自身免疫性胰腺炎临床特征及新诊断标准草案分析

杨彩虹， 江 华

1.安徽省第二人民医院消化内科，安徽 合肥 230011； 2.中国人民解放军总医院消化内科

自身免疫性胰腺炎临床特征及新诊断标准草案分析

杨彩虹1， 江 华2

1.安徽省第二人民医院消化内科，安徽 合肥 230011； 2.中国人民解放军总医院消化内科

目的 探讨自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)的临床特点，提高对AIP的认识，降低误诊率。方法 回顾性分析中国人民解放军总医院2008年9月-2013年7月诊治的41例AIP患者的临床资料。结果 41例AIP患者主要临床表现为黄疸，伴有其他免疫疾病11例。41例患者胰腺均肿大，17例胰周见囊状环，内镜逆行性胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)检查5例显示胰管不规则狭窄。血清IgG4升高19例。9例因误诊为胰腺癌或胆管癌行外科手术。按2012年我国AIP诊断标准草案重新诊断所有患者，2例依据A组确诊，6例依据B组诊断，29例依据C组诊断，其余4例除外。结论 AIP是一种以自身免疫性炎症为特征的特殊类型的慢性胰腺炎，临床上易误诊为胰腺癌、胆管癌。2012年我国诊断标准适合我国临床实践。应充分重视影像学检查，尤其是ERCP检查对AIP诊断的重要性。

自身免疫性胰腺炎；IgG4相关疾病；诊断标准

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)是慢性胰腺炎中的特殊类型，使用糖皮质激素治疗有效而无需手术，但由于其临床表现和辅助检查缺乏特异性，确诊相对困难，常被误诊为胰腺癌、胆管癌而行不必要的手术或内镜下反复支架置入治疗。本文回顾性分析41例AIP患者的临床表现、血清学、影像学、病理特征和治疗，旨在提高临床医师对该病的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集中国人民解放军总医院2008年9月-2013年7月诊断的AIP并经激素治疗有效，随访无肿瘤发生，最终确诊的41例患者为研究对象。男33例，女8例，年龄27～80岁，中位年龄54.5岁。

1.2 诊断标准依据我国2012年AIP诊断标准草案[1]，分为A组、B组、C组，其中任意一组均可单独诊断AIP。包括影像学、血清学、组织学、激素治疗和胰腺外器官受累等几个指标。(1)影像学：典型的CT、核磁共振成像(MRI)、内镜逆行性胰胆管造影(ERCP)或内镜超声(EUS)(主胰管弥漫性或局限性狭窄伴管壁不规则，胰腺弥漫性或局限性增大);(2)实验室检查：血清IgG4水平升高(正常上限值的2倍)；(3)胰腺外器官受累：肝门部或肝内胆管狭窄、泪腺或涎腺受累、肺门淋巴结肿大、腹膜后纤维化等;(4)组织病理学检查：① 淋巴浆细胞硬化性胰腺炎(LPSP)，免疫组化显示IgG4阳性细胞>10个/高倍视野；② 胰腺导管周围有大量中性粒细胞浸润并导致导管上皮损害(IDCP);(5)激素疗效：激素治疗后胰腺和(或)胰腺外表现迅速消退或明显改善。下列任何一组均可诊断。A组：胰腺组织病理学①或②；B组：典型影像学征象+血清IgG4水平升高或典型胰腺外器官受累表现；C组：非典型的影像学征象+血清IgG4水平升高和(或)其他脏器中出现IgG4阳性细胞+除外胰腺肿瘤+激素疗效显著。

1.3 方法分析41例患者的临床表现、影像学、血清学、组织学、激素治疗和胰腺外器官受累几个指标。按照我国2012年AIP诊断标准重新诊断[1]，诊断结果分为“确诊”和“除外”。

2 结果

2.1 临床表现间歇性或进行性无痛性黄疸28例(68.3%)；腹痛伴黄疸8例(19.5%)；1例全身多发淋巴结肿大；1例伴原发胆汁性肝硬化；3例伴硬化性胆管炎；4例伴干燥综合征；2例伴硬化性涎腺炎；1例伴系统性红斑狼疮；2例伴垂体炎；1例伴腹膜后纤维化；1例伴肺间质病。2种器官同时受累者7例；3种器官同时受累者2例；4种以上器官同时受累者2例。

2.2 血清学检查所有患者均行CA199及淀粉酶检测。CA199水平升高 14例，其中3例>300 U/L，6例<100 U/L，5例介于两者之间，最高达956.9 U/L。血淀粉酶升高者4例。γ球蛋白升高者2例(2/3)；IgG升高者12例(12/16)；IgG4升高者19例(19/20)；IgE升高者7例(7/16)；抗核抗体阳性10例 (10/13)。

2.3 影像学检查有详细临床资料的影像学检查包括24例腹部超声、4例EUS、30例CT、20例MRI及磁共振胰胆管成像(MRCP)、15例ERCP、5例胆管内超声(IDUS)、1例胆道子母镜、4例PET-CT。

2.3.1 形态学改变：所有病例均提示胰腺肿大，27例为弥漫性肿大，其中1例患者病初为胰体尾肿大，后进展为全胰腺弥漫性肿大;12例局限性肿块(7例胰头、3例头尾、2例体尾)；2例为弥漫性肿大基础上伴胰头局限性肿块。胰腺病变区超声呈低回声，部分可伴斑点状高回声。EUS检查均提示整个胰腺回声较低，且不均匀，呈网格状，边界低回声明显。CT平扫示胰腺病变区呈略低密度，动脉期的强化呈不同程度降低,在门静脉期呈较均匀强化，但程度仍稍低，MRI示胰腺病变在T1W1上胰腺信号降低，T2W1上信号轻度升高。

2.3.2 胰周表现：综合影像检查共17例胰腺周围环绕有增厚的包膜样结构。10例在胰周见少量渗出及肾前筋膜增厚。

2.3.3 胰管和胆管：EUS提示1例胰管全程狭窄，腹部超声提示4例胰管轻度扩张；所有病例在CT、MRI或MRCP上均未提示胰管狭窄，9例提示胰管轻度扩张；33例患者胆管胰腺段狭窄，伴狭窄以上段肝内外胆管不同程度扩张；2例提示肝内外胆管变细。15例患者行ERCP检查，14例提示胆管胰腺段狭窄伴上段胆管及肝内胆管不同程度扩张；1例表现为硬化性胆管炎。选择胰管造影者7例，2例超选胰管未成功，5例造影成功者均显示胰管狭窄，其中1例为主胰管多节段狭窄，其他4例均为胰头部胰管不规则线样狭窄，并见1例伴远端胰管轻度扩张。IDUS检查5例均提示胆管狭窄处管壁增厚。胆道子母镜检查1例，见胆管中下段狭窄处管壁粗糙、充血，管腔变细。

2.3.4 其他：12例见腹腔淋巴结肿大，1例伴全身多发淋巴结肿大; 4例提示肾脏受累，CT表现为肾脏实质内见斑片状低密度，皮质变薄。PET-CT检查4例，均显示胰腺弥漫性肿大伴代谢增多，胰周小淋巴结轻度代谢，其中1例见双侧髂动脉起始部软组织影包绕伴代谢增多，伴肾盂、中上段输尿管积水。

2.4 组织学检查11例患者接受胰腺组织学检查，9例为外科手术切除的胰腺标本，2例为超声引导细针穿刺标本。手术切取胰腺组织见胰腺切面灰白色，可见黄色黏稠液体渗出。病理提示胰腺弥漫性淋巴细胞和(或)浆细胞浸润，腺泡萎缩，胰腺内纤维性增生；2例行IgG4免疫组化检查提示IgG4阳性细胞>50个/高倍视野。超声引导细针穿刺病理示胰腺纤维组织增生明显，伴胰腺腺泡萎缩，间质见淋巴及浆细胞浸润。

其他组织学检查7例，2例唇活检示纤维组织增生，淋巴细胞及浆细胞浸润。1例行颈部肿物病理示淋巴结多量成熟浆细胞。5例肝穿刺示毛细胆管淤胆，胆管炎。1例十二指肠乳头开口处活检示黏膜急慢性炎。

2.5 治疗及转归15例患者确诊前行胆管支架减黄治疗，确诊后联合激素治疗，症状改善后拔除支架，其中1例被误诊为胰头癌植入金属裸支架无法拔除支架；1例治疗期间并发重症胆管炎予更换胆管支架。14例行单纯激素治疗。3例因合并其他系统IgG相关性疾病，激素治疗同时使用免疫抑制剂如羟氯喹、环磷酰胺等。外科手术9例，3例行胰十二指肠切除，1例剖腹探查后行胆肠吻合，其余剖腹探查见胰腺弥漫性肿大、变硬，考虑为AIP可能，切取胰腺局部组织病理检查，最终诊断为AIP行激素治疗。所有激素治疗3～5 d后复查胆红素、转氨酶明显下降，2～4周后临床症状、血清学指标及影像学检查明显改善，激素逐渐减量。随访约2年，其中1例长达5年，期间因激素减量过快或自行停药，黄疸复发，反复住院予激素冲击治疗后好转。随访期间无胰腺癌或胆管癌发生。

2.6 参照我国2012年诊断标准对41例患者重新诊断2例符合A组诊断，均为疑诊胰腺癌行胰十二指肠手术患者，术后免疫组化提示IgG阳性细胞>50个/高倍视野。6例符合B组诊断，其中5例系ERCP提示胰管狭窄患者，1例为EUS提示胰管全程狭窄，同时影像学提示胰腺弥漫性肿大，4例血清IgG4水平升高，2例IgG水平增高同时伴干燥综合征胰腺外器官受累表现。29例符合C组诊断,包括9例接受胰腺组织学检查排除癌变及10例不典型胰腺表现合并胰腺外器官受累患者，血清IgG4水平升高，经激素治疗后症状及影像学改善；其余10例非典型胰腺表现，无胰腺肿瘤依据，IgG4水平升高经激素治疗后明显改善。剩余4例不符合任何一项诊断标准，均为非典型胰腺表现患者，其中1例同时合并干燥综合征、硬化性胆管炎，但IgG4水平正常；另2例IgG水平升高，未行IgG4检测；1例IgG水平正常，但IgE水平明显升高，未行IgG4检测。以上4例患者均无肿瘤依据，疑诊AIP经激素治疗后症状及影像学明显改善，且随诊期间无肿瘤发生。但按C组诊断标准则以上4例均除外AIP诊断。

3 讨论

AIP是由自身免疫介导的慢性胰腺炎的一种罕见类型，是一种以梗阻性黄疸为主要临床表现的特殊类型的胰腺炎，以胰腺淋巴细胞及浆细胞浸润并发生纤维化、影像学检查表现为胰腺肿大和胰管不规则狭窄、类固醇激素疗效显著为主要特征。根据临床和病理特征，AIP分为1、2两亚型[2]。1型为淋巴浆细胞硬化性胰腺炎，2型为特发性导管中心性胰腺炎。在我国以1型为主[3]。

本病好发于中老年男性，梗阻性黄疸是其最常见临床表现，极易误诊为胰腺癌或胆管癌。以该症状就诊的患者大多会接受影像学和血液生化检查，而血清IgG4并非常规检查项目。然而该病血清学改变也与胰腺癌、胆管癌有相似之处，除肝功能异常外，不少患者CA199升高[4]，本组中CA199升高14例,故CA199明显升高不是排除AIP的依据。AlP患者血清中可检出浓度明显升高的IgG、IgE、IgG4、γ球蛋白及抗核抗体等自身免疫抗体。其中IgG4水平升高对AIP的诊断十分重要，浓度超出正常值上限2倍，被多个指南采纳作为诊断依据之一。但血清IgG4水平升高同样可见于其他慢性胰腺炎及胰腺癌、胆管癌患者[5]，仅凭IgG4升高不能诊断AIP，临床上需综合影像学、胰腺外器官受累、病理学和激素疗效作出诊断。

AIP除胰腺病变外可累及胆管、涎腺、肾、肺等胰腺外器官，常伴发其他自身免疫病(干燥综合征、硬化性胆管炎、硬化性涎腺炎、系统性红斑狼疮病、腹膜后纤维化等)。本研究中，11例患者有胰腺外器官受累表现。我国制定的诊断标准B组中增加了“典型胰腺外受累表现”，因此对于具有典型胰腺影像学表现患者，无需必须具备IgG4水平升高才能确诊。在我国开展血清IgG检查项目的医院很少，且为非常规检查项目。这样对于不能开展该检查的医院，凡具有典型胰腺及胰腺外器官受累表现者同样可以确诊为AIP。

值得提出的是，所有诊断标准中均将胰腺典型的影像学特点“胰腺弥漫性肿大和胰管狭窄”作为重要诊断依据，且日本及亚洲标准中规定为必备条件。本组影像学检查包括腹部彩超、CT、MRI及MRCP等，综合检查结果所有患者均检出胰腺弥漫性或局限性肿大，部分胰腺病变周围可见“胶囊样”包膜，且大部分患者可见胆管胰腺段狭窄。然而胰管狭窄的检出仅6例，5例在行ERCP时确诊，1例EUS提示胰管全程狭窄。若参照日本及亚洲诊断标准，除以上6例外其余35例无胰管狭窄依据患者均不能确诊。目前国内多以个案报道及小样本报道AIP为主，大多无胰管狭窄报道。辛磊等[6]报道的81例AIP为目前国内最大样本量的病例报道。19例患者接受ERCP检查, 18例胆管造影均可见胆总管远端狭窄，近端胆管扩张， 3例行胰管造影，见胰管节段性不规则狭窄。与本研究情况相符。胰管造影成功者胰管狭窄检查率100%。另外辛磊等[6]报道中45例有详细记录的CT资料中显示5例(11.1%)主胰管扩张。本组中综合影像学检查，9例(21.95%)提示胰管轻度扩张，与以往胰管扩张少见报道不同。

主胰管狭窄是AIP的重要病理改变之一，因而日本学者把主胰管不规则狭窄作为AIP诊断标准的组成要件之一。ERCP对胰管狭窄的诊断敏感性最高。然而在临床工作中，由于ERCP为侵入性检查，我国该技术开展尚不普及，另外在行ERCP检查时并未考虑AIP，为防止术后胰腺炎发生，未常规行胰管造影；另外胰管显影率因操作者经验及技术水平使插管成功率存在差异。可能是以上因素造成了我国AIP患者胰管狭窄的检出率降低。随着ERCP技术、临床医师认识的提高，胰管狭窄的诊断率也会相应提高，从而提高AIP的诊断率，避免不必要的手术。

[1]〈Chinese Journal of Pancreatology〉Editorial Board. The guide of diagnosis and treatment of autoimmune pancreatitis in China [J]. Chin J Pancreatol, 2013, 13(1): 43-45.

《中华胰腺病杂志》编委会. 我国自身免疫性胰腺炎诊治指南[J]. 中国胰腺病杂志, 2013, 13(1): 43-45.

[2]Shimosegawa T, Chari ST, Fmlloni L, et al. International consensus diagnostic criteria for autoimmune panereatitis: guidelines of the International Association of Pancreatology [J]. Pancreas, 2011, 40(3): 352-358．

[3]Liu B, Li J, Yan LN, et al. Retrospective study of steroid thempy for patients with autoimmune pancreatitis in a Chinese population [J]. World J Gastroenterol, 2013, 19(4): 569-574.

[4]Chatterjee S, Oppong KW, Scott JS, et a1. Autoimmune pancreatitis-diagnosis, management and longterm follow-up [J]. J Gastrointestin Liver Dis, 2014, 23(2): 179-185.

[5]Oseini AM, Chaiteerakij R, Shire AM, et al. Utility of serum immunoglobulin G4 in distinguishing immunoglobulin G4-associated cholangitis from cholangiocarcinoma [J]. Hepatology, 2011, 54(3): 940-948.

[6]Xin L, Peng GL, Liao Z, et al. Clinical characteristic of autoimmune pancreatitis： an analysis of 81 patients [J]. Chin J Pancreatol, 2012, 12(5): 294-298．

辛磊, 彭国林, 廖专, 等. 中国自身免疫性胰腺炎临床特征分析：单中心81例总结 [J]. 中华胰腺病学杂志, 2012, 12(5): 294-298．

(责任编辑：李 健)

Analysis of clinical characteristics and the new diagnostic criteria of autoimmune pancreatitis

YANG Caihong1, JIANG Hua2

1.Department of Gastroenterology, the Second People’s Hospital of Anhui Province, Hefei 230011; 2.Department of Gastroenterology, Chinese PLA General Hospital, China

Objective To investigate the clinical characteristics of autoimmune pancreatitis (AIP), improve the understanding of AIP and reduce the misdiagnostic rate. Methods Clinical data about 41 AIP patients admitted in Chinese PLA General Hospital from Sep. 2008 to Jul. 2013 were retrospectively analyzed. Results The main clinical manifestation was intermittent jaundice. Eleven cases accompanied with other diseases of immune system. 41 AIP patients’ pancreas enlarged. 17 patients showed a “capsule-like rim”surrouding the pancreas. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) showed diffuse narrowing of the pancreatic duct with some irregularities in 5 patients. Nine patients were misdiagnosed as pancreatic or bile duct carcinoma and all of them were performed laparotomy. According to the China diagnostic criteria, 2 cases were diagnosed according group A, 6 cases were diagnosed according group B, 29 cases were diagnosed according group C and other 4 cases were excluded. Conclusion AIP is characterized by autoimmune inflammatory process，and it is easy to be misdiagnosed as pancreatic cancer or cholangiocarcinoma etc. The 2012 China diagnostic criterian is suitable with Chinese population．We should pay more attention to the imaging examination, especially the ERCP of the diagnosis on AIP.

Autoimmune pancreatitis; IgG4 related disease; Diagnostic criterian

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.01.026

杨彩虹，硕士，研究方向：消化病。E-mail: yangcaihonghong@126.com

江华，副主任医师，研究方向：消化病。E-mail: xinghy@nlc.gov.cn

R576

A

1006-5709(2016)01-0094-03

2015-02-09