贲门失弛缓症的病因及发病机制研究进展

黄秀强， 曲 波， 李 惠

哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科，黑龙江 哈尔滨 150086

综述

贲门失弛缓症的病因及发病机制研究进展

黄秀强， 曲 波， 李 惠

哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科，黑龙江 哈尔滨 150086

贲门失弛缓症(achalasia，AC)是一种病因尚不明确的食管运动功能障碍性疾病，以食管下括约肌(lower esophageal sphincter，LES)松弛障碍、食管蠕动异常为主要特点。遗传因素、环境因素、病毒感染及自身免疫等可能共同作用使食管肌间神经丛损伤，从而导致AC的发生。本文就近年来AC的病因及发病机制的进展作一概述。

贲门失弛缓症；食管下括约肌；食管肌间神经丛；发病机制；病因

贲门失弛缓症(achalasia，AC)是一种病因尚不明确的食管运动功能障碍性疾病，以食管蠕动异常、食管下括约肌(lower esophageal sphincter,LES)松弛障碍为主要特点，有吞咽困难、胸骨后疼痛、反流、体质量减轻等临床表现。发病率(0.5～1)/10万，与年龄、性别、种族无明显相关性[1]。AC可以是原发性的也可以是继发性的，对于继发性AC，食管神经纤维缺失的原因往往是已知的；对于原发性AC,多认为是食管肌间神经丛抑制性神经缺失导致其发病[2-3]。研究发现AC可能与病毒感染、环境因素、自身免疫炎症和遗传因素等有关，但AC确切的发病机制目前尚不明确。

1 发病机制

食管的正常蠕动和LES的正常舒缩受到中枢迷走神经、交感神经和食管内的肌间神经丛共同调节。了解近端和远端食管的不同神经支配，有助于理解AC的病理生理。近端食管的横纹肌受来自脑干疑核迷走神经的胆碱能运动神经元支配；而远端食管平滑肌受来自脑干背核迷走神经的兴奋性胆碱能神经元和抑制性氮能神经元支配。食管远端和LES内的胆碱能神经元，释放乙酰胆碱引起食管平滑肌收缩；氮能神经元释放的NO和血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)等共同调节LES松弛[4-5]。

食管蠕动是食管兴奋性和抑制性肌间神经丛神经元协同调节的结果。正常情况下，食管处于收缩状态，但在吞咽时，抑制性神经元产生兴奋超过兴奋性神经元的作用而导致食管松弛。对于AC患者，曾有部分人认为是LES本身的病变引起其压力升高[6]。但更多的研究表明AC的病理改变主要在神经而不是肌肉,主要是支配LES的肌间神经丛中的抑制性神经减少或缺乏引起，导致LES松弛障碍和食管蠕动异常，进而导致AC发生。

在发病的初始阶段，食管抑制性神经元发生退化，释放的抑制性神经递质不能拮抗兴奋性神经递质的兴奋作用，从而导致食管发生因缺乏蠕动而发生较大幅度收缩，AC的这个阶段被称为有力的失弛缓(下端食管的平均收缩压力达到40 mmHg以上)。胆碱能神经的进行性缺失导致食管体部扩张和较低幅度的收缩，AC的这个阶段称为经典失弛缓。AC患者的尸检发现食管体部的神经细胞减少，提示神经节细胞的数量与疾病进展有很大的相关性[2]。在另一项研究中，从AC患者取出的一块肌组织对神经节刺激性物质烟碱没有反应，然而乙酰胆碱却能引起其收缩[7]。这些发现表明虽然乙酰胆碱能引起AC患者食管收缩，但由于存在神经元的退化，食管不能正常收缩。De Giorgio等[8]发现在食管下端及LES抑制性神经元受累的AC患者，其中大部分一氧化氮合酶(NO-synthase,NOS)阳性神经元减少或完全缺失。Sivarao等[9]应用基因敲除技术敲除小鼠的神经型NOS基因，发现食管下端和LES基础压力显著升高，出现松弛障碍，与AC患者的表现极其相似。Gridelli等[10]研究了AC患者食管的肽能神经分布，相比于对照组，AC患者食管下端及LES几乎不存在VIP免疫阳性神经纤维，然而外源性的神经纤维是正常的。AC除了抑制性神经递质缺乏外，食管下端及LES的VIP受体功能缺陷也与发病有关。上面的研究表明食管肌间神经丛，特别是抑制性神经纤维的退化，导致了AC的发生。

然而神经的退化不仅限于食管，有证据表明存在迷走神经纤维沃勒变性，在AC患者脑干中存在路易氏小体。少数患者存在去迷走神经现象，迷走神经干、脑干运动神经核也有类似表现。然而,其他部位的神经退化很少引起AC[11]。

2 病因

2.1 遗传因素目前认为AC的发病可能与遗传有关，部分AC存在家族性发病特点,多见于儿童、同胞间，少数见于同卵双生子，也有双亲、子女相关性的报道。有观点认为该病是一种常染色体隐性遗传病,但也有常染色体显性遗传的病例报道, 无大规模的流行病学调查发现AC患者有明显家族史[12-14]。有研究表明儿童AC患者多有位于12q13的 ALADIN基因突变，导致相应无功能蛋白的表达,这个基因的突变又可以导致一些常染色体隐性遗传病的发生，如triple-A综合征[15-16]。此外，也有报道[17-18]与一些其他遗传性疾病密切相关，如唐氏综合征、21-三体综合征和帕金森病，且发生AC的几率明显高于正常人群。然而AC患者遗传因素有可能被低估，与先天性巨结肠相比，虽然两者肌间神经丛有共同的变化，都有一定的家族性,两者因为都有抑制性神经的缺失导致动力障碍，因此具有相似性[19]。

AC的发生与某些基因多态性有很大的相关性。该病与人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)Ⅱ类基因显著相关，Ruiz-de-León等[20]发现含HLA DQA1*0103和DQB1*0603等位基因的AC患者循环抗体量明显增加，可在某种程度上支持免疫遗传发病机制，但这种家族性发病方式罕见，且并非所有AC患者都存在HLA相关抗原,因此不能断定该病是一种遗传性疾病。有观点认为遗传因素仅在接触某些环境因素后才增加患者的易感性。NOS是合成NO的关键酶，有研究表明AC患者NOS相对于对照组明显减少，NOS有3种同工酶，基因分别位于染色体12q24.2、17q11.2-q12和7q36，这些位点的基因异常，可能导致NO含量减少[21-22]。VIPR1基因位于人类染色体3p22，是一种较小的抑制性神经递质，在肌间神经丛中调节食管下端和LES的松弛。VIPR1存在于食管肌间神经远端和LES,持续的炎症反应导致VIPR1信号传导受损,改变了VIP在肌间神经元细胞中的作用。Paladini等[23-24]报道了VIPR1基因的单核苷酸多态性，发现存在rs421558的A和rs896(3’UTR)的C与受体下调明显相关。白细胞介素-23受体(interleukin-23 receptor，IL-23R)基因位于人类染色体Ip31，有报道IL-23R与慢性自身免疫反应和炎症存在相关性,一项研究报道IL-23R基因381 gln是一种保护性的等位基因,因此, IL-23R基因381 gln的变体可能是AC的一个风险因素[25]。蛋白质酪氨酸磷酸酶22受体(protein tyrosine phosphatase non-receptor22，PTPN22)基因位于染色体1p13.3-p13，一个与自身免疫疾病相关的区域，Vang等[26]、Santiago等[27]发现PTPN22C1858T基因多态性增加了西班牙人中AC的发病风险。

2.2 病毒感染病毒性因素在AC患者发病过程中所起到的作用尚有争议。有人认为该病可能由神经毒性病毒感染引起。Jones等[28]的一项研究发现，AC患者血清中抗麻疹病毒抗体较对照组升高，差异有统计学意义。Robertson等[29]应用DNA分子杂交技术在部分患者病变组织中检测到水痘-带状疱疹病毒，但在对照组中没有发现；在应用DNA探针技术检测巨细胞病毒和单纯疱疹病毒-1过程中，发现AC患者和对照组均为阴性。然而一些研究并不能提供病毒感染是AC发病的证据，Niwamoto等[30]应用聚合酶链反应技术检测12例AC患者和6例食管上段癌的食管肌层单纯疱疹病毒-1、单纯疱疹病毒-2、EB病毒、人类疱疹病毒-6的DNA和麻疹病毒的RNA,仅单纯疱疹病毒-1和单纯疱疹病毒-2在试验组和对照组中被发现，而没有检测到其他病毒。在另一项研究中，病变组和对照组样本中也没有检测到人类疱疹病毒、麻疹病毒和人体乳头瘤病毒[31]。两项研究提出麻疹病毒和水痘-带状疱疹病毒感染与AC的发病可能有一定联系,然而水痘-带状疱疹病毒颗粒只有在1/3的AC患者中检测到，况且并不是所有感染麻疹病毒和水痘-带状疱疹病毒的人都患有AC，因此有假设认为机体可能及时清除了病毒或存在抽样误差。没有研究资料表明在神经组织发现病毒颗粒，但有研究示AC病变组织不存在任何病毒产物[2]。到目前为止还没有充分证据断定病毒感染即是该病病因,也缺乏流行病学方面的依据。

2.3 自身免疫作用自身免疫作为AC的重要病因越来越被受到重视。有研究证实90%～100%的AC患者食管肌间神经丛存在炎症细胞浸润，认为AC的发病与食管肌层神经丛慢性非特异性炎症有关，Raymond等[32]、Moses等[33]研究认为肌间神经丛的炎性浸润可能是由抗神经元抗体引起。然而，应用免疫组化方法尚不能在AC患者血清中检测出以食管肌间神经丛为靶点的抗体蛋白。这些结果不支持抗神经元抗体诱发AC，这些抗体可能是存在的附带现象。

有研究表明AC和HLA存在一定的联系。有研究证实含有HLA DQA 1*0103和DQB1*0603等位基因AC患者肌间神经抗体明显升高，相反，Latiano 等[34]没有发现HLA等位基因与抗肌间神经丛抗体有相关性。所有这些报道可能显示AC存在自身免疫性因素，然而并不是所有的AC患者都有HLA等位基因异常，有特定HLA等位基因也并不都患有AC。由于免疫反应和炎症反应与消化道神经功能紊乱导致的动力障碍密切相关，类比其他胃肠道动力障碍性疾病，如感染相关性IBS、假性肠梗阻和真性肠梗阻，AC可能有相类似的病理生理基础，然而，在这个问题上需要更多的研究来证实[35]。

最近研究显示补体成分可能参与了AC的发病，但激发机制尚未完全清楚，可能存在多种补体成分参与了免疫反应过程。Im等[36]应用蛋白组学的方法检测AC患者和正常人血清中的蛋白质，在检测的658种蛋白质中，有28种表达明显上调，上调的蛋白质包括补体C4B5、C3、细胞周期素依懒性蛋白激酶5、甲状腺素运载蛋白和α2巨球蛋白。他们用ELISA方法在AC患者外周血发现补体C3表达上调最为明显。由于C3在补体经典激活途径和旁路激活途径中均发挥重要作用，表明C3在AC发病过程中可能起着重要作用。但病变组织中C3的表达有无上调仍需进一步实验证实。

所有的这些数据并不能证明AC是一种免疫性疾病。到目前为止，还没有证据来支持自身免疫性因素是AC的病因，这需要更多的研究去证实。

2.4 其他原因由于少数患者发病前有精神刺激史，且情绪与症状的轻重有一定的关系，提示精神因素可能与该病发病有关。另外，该病有一定程度的地域差异，因此，环境因素也可能与AC的发病有关[37-39]。

AC是由食管肌间神经丛抑制性神经的丧失引起的，现病因尚不完全明确。起始因素可能是病毒感染等环境因素导致食管肌间神经丛炎症反应，但并不是所有病毒感染的人都会发生AC，仅有那些具有遗传倾向的易感人群发生自身免疫反应，从而导致慢性炎症。在早期阶段,炎症反应和没有神经元损失的神经节炎可能是其主要表现，患者在此阶段可能体现为食管蠕动功能障碍，导致有力的失弛缓；持续性的抑制神经节自体免疫性破坏和神经纤维化最终导致经典失弛缓。目前对其治疗方法主要还是对症治疗，随着对AC研究的不断深入，对其病因及发病机制的进一步认识，为能够更有效地治疗AC提供创伤更低、疗效更好、恢复时间更短、并发症更少的治疗方法，这也成为下一步重点研究的课题，所以仍需科研工作者们继续努力。

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(责任编辑：马 军)

Recent progress in etiology and pathogenesis of achalasia

HUANG Xiuqiang, QU Bo, LI Hui

Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150086, China

Achalasia (AC) is an unclear esophageal motility disorder disease characterized by impaired relaxation of the lower esophageal sphincter (LES), absent or decreased esophageal aperistalsis. AC is caused by loss of inhibitory ganglion in the myenteric plexus of the esophagus. Genetic factors, environmental factors, viral infection and autoimmunity result in degeneration of inhibitory nerves in the esophagus. In this review, we discussed the current evidence of the pathogenesis and etiology of AC.

Achalasia; Lower esophageal sphincter; Myenteric plexus of the esophagus; Pathogenesis; Etiology

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.01.027

黄秀强，在读硕士研究生，研究方向：贲门失弛缓症的病因及发病机制。E-mail：huangxiuqiang-2014@hotmail.com

曲波，主任医师，硕士生导师，教授，研究方向：早期消化道癌的诊治。E-mail：qubo-1970@hotmail.com

R571

A

1006-5709(2016)01-0097-04

2015-01-30