头颈部侵袭性纤维瘤病放射治疗研究进展

刘志萍　综述　罗京伟#徐国镇　审校

1北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院放疗科，北京　1000212哈尔滨医科大学附属第一医院肿瘤一科，哈尔滨　150001

头颈部侵袭性纤维瘤病放射治疗研究进展

刘志萍12综述罗京伟1#徐国镇1审校

1北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院放疗科，北京1000212哈尔滨医科大学附属第一医院肿瘤一科，哈尔滨150001

侵袭性纤维瘤病（AF）为良性肿瘤，局部侵袭性强，治疗失败以局部复发为主。手术为头颈部AF的主要治疗手段，配合放疗能明显降低局部复发率。放疗适用于手术切缘阳性，手术后肉眼残留，手术近切缘，局部复发者，手术伤害大或不可手术切除者可行单纯放疗。放疗范围包括全部肿瘤或术床，外放范围依据周围解剖结构实际情况适当调整。放疗剂量为50～56 Gy。

侵袭性纤维瘤病；韧带样瘤；韧带样纤维瘤病；头颈部；放射治疗

侵袭性纤维瘤病（aggressive fibromatosis，AF）又称为韧带样瘤（desmoid tumor）、韧带样纤维瘤病（desmoid-type fibromatosis）、硬纤维瘤（desmoid）、Ⅰ级纤维肉瘤（fibrosarcoma gradeⅠ）、成纤维细胞性纤维瘤（desmoplastic fibroma）。AF为起源于间质干细胞的软组织肿瘤［1］，发病率占所有软组织肿瘤不足3%［2］。发病中位年龄30～40岁，以女性患者为主（60%）［3-4］。按发病部位分为：腹部外、腹壁、腹腔内AF、多发性AF、Gardner综合征相关性AF［2］，发病率分别为：65.5%、16.4%、10.2%、2.2%、5.5%［5］，其中发生于腹部外AF又分为头颈、躯干和四肢AF［6］。

AF肉眼观察无包膜结构，呈边界不清的瘢痕样实体肿块，切面为白色。镜下观察由形态一致的梭形细胞组成，细胞排列整齐，异形性不明显，细胞外为大量胶原纤维［7］。AF为良性肿瘤，但局部侵袭性强，以局部复发为主，几乎不发生远处转移［2］。经综合治疗后死亡率低［8］，主要以局部无进展生存率或局部控制率作为观察终点。

头颈部AF因其解剖位置特点，治疗上不同于其他部位AF，放射治疗的作用尚未被重视。现将头颈部AF综合治疗模式、放疗的作用做一综述。

1　头颈部AF临床特点

头颈部AF占全身AF的6%～8%［2，5］。成人主要发生于颈部（60%～90%），其次为颅面部（下颌骨、口腔、鼻窦、眼眶等）［2，9-10］。儿童头颈部AF好发于下颌骨及颌下区（50%），其次为颈部、口腔、鼻窦等部位［11］。AF通常为无痛性肿块［2，12］，压迫或侵犯周围组织结构时将产生相应症状，如张口困难、下唇麻木、呼吸困难、吞咽困难等。头颈部AF预后差，局部复发率高于非头颈部AF（36.8%vs 15.7%）［13］。

2　头颈部AF治疗方法

2.1手术与放射治疗

手术治疗为AF主要治疗手段，以手术完全切除为原则。头颈部重要器官毗邻交错，手术操作难度大，切除困难，手术切缘阳性率较高［2，11，14］。Peña等［11］文献复习97例儿童头颈部AF，术后有切缘状态记载中58%为切缘阳性。Wang等［9］报道头颈部AF患者24例，其中20例手术完整切除肿瘤，切缘阳性率达到40%，其余4例肿瘤部分切除或因肿瘤侵犯重要器官未行手术。AF呈局部浸润性生长，手术至少切除肿瘤外3 cm才能保证安全距离［15-17］，但是限于头颈部的解剖结构特点，根治性切除必然损伤器官组织功能。纪念斯隆-凯特琳癌症中心报道头颈部AF患者21例，其中12例（57%）侵犯副神经、膈神经、臂丛、颈静脉、肋骨、锁骨等结构，予根治性手术切除肿瘤及受侵的组织结构后患者永久性组织功能缺失［10］。鉴于手术较高的切缘阳性率及根治性手术对功能的损伤，目前多数学者主张手术尽量保留器官结构及功能，如有切缘阳性或手术后肿瘤肉眼残留，术后需补充放疗以降低局部复发率［18-19］。

有相关文献报道术后放疗或单纯放疗可获得良好预后［13，20-21］，尤其对于手术切缘阳性者给予放疗获益更明显［16-17，22］，但也有文献报道给予AF患者放疗未降低局部复发率［4-5，18-19，23］。回顾既往文献发现，放疗获得疗效提高的研究总体病例数较多，放疗所占比例高，数据充足，论述详细，可信性强。如Nuyttens等［17］回顾性分析22篇包括780例全身AF患者文献，其中手术联合放疗、单纯放疗、单纯手术治疗患者分别为297、102、381例，接受手术联合放疗、单纯放疗患者局部控制率高于仅接受单纯手术治疗患者（75%vs 61%，P＜0.05；78%vs 61%，P＜0.05）。2013年的一项Ⅱ期临床研究［24］报道了全身AF患者44例，患者全部为局部复发，手术后肿瘤肉眼残留，局部进展不可手术者，予单纯放疗后取得了良好的3年无复发生存率（81%）。

头颈部AF治疗中，当放疗应用比例增加时，整体局部复发率下降［13，20，25］。Gluck等［13］报道头颈部AF患者19例，其中单纯放疗3例，手术联合放疗5例，放疗比例为42.1%，5年局部复发率36.8%。Ballo等［20］报道头颈部AF患者19例，其中单纯放疗4例，手术联合放疗6例，放疗比例为52.6%，10年局部复发率28%，单纯手术10年局部复发率33%。Guadagnolo等［25］报道头颈部AF患者16例，单纯放疗7例，手术联合放疗9例，放疗比例为100%，10年局部复发率15%。给予头颈部AF患者术后放疗明显改善预后，手术切缘阳性患者术后复发率为80%［26］。朱永学等［27］报道给予切缘阳性或手术后肿瘤肉眼残留患者术后放疗，复发率为0。有研究报道［17，19］手术联合放疗与单纯放疗具有相似的局部控制率，对于手术切除困难或肿瘤切除影响器官功能时，可行单纯放疗。MD Anderson肿瘤中心2008年报道头颈部AF患者16例，其中7例予单纯放疗，9例予手术联合放疗，10年局部控制率分别为83%和88%［25］。朱永学等［27］报道头颈部AF患者44例，其中17例为局部复发给予单纯放疗者，放疗后局部复发率为17.6%，说明AF给予单纯放疗，瘤体消退较缓慢。Guadagnolo等［25］报道单纯放疗后肿瘤开始缩小的中位时间为4（0～26）个月，肿瘤完全消失的中位时间为9.3（18～51）个月。Ballo等［20］报道单纯放疗患者10例，6例获得完全缓解的中位时间为12（6～51）个月；4例放疗后肿瘤缩小的中位时间为75（67～81）个月。

2.2放射治疗的适用范围与剂量

头颈部AF放疗适用于手术切缘阳性、术后肿瘤肉眼残留、手术近切缘、局部复发患者，对于手术导致严重并发症患者也可考虑单纯放疗［2，15，20，25，28-29］。

放疗范围与剂量确定主要基于全身AF的治疗经验。AF无包膜结构，呈浸润性生长，且边界不清，故照射范围较大。Kriz等报道［15］全身AF患者52例，放疗中位安全距离为4（2～8）cm，结果治疗后以照射野边缘复发为主，故放射治疗范围要足够大（≥5 cm）。Florida大学医学院推荐术后放疗范围包括全部术床以及扩大5～10 cm外边界［30］。MD Anderson肿瘤中心推荐照射野为全部术床或肿瘤外放5～7 cm［25］。头颈部AF由于周围重要器官存在，及临近解剖结构的屏障作用，可在照射范围在全部肿瘤或术床的基础上，根据具体情况外放［2］。

AF放疗剂量可依据既往相关文献报道内容。MD Anderson肿瘤中心建议放疗剂量为50～56 Gy。该中心1998年报道全身AF患者75例，放疗剂量50 Gy，复发率为60%；＞50 Gy，复发率下降到23%（P＜0.05）［29］。该中心2008年报道全身AF患者115例，均予手术联合放疗，放疗剂量≤56 Gy与＞56 Gy的10年局部控制率分别为80%与76%（P=0.82）；单纯放疗≤56 Gy与＞56 Gy的10年局部控制率分别为62%与75%（P=0.68）。此外，当照射剂量＞56 Gy时未见局部控制优势，并且使并发症增加，10年与20年并发症发生率分别为27%和43%；而剂量≤56 Gy时10年与20年并发症发生率为8%和8%［25］。一项Ⅱ期临床研究报道仅予单纯放疗的全身AF患者44例，放疗总剂量为56 Gy，单次放疗剂量2 Gy，3年无复发生存率81%［24］。2005年M icke和Seegenschm iedt［21］报道接受放疗的全身AF患者345例，其中204例接受单纯放疗，141例接受术后放疗，中位放疗剂量60 Gy，结果两种治疗方式局部控制率分别为81.4%与79.6%，且未见Ⅲ级以上不良反应。综合以上数据，建议头颈部AF放疗剂量为50～56 Gy，如需增加剂量，最高剂量勿超过60 Gy。

2.3全身治疗

当患者肿瘤复发，无法手术或放疗时，临床上也可试用全身治疗。全身治疗措施包括化疗，他莫昔芬、伊马替尼、非甾体类抗炎药等治疗。全身治疗为姑息治疗手段，疗效以患者疾病稳定（SD）为主，少数患者达到部分缓解（PR），完全缓解率（CR）极低。Garbay等［31］报道复发或进展AF患者62例，化疗后SD患者占59.6%，CR、PR、疾病进展（PD）率分别为1.6%、19.4%、19.4%。两项Ⅱ期临床研究［32-33］使用伊马替尼治疗不可手术的局部晚期AF患者，客观缓解率为6%～11%，1年无进展生存率为66%～67%。全身治疗可使肿瘤病情稳定，患者长期带瘤生存。如Hendriks等［34］报道1例上颌、下颌神经麻痹，广泛侵犯周围组织的咽旁AF患者，给予患者放疗30次，放疗总剂量60 Gy，治疗后病情稳定；16个月后肿瘤病情进展，经他莫昔芬治疗后疾病稳定；2年后病情再次进展，口服索拉菲尼7个月后随访，疾病稳定，带瘤生存时间近5年。

全身治疗作为综合治疗的一部分，也逐渐被更多地使用。MD Anderson肿瘤中心Lev等［22］比较了1965—1994年与1995—2005年全身AF患者各189例，结果发现这两个时间段全身治疗使用分别占总体治疗的6%和28%，综合治疗方式亦从占总体的46%增加到58%，单纯手术和单纯放疗使用率下降，5年无复发生存率从70%上升到80%。

2.4观察等待

因AF生长缓慢，自然病程中可出现生长停滞甚至肿瘤回缩现象。因此一些学者主张AF不予治疗处理，只需观察等待［35-36］。Wang等［9］回顾性分析头颈部AF患者24例，其中1例新生儿肿瘤位于下咽部，未予治疗行观察等待，肿物自行消退，11岁复查颈部MRI示肿瘤消失；1例头颈部AF患者活检术后未切除，观察14个月后病情稳定。Salas等［5］报道全身AF患者426例，其中27例为肿瘤未侵袭神经血管，肿瘤位置未威胁生命患者，予密切观察，中位随访时间为52个月，5例自发性衰退，16例疾病稳定。

AF多发生于青年或妊娠期女性，文献报道雌激素在其疾病进展中发挥一定作用［37］，因而认为这部分人群不适合观察等待。但Nakayama等［38］报道观察等待AF患者11例，出现自发性衰退或稳定的病例中8例为16～47岁女性，且处于雌激素分泌旺盛期。Bocale等［39］回顾文献AF患者168例，发现抗雌激素治疗反应率51%，但与肿瘤雌激素受体状态无关。Francis等［40］同样证实他莫昔芬治疗AF疗效与雌激素受体状态无关。AF与体内雌激素的关系尚未明确，且予观察等待患者的适用范围对年龄与性别的界定尚无定论。

观察等待通常适用于手术治疗可导致严重功能障碍，无明显症状，病变进展缓慢患者。一些组织和学者提倡所有AF诊断后不予任何治疗，一线观察等待，结果发现患者5年无进展生存率达到50%［35，41］。观察等待更适用于四肢及躯干部位AF［42］，因头颈部结构复杂，空间有限，肿瘤通常对外貌以及视力、吞咽、呼吸等功能造成影响，故观察等待需谨慎选择。

3　展望

AF为良性肿瘤，以局部复发为主，手术与放疗为主要治疗手段。目前随着肿瘤治疗药物的增加和影像诊断技术的进步，全身治疗及观察等待逐渐被更多地使用，治疗模式亦从单一治疗向综合治疗发展［22］。合理应用全身治疗及观察等待可以减少手术损伤，故各种治疗方法合理搭配提高疗效为今后研究的目标。

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R739.91

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10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.04.04

2015-08-10）

（corresponding author），邮箱：nqluo202@163.com