IL-17在类风湿关节炎中的研究进展

张玉萍，姚茹冰，赵智明，蔡　辉

(南京军区南京总医院中西医结合科，江苏 南京　210002)



◇专论◇

IL-17在类风湿关节炎中的研究进展

张玉萍，姚茹冰，赵智明，蔡辉

(南京军区南京总医院中西医结合科，江苏 南京210002)

摘要：类风湿关节炎(RA)是一种自身免疫性疾病，主要表现为关节滑膜的慢性炎症，软骨和骨的破坏。白细胞介素-17(IL-17)是新近发现的白介素成员，是Th17细胞分泌的主要细胞因子，研究发现其在RA中有异常升高，可能参与了RA的滑膜炎症、软骨和骨的破坏，在RA的发病和病情进展中有重要作用。干预IL-17成为治疗RA新的研究方向，近年来IL-17靶向治疗药物、传统抗风湿药、中医中药对IL-17的相关研究也取得了一定成果。该文主要就IL-17在RA发病及针对IL-17治疗RA的相关研究进展简单综述如下。

关键词：类风湿关节炎；白细胞介素-17；治疗

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种慢性自身免疫性疾病，主要表现为关节滑膜的慢性炎症，软骨和骨破坏，可造成关节畸形和功能障碍。其发病涉及复杂的免疫机制，多种免疫细胞、细胞因子与RA的发病有关。白细胞介素-17(IL-17)是新近发现的白介素成员之一，具有强大的致炎作用，参与多种自身免疫性、感染性、肿瘤等疾病的发展。其中IL-17在RA发病及疾病进展中的作用日益受到重视，IL-17的靶向药物、传统抗风湿药物及中医中药调节IL-17的研究工作也已取得了重要成果。现就IL-17在RA发病及针对IL-17治疗RA的相关研究进展简单综述如下。

1IL-17的简介

IL-17是发现较晚的炎症细胞因子，人类基因组序列测定和蛋白组学先后研究发现，IL-17 家族目前主要包括六个亚型：IL-17A、IL-17B、 IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F。IL-17A 是最早被人们发现的IL-17 家族成员，通常被称为IL-17。人IL-17是由155个氨基酸组成的糖蛋白，分子量约为15～22 kD，染色体定位于2q31。IL-17各亚型之间有不同程度的同源性，其中IL-17A 与 IL-17F 相似性最高，约50%的氨基酸为同源序列，两者具有类似的生物学效应，但IL-17F 较 IL-17A的活性要低的多[1]。IL-17受体(IL-17R)家族包括五个成员，IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和IL-17RE。 IL-17A和IL-17F共享受体是IL-17RA和IL-17RC组成的复合物，而IL-17B-E各有其特异性受体，分别为IL-17BR-E[2]。

Th17细胞是分泌IL-17的主要细胞类型[3]，属于新型CD4+T细胞亚型。此外，自然杀伤细胞、γδT 细胞和中性粒细胞、滑膜细胞、肥大细胞等也能分泌产生IL-17[4-5]。研究发现，IL-17作为重要的促炎因子参与多种自身免疫性疾病(如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等)、感染、肿瘤等疾病的发生发展。IL-17可募集和活化中性粒细胞，提高 T 细胞反应和促进炎症介质的释放，清除宿主体内的微生物病原体、诱导组织器官产生炎症反应，从而引发机体自身免疫功能紊乱[6-7]。IL-17也与多种细胞因子有协同作用，可放大人体的炎症反应，发挥强大的致炎作用。

2IL-17与类风湿关节炎

研究发现，在RA患者中血清和滑液IL-17水平明显升高[8]。体外培养的T细胞、RA滑膜成纤维细胞(RA-FLS)分泌IL-17水平增加[9-11]。胶原诱导性关节炎(CIA)、佐剂性关节炎(AA)大鼠动物模型中血清IL-17水平有异常升高[12]。

2.1IL-17的致炎作用体外研究发现IL-17能诱导FLS、单核细胞和巨噬细胞IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-23及一些趋化因子的产生，加强炎症反应，这些炎症因子又能进一步促进Th17的活化[13]。予DBA/1J小鼠大量放射线照射使其骨髓抑制，再予移植IL-17-/-小鼠的骨髓，发现接受IL-17-/-小鼠的骨髓移植的小鼠胶原特异性T细胞反应减弱，分泌前炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6的水平明显减少[14]。IL-17敲除的转基因K/BxN小鼠较野生型B6小鼠诱导的关节炎评分、关节肿胀程度明显改善，免疫组化显示的炎症细胞浸润程度减轻[7]。RA患者血清中IL-17A与DAS28，血沉(ESR)和C-反应蛋白(CRP)及抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体成正比，推测其可能与RA疾病活动性及严重性相关[15-16]。

2.2 IL-17的软骨和骨破坏IL-17引起RA骨和软骨破坏的机制可能是促进破骨细胞(OC)和滑膜成纤维细胞(FLS)的活化和增殖。研究发现，IL-17能刺激RA患者外周血单核细胞向OC分化，健康人外周血CD14+单核细胞经巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)和IL-17共培养后，其向OC分化的能力及OC的活性增强[17]。抑制IL-17治疗后，OC的数量减少，CIA骨破坏减轻[18]。FLS是RA血管翳的主要细胞成分，是一类具有“肿瘤样”侵袭特性的细胞，在 RA关节软骨和骨破坏中有重要作用。IL-17能上调RA患者FLS抗凋亡基因Bcl-2的表达，促进FLS的存活和增殖[19]。IL-17能刺激FLS分泌 IL-6、IL-8、粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等炎症因子，并能抑制软骨细胞基质合成，增强OC活性[20]。IL-17敲除转基因小鼠关节炎模型的软骨和骨破坏减轻[7]。

3IL-17的靶向治疗

3.1针对IL-17A，IL-17RA及其信号的靶向治疗鉴于IL-17参与许多疾病的发生发展，临床研究试图从不同的靶点阻断IL-17的信号传导以期达到治疗疾病的目的。Secukinumab和Ixekizumab分别是Novartis公司和Eli Lilly公司研发的IL-17A单克隆抗体，且Secukinumab率先通过银屑病Ⅲ期临床试验，于2015年1月获得FDA批准，成为全球首个上市的IL-17单抗，Ixekizumab在银屑病关节炎Ⅲ期临床试验阶段也取得了成功，对RA的治疗研究正处在Ⅱ期临床试验阶段[21]。Janssen公司的CNTO 6785、Novartis公司的CJM112、Merck公司的SCH-900117也是尚处于研发试验阶段的IL-17A单克隆抗体。Brodalumab是IL-17RA单克隆抗体，其在银屑病及银屑病关节炎的研究方面已进入Ⅲ期临床阶段[22]。此外，一些新药研发机构也试图针对Th17细胞的生成、IL-17A和IL-17F、IL-17R信号转录进行阻断以达到阻断或减弱IL-17生物活性的目的，各项研究工作都在进行中，后续成果有待进一步追踪。

3.2DMARDs及生物制剂对IL-17的调节作用目前改善病情抗风湿药(DMARDs)单药或联合用药为RA治疗的一线方案，其中甲氨蝶呤(MTX)作为RA基础治疗药物，可单用，也可与生物制剂及其他药物联合使用。近年研究发现一些DMARDs及生物制剂可能通过调节IL-17以发挥抗风湿作用。正常人和RA患者的外周血单个核细胞(PBMCs)接受CD3、CD28单克隆抗体体外刺激后IL-17的水平升高，予MTX提前干预后IL-17的生成受到明显抑制[23]。TNF-α抑制剂英夫利昔单抗治疗2周后的RA患者血清IL-6、IL-17、IL-23水平和骨钙素均有不同程度下降[24]。MTX联合英夫利昔单抗(或阿达木单抗)治疗有协同降低RA患者外周血Th17细胞数及IL-17水平的作用[25-26]。另有研究发现来氟米特治疗后的CIA小鼠外周血Th17细胞数减少，血清IL-17、IL-21的水平下降[27]。

3.3中医中药对IL-17的调节作用RA属于中医“痹症”范畴，中医中药治疗“痹症”有上千年的历史，其疗效确切，现代研究学者试图验证中药复方及中药有效成分的疗效。研究发现，中药复方风湿清方[28-29]能下调CIA大鼠血清中IL-17、RANKL的表达水平，抑制OC的成熟和分化及RA-FLS的增殖。益气补肾活血方、蓬草除痹汤、三水白虎汤等[10-11,31]中药复方亦有降低大鼠关节炎模型血清IL -17水平，改善大鼠关节肿胀的作用。中药青风藤是常用的祛风湿、通经络药物，治疗RA效果显著，其有效活性成分之一为青藤碱。研究表明，青藤碱单独用药或联合甲氨蝶呤均能下调RA患者外周血IL-17的表达水平[31-32]。其他中药单体提取物如姜酚、白芍总苷、雷公藤多苷等均能降低动物关节炎模型血清IL-17水平[33-34]。

4小结

综上所述，IL-17作为炎症因子，在RA疾病进程中不仅发挥致炎作用，也参与了RA骨和软骨的破坏，抑制IL-17成为治疗RA新的治疗策略。IL-17靶向药物Secukinumab和Ixekizumab的研发取得了重要成果，但其针对银屑病、类风湿关节炎等的确切疗效尚处于探索阶段。一些传统DMARDs、生物制剂及中医中药成分也被证实对RA IL-17水平有不同程度的影响。尽管IL-17是新近发现的炎症因子，但其在疾病进程中的作用已得到了广泛关注和重视，为很多疾病的治疗指引了新方向。

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(收稿日期：2015-10-12，修回日期：2015-12-09)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.03.054

作者简介：张玉萍，女，硕士研究生通信作者：蔡辉，男，主任医师，博士生导师，研究方向：中西医结合风湿免疫病，E-mail：njzy_caihui@163.com

基金项目：国家自然科学基金青年科学基金项目(No 81303124)