瘦素与器官纤维化及创伤后病理性瘢痕形成的关系研究进展

陈晓娟 向小燕

[摘要]瘦素是一种由脂肪细胞分泌的激素，它与器官纤维化、创伤愈合及创伤后瘢痕形成之间存在一些联系，主要体现在其存在导致器官纤维化、促进创伤愈合及瘢痕形成的可能，国内外学者对此进行了较多的研究，也取得了一些成果。本文旨在对这些成果进行系统的总结。

[关键词]瘦素；器官纤维化；病理性瘢痕；创面修复

[中图分类号]R619+.6

[文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2016）02-0095-03

瘦素（leptin）是由肥胖基因所编码的含有167个氨基酸残基的脂肪细胞分泌的蛋白质类激素，主要由白色脂肪产生，是一种具有多种生物学效应的细胞因子。它对体质量的影响，是通过负反馈于下丘脑核群，产生抑制摄食与增加能量消耗的效应。瘦素除了作用于中枢神经系统外，在外周的影响范围也极为广泛，比如涉及生殖、血管再生、免疫、造血、创而愈合等多方而的生理功能。目前的一系列研究也证明了瘦素除了由脂肪组织合成、分泌外，胎盘、胃、骨骼肌、乳腺、大脑及脑垂体等均可合成瘦素。

这些年的研究证实，瘦素可以诿发血管平滑肌及心肌成纤维细胞的增生、肥大；对肝脏纤维化的发生、发展起重要作用；能促进胰腺纤维化的发展；也在腹膜的纤维化发展中发挥了作用；还参与了肾间质纤维化的发病机制。此前的研究表明瘦素这种细胞因子，在多个组织发生增生、肥大及纤维化的过程中，可能起到一个很关键性的作用。本文就瘦素与器官纤维化及病理性瘢痕的研究进展作一综述。

1 瘦素与器官纤维化的研究现状

1.1 瘦素与肝纤维化

肝纤维化是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏内胶原过度沉积，导致肝脏内纤维化异常增生的病理过程。肝脏星状细胞（hepatic stellate cells，HSC）是肝纤维化发生的关键性细胞。

瘦素与肝纤维化的发生发展有密切的关系。研究发现，在肝硬化患者中均可见血清leptin水平明显升高。在肝脏纤维化过程中，瘦素与肝脏纤维化进展有关，随着肝脏纤维化程度加重，瘦素的表达也增加。而在2001年，Ikej ima的研究曾首次证实了leptin在肝纤维化形成中起到促进作用，他们发现在小鼠急、慢性肝损伤模型中，一定浓度的外源性leptin能明显上调a-I型前胶原基因表达，促进TGF-β1以及HSC活化标志a-平滑肌肌动蛋白表达。进而，Honda等的研究则提示leptin还是肝纤维化发生过程中必不可少的因素：他们观察到先天leptin缺乏的动物很难建立肝纤维化模型，但经注射leptin重组体后，在肝小叶中却见到了纤维染色，I型前胶原mRNA的表达亦增加。薛秀兰等研究表明leptin-siRNA抑制leptin表达，阻逆肝纤维化，也证实了leptin的致肝纤维化作用。

leptin的致肝纤维化作用可能主要是通过调节TGF-β1等细胞因子的表达而实现。而TGF-β1是目前最重要的致纤维化的细胞因子，是公认的激活HSC最重要的细胞因子之一。Ikejima等通过实验研究认为leptin主要表达于HSC，HSC分泌leptin作用于其他非实质性肝细胞如窦内皮细胞，通过上调TGF-β1表达，后者进一步作用于HSC，诱导HSC的增殖、活化，进而促进胶原等细胞外基质的合成和分泌，如此循环反复，而刺激肝纤维化发生，此为leptin分泌的旁分泌环，最终促进了肝纤维化的发生、发展过程。

1.2 瘦素与肾纤维化

瘦素也参与了肾的纤维化发生、发展过程。郭晓晶等发现在大鼠肾小管间质纤维化过程中，血清leptin水平的增高与小管间质纤维化并存。Wolf等]发现leptin能刺激肾小球内皮细胞的增殖，长期予大鼠输注leptin，大鼠可出现肾脏损伤，肾组织TGF-β1及a-Ⅳ胶原mRNA表达明显升高，瘦素是导致肾纤维化的一个因素。在对肾小球系膜细胞的研究中，leptin可以增加系膜细胞I型胶原的表达导致系膜硬化。瘦素与肾小球内皮细胞、系膜细胞及间质成纤维细胞瘦素受体结合，瘦素作用于内皮细胞促进其增殖，增加TGF-β1的表达，同时作用于系膜细胞促进其表而TGFβ1Ⅱ型受体的表达，内皮细胞合成的TGF-β1又作用于邻近的系膜细胞，由于系膜细胞对TGF-β1的敏感性增强，因而大量合成胶原蛋白等细胞外基质，进而引起肾脏纤维化。

1.3 瘦素与肺纤维化

肺脏受损害后，成纤维细胞会分泌胶原蛋白对肺间质进行修补，从而造成肺脏纤维化，是一种病死率比较高的慢性肺疾病。贺兼斌等通过建立肺纤维化动物模型发现肺组织中瘦素蛋白和mRNA表达上调，提示瘦素可能作为炎症因子和生长因子，直接或间接导致肺纤维化病。矽肺是典型的以肺部弥漫纤维化为主的职业病，裴厚霜等研究发现，矽肺大鼠肺组织瘦素蛋白的表达持续增多，且给予外源性瘦素后，大鼠肺组织代表纤维化程度的羟脯氨酸的含量明显增多，且与瘦素呈依赖性，表明瘦素参与了矽肺纤维化病理过程。

总的说来，leptin与器官纤维化的发生关系密切。除了肝、肾、肺外，leptin可能还参与了其他器官纤维化疾病的发生、发展过程。虽然目前对其致纤维化的具体机制还没有完全弄清楚，但大量的研究已揭示了它与TGF-β1的关系。leptin对TGF-β1的调节作用，可能是其发挥致纤维化作用的最重要机制之一。

2 瘦素在创伤愈合中与成纤维细胞的关系

leptin作为新发现的一种蛋白因子，参与了创伤修复过程，可能也是促创伤修复因子家族的一员。因为此前相关研究发现皮肤创而渗出物中leptin及其受体水平增高；leptin受体表达越强则上皮增殖越快；外源性leptin及其受体能显著促进创伤愈合。同时，外源性leptin不仅能促进瘦素合成功能缺失的ob/ob小鼠的伤口愈合，而且也能加快正常大鼠和小鼠的伤口愈合进程。

成纤维细胞（fibroblast，FB）是主要的创伤修复细胞，在伤后1周内成纤维细胞是创而细胞群中的主要细胞，它合成胶原等蛋白，是细胞外基质的主要成分。而FB含所有类型的leptin受体，并且能合成和分泌leptin；李培兵等通过建立正常大鼠创伤模型和体外培养成纤维细胞，应用外源性瘦素作用于大鼠伤口研究证实瘦素可增强成纤维细胞的增殖及其胶原蛋白的合成，从而直接发挥促进创伤愈合的作用。

以上研究表明，在创伤修复过程中，成纤维细胞可以分泌瘦素，也是瘦素的靶细胞，从而介导了leptin促进创而愈合的过程。

3 瘦素与病理性瘢痕的关系

伤及皮肤真皮的刨伤历经正常创伤愈合过程中连锁生物学过程和成纤维细胞增殖性反复修复，以正常瘢痕愈合为最终结局。病理性瘢痕是属于非正常愈合的瘢痕，包括增生性瘢痕或瘢痕疙瘩。病理性瘢痕存在的异常纤维化，是过度瘢痕化的结果。病理性瘢痕可出现局部瘙痒、刺痛，不断长大，质地较硬，可因不断摩擦或手抓导致破渍形成溃疡，极少数人可因此发展成瘢痕癌。病理性瘢痕在外观上可以变形，还可以影响功能的正常活动，在不同程度上影响患者的生活质量。对瘢痕的防治，始终处于不断的探索阶段，目前并没有完全根治的方法，所以病理性瘢痕一直是整形领域的难点和重点。

近年来国内外学者对病理性瘢痕的发病机制从细胞因子、微循环、免疫、胶原代谢及排列、基因表达、细胞增殖及调亡、血管再生、氧自由基等各方而进行了深入的研究，但是任何一个单一的因素都不能完整解释病理性瘢痕的发病机制，是多种因素共同作用的结果。目前，学者们普遍认为FB的活化、增殖及胶原产生的增加是瘢痕疙瘩形成和发展的中心环节。

在细胞因子研究方而，TGF-β1被认为是与瘢痕形成关系最密切、最具有代表性的重要细胞因子。TGF-β1具有复杂的生物学功能，在成纤维细胞中，TGF-β1刺激细胞外基质胶原蛋白的合成与沉积，抑制胶原酶的产生，并能增加胶原酶抑制剂含金属蛋白酶（TIMPI、II）和a巨球蛋白的组织抑制剂的产生。TGF-β1还是成纤维细胞和单核细胞的有效趋化剂，TGF-β1这些作用有利于损伤修复，但也有刺激伤口成纤维细胞异常增殖及胶原蛋白过量沉积等的作用，从而导致病理性瘢痕的形成。大量的实验充分证实TGF-β1参与了病理性瘢痕的发病。在瘢痕疙瘩中，TGF-β1的浓度明显增高，且成纤维细胞对TGF-β1的敏感性亦显著增高。修复后期创而局部应用TGF-β1的中和抗体，能有效地减少瘢痕的形成；在动物创而局部应用mRNA反义寡核苷酸，可竞争性地达到抑制TGFβ1基因表达，改善瘢痕。

综上所述，病理性瘢痕是一种皮肤纤维化疾病，与所有器官纤维化疾病一样，经历了修复和过度修复的病理过程，以胶原等细胞外基质过度沉积为共同的病理表现。安英华等通过对兔耳增生性瘢痕模型局部及注射瘦素抗体后TGF-βImRNA表达量明显下降，组织病理检查发现成纤维细胞数量明显减少，提示增生性瘢痕的发生可能与瘦素有关。近来的研究发现，瘦素在增生性瘢痕及瘢痕疙瘩中的表达均增高，尤以后者增高明显，因此病理性瘢痕的发生，可能与瘦素的促进有关，目前具体机制需要进一步研究证实。