Exp Eye Res, 2010, 90(1):26–32.

[24] Inoue T, Morita M, Tojo T, Yoshihara K, Nagashima A, Moritomo A, Ohkubo M, Miyake H. Synthesis and SAR study of new thiazole derivatives as vascular adhesion protein-1 (VAP-1) inhibitors for the treatment of diabetic macular edema[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2013, 21(5): 1219–1233.

[25] Inoue T1, Morita M, Tojo T, Nagashima A, Moritomo A, Imai K, Miyake H. Synthesis and SAR study of new thiazole derivatives as vascular adhesion protein-1 (VAP-1) inhibitors for the treatment of diabetic macular edema: part 2[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2013, 21(9): 2478–2494.

[26] Zhu D, Zhu H, Wang C, Yang D. Intraocular soluble intracellular adhesion molecule-1 correlates with subretinal fluid height of diabetic macular edema[J]. Indian J Ophthalmol, 2014, 62(3):295–298.

[27] A phase 2, multi-center study to compare the efficacy and safety of a chemokine CCR2/5 receptor antagonist with ranibizumab in adults with diabetic macular edema. 2013[EB/OL]. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01994291,2015-05-30.

[28] Amiry·Moghaddam，M., O.P.Ottersen.The molecular basis of water transport in the brain[J]. Nat Rev Neurosci，2003.4(12)：991-1001.

[29] Kofuji，P.，et a1.. Kirpotassium channel subunit expression in retinal glial cel&：implicationsfor spatialpotassium buffering.Glia，2002, 39(3)：292-303.

[30] 张勇.早期糖尿病大鼠视网膜水肿形成机制及米诺环素对视网膜水肿影响的研究[D]. 上海：复旦大学, 2010.

[31] Cukras CA, Petrou P, Chew EY, et al. Oral minocycline for the treatment of diabetic macular edema (DME): results of a Phase I/II clinical study[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2012(53): 3865–3874.

[32] El-Bab MF, Zaki NS, Mojaddidi MA, Al-Barry M, El- Beshbishy HA. Diabetic retinopathy is associated with oxidative stress and mitigation of gene expression of antioxidant enzymes[J]. Int J General Med, 2013(6): 799–806.

[33] Samiy N. Gene therapy for retinal diseases[J]. J Ophthalmic Vis Res, 2014, 9(4): 506–509.

[34] Rittenhouse KD1, Johnson TR, Vicini P, Hirakawa B, Kalabat D, Yang AH, Huang W, Basile AS. RTP801 gene expression is differentially upregulated in retinopathy and is silenced by PF-04523655, a 19-Mer siRNA directed against RTP801[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014, 55(3):1232-1240.

[35] Nguyen QD, Schaschar RA, Nduaka CL et al. Dose-ranging evaluation of intravitreal siRNA PF-04523655 for diabetic macular edema (the DEGAS study)[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2012, 53(12):7666-7674.

[36] Monteith DK, Geary RS, Johnston J, Monia BP, Levin AA. Preclinical evaluation of the effects of a novel antisense compound targeting C-raf kinase in mice and monkeys[J]. Toxicol Sci, 1998, 46(2):365–375.

[37] Hnik P1, Boyer DS, Grillone LR, Clement JG, Henry SP, Green EA. Antisense Oligonucleotide Therapy in Diabetic Retinopathy[J]. J Diabetes Sci Technol, 2009, 3(4):924-930.

[38] 吕秀兰.活血利水方剂治疗糖尿病性黄斑水肿的临床效果探讨[J]. 中医临床研究, 2012,4(16): 66-67.

[39] 余秀梅, 陈志, 吴兰兰. 氩绿激光联合中药治疗糖尿病黄斑水肿[J]. 国际眼科杂志, 2012(9): 1713-1715.

* 基金项目：福建省教育厅科研项目（No.JA12139）。