紫杉醇化疗致周围神经病变的诊治进展

王佳妮　李青

中国医学科学院肿瘤医院内科，北京　100021

紫杉醇化疗致周围神经病变的诊治进展

王佳妮李青#

中国医学科学院肿瘤医院内科，北京100021

周围神经病变是化疗常见相关不良反应，多数患者因不能耐受神经病变所致的疼痛而盲目中断治疗，从而影响了预后。应用紫杉醇致周围神经病变（PIPN）是化疗最主要的剂量限制相关不良反应。本文就PIPN的发生机制、评估方法、治疗原则以及经验思考予以阐述。

紫杉醇；周围神经病变；评估；治疗

化疗致周围神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是化疗药物对周围神经或自主神经损伤产生的一系列神经功能紊乱症状和体征，其中30%～40%的化疗患者曾有周围神经病变体验［1］，严重影响了患者生活质量，并且这为临床医师在分析患者病变原因为药物因素与癌性疼痛因素（肿瘤侵犯、挤压周围神经，副肿瘤综合征，骨转移等）以及诊疗方面时增加了难度［2］。患者又因神经病变加重而要求减少化疗次数及剂量，从而限制了化疗药物的正常使用［3］。紫杉醇作为紫杉烷类衍生化疗药，广泛用于治疗各种实体肿瘤，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肉瘤等［4］。其主要不良反应为过敏反应、周围神经病变、血液学和胃肠道不良反应等。其中，周围神经病变发生率、发生机制、损伤类型，以及临床表现的严重分级与以下因素密切相关：年龄、既往病史（糖尿病及酒精滥用等）、药物种类、剂量强度、剂量密度、治疗持续时间等［1，3］，具体分析如下。

1　紫杉醇化疗致周围神经病变发生率

紫杉醇是一类微管蛋白抑制剂，三环二萜类细胞毒制剂。周围神经病变为紫杉醇常见不良反应。Nabholtz等［5］研究显示，紫杉醇单药使用剂量为135～175 mg/m2时，感觉神经病变发生率为46%～70%，其中Ⅲ级或Ⅳ级神经病变发生率为3%～7%；当剂量调整到200～250 mg/m2时，Ⅳ级感觉神经病变发生率为9%～12%。

紫杉烷类抗癌药物包括紫杉醇（paclitaxel），多西紫杉醇（docetaxel）及研发的长效或靶向药物胶体剂型。其中，以脂质体、纳米粒白蛋白溶剂型、聚合物胶束剂型，环糊精复合物等为研究热点。Gradishar和Davidson［6］进行的一项Ⅲ期临床试验对不同剂型紫杉醇化疗致周围神经病变结果进行对比。与紫杉醇相比，新型白蛋白纳米紫杉醇（ABI-007，capxol）致相关周围神经病变发生率更高，Ⅰ、Ⅱ级发生率分别为71%与56%，Ⅲ级感觉神经病变发生率分别为10%与2%（P＜0.001）。白蛋白纳米紫杉醇导致的神经病变多能很快恢复，所需中位时间为22 d，而紫杉醇为78 d，超过40%应用白蛋白纳米紫杉醇的患者，经过适当减量，通常恢复较快，一般可继续治疗。

2　紫杉醇化疗致周围神经病变的机制

紫杉醇具有与微管β位特异性结合的特点，可干扰微管动力，激活纺锤体组装检查点（spindle-assembly checkpoint，SAC），从而发挥细胞毒性作用，导致微管聚合成团块束状，稳定不易分解，进而影响轴突运输，阻碍细胞有丝分裂。紫杉醇的细胞毒性抗癌原理同样可能为致周围神经病变的机制［7］。

紫杉醇致周围神经病变（paclitaxel-induced peripheral neuropathy，PIPN）是紫杉醇治疗过程中最主要的剂量限制相关不良反应，病理机制目前尚不明确［8］。Scuteri等［9］研究表明紫杉醇通过造成脊神经后根神经节（dorsal root ganglion，DRG）损伤和干扰周围神经巨噬细胞以及脊髓小神经胶质的活化，影响轴突的运输，并通过调节信号传导引发PIPN，症状严重患者甚至会引起神经纤维的脱髓鞘。郑璐等［10］研究表明，神经生长因子（nerve grow th factor，NGF）促进神经元轴突上微管相关蛋白表达，其表达下调可导致紫杉醇对神经细胞的损伤。另外有相关研究［11］证实紫杉醇致神经病变与瞬时受体电位（transient receptor potential，TRP）通道激活引起痛觉过敏及依赖酪氨酸激酶信号感受器传导速度加快相关。

3　紫杉醇化疗致周围神经病变临床表现及评价标准

3.1临床表现

临床上，接受紫杉醇化疗的58%患者均会在治疗后1～3 d内出现周围神经病变症状［12］，主要表现为感觉神经相关症状，而运动神经与自主神经相关症状较少。症状常起始于手足部，主要包括感觉缺失、麻木、刺痛、感觉异常、袜套样分布的灼烧样疼痛以及振动觉、位觉、痛温觉减弱和深反射损伤。随着治疗的深入，可出现面部不适、肌肉无力（足部、手指、趾伸肌）和神经源性疼痛（关节痛、肌痛，多局限于手指脚趾）［13］。

体格检查和必要辅助检查是诊断PIPN主要手段的研究证据有限，故神经影像学常常仅作为评估特定人群的临床研究工具［14］。常用的影像学检查方法，如CT及MRI等，有助于明确诊断中枢神经系统是否受侵，确认脊髓后索损伤病变［15］。

神经电生理检查对诊断CIPN有重要价值，可确定纤维类型，对诊断CIPN早期亚临床损伤也具有一定作用。神经传导检测（nerve conduction study，NCS）是侵袭性最小的神经生理学检查［16］。临床上可表现为以神经脱髓鞘为标志的神经传导速度减慢。由于尚未确定参考值，NCS能否预测CIPN的结论并不明确。在疾病进展中，当神经尚未完全损伤时，NCS检查结果可完全正常。CIPN症状出现与否及其严重程度与神经传导速度减慢并无关联。NCS尚无可靠的数据表明直径大、传导速度快的神经纤维更容易传导神经痛。此外，神经肌电图检查因评分困难且可重复性差，其在CIPN的评估和检测中很少应用［17］。

神经病理学检查更有助于发现亚临床型周围神经病变，是确诊PIPN的金标准。神经活检及病理检测方面，化疗致神经病变的数据多来源于动物模型［15］。通过皮肤活检（检测表皮内纤维密度）可以获取CIPN病理变化信息，其创伤较小，并可重复检测。在肢体远端检测小神经病变较NCS敏感，可明确评估长期存在CIPN患者。此外部分研究已证实，腓肠神经活检也可作为保留的检查项目［18］。

3.2CIPN评价标准

相关PIPN严重程度的权威评价标准尚未确定，目前主要依靠患者的主观描述，如：轻、中、重等。但是，患者的主观描述，研究者的问询技巧以及依据不同的神经病变评分量表进行评价均将导致结果存在误差［16］。美国国立癌症研究所通用不良事件术语标准（NCI-CTCAE）4.0版，美国东部肿瘤协作组（eastern cooperative oncology group，ECOG）评分为常用的评估标准，适用广泛，且易于临床操作［19］。但此评估标准存在以下不足：评价范围较窄，相邻病变分级范围跨度不同；缺乏神经损伤部位、类型和严重程度细化分级，无法区分不同类型神经损伤。此外，该标准尚无神经病变对日常活动影响的特异性评价［20-21］。

新发展的CIPN临床评价标准较CTC所含信息更加全面，建立了以患者神经病变对日常活动、生活质量影响为基础的复合评价体系［22］。最常用的总神经病变评分（total neuropathy score，TNS）是一种综合患者主观症状及客观检查的评估工具，可以对周围神经功能情况进行综合评定。在对PIPN患者评估中借鉴了糖尿病周围神经病变患者CIPN评估方法，将临床症状与辅助检查（神经生理学检查和半定量检查）结合；问诊查体方面，融合了神经损伤症状和体征，着重于患者运动、感觉和自主神经症状；结合体格检查，如肌力、腱反射、振动觉、位觉、痛温觉及神经传导功能等，对神经生理学检查结果及生活质量的影响进行多维评价，以确认感觉神经损伤类型，全面彻底分析CIPN情况并精确评分。

许多研究对TNS进行了修订，使其更适用于PIPN评估发展方向。Cavaletti等［22］对428例CIPN患者采用TNS-R及TNS-C评价系统进行了评估。Wampler等［23］评估了乳腺癌患者周围神经功能损伤情况，提示修订后TNS评分与原始TNS比较，评估效率高，内容更全面且具有预测性。修改后TNS内容包含了对患者主观症状的问诊及神经系统相关体格检查，更全面、简便地为PIPN评估提供了新契机［16］。灵活应用修订TNS评估标准可适用于不同方案与剂量化疗的神经病变预测。

4　PIPN治疗管理

PIPN患者的治疗管理包括三个步骤：预防性治疗，功能恢复以及对症支持治疗［24］。

4.1预防性治疗

预防性治疗针对高危人群，明确是否存在造成周围神经损伤或影响神经再生的既往因素，是PIPN预防性治疗的关键。糖尿病、酒精依赖、营养状况不良、甲状腺功能下降、肾功能不全等病症均可导致周围神经病变。化疗前患者应进行全面的神经系统基线检查，关注深反射和振动觉。存在潜在遗传或炎性神经损伤因素患者发生PIPN的风险更高［1］。

预防性治疗目的是在降低PIPN发生率或严重程度，减轻化疗药物致神经病变的同时，还要保证不影响化疗药物抗肿瘤效果［12］。目前，许多药物已被提议作为神经保护剂，包括乙酰左旋肉碱、谷胱甘肽、氨磷汀、促红细胞生成素、维生素E等［25］。小范围的初步临床研究显示这类药物具有很好的治疗前景，但因临床试验的数据尚不充分，一般不被推荐使用。

预防性治疗的另一种方法是减少化疗药物的剂量以减少不良反应发生。个别化疗药物不良反应具有累积剂量，可根据药代动力学特征提供理论依据改变剂量，调整用药频率以维持疗效，以减少神经病变发生。一些神经保护剂和α-硫辛酸也被认为是利于神经病变恢复功能的药物，但治疗试验取得的效果尚需严谨论证［26］。

4.2功能恢复与对症支持治疗

PIPN若未得到良好控制，对症支持治疗和功能恢复则是临床管理的主体，分析运动神经、感觉神经、自主神经和神经复合功能损伤，如疼痛、步态、姿势以及PIPN造成的其他不良反应，如胃溃疡或骨骼畸形，生活质量，心理变化，沟通障碍，疲劳及社会功能等，给予对症处理，以达到维持治疗和提高生活质量目的［15］。

类似于其他类型的神经性疼痛管理，PIPN的临床治疗常应用止痛药、抗抑郁药和抗癫痫药，但目前研究结果尚不确切［27］，应关注每种药物的作用机制，制定相应治疗计划。另外有一些药物，如选择性5-羟色（5-HT）胺再摄取抑制剂、普瑞巴林、左旋多巴、奥卡西平等，不能片面地认为对其他神经性疼痛有效的药物对PIPN亦有效，这尚需进一步研究证明。现有研究表明，5-HT3及去甲肾上腺素重摄取抑制剂对PIPN有潜在治疗作用［28］。万拉法新就是一种抑制5-HT3及去甲肾上腺素重摄取的抗抑郁药物，有数据表明它对神经病变引起的疼痛亦有治疗作用。几项个案研究表明［29］，每日口服25～37.5 mg缓释剂量的万拉法新对紫杉醇等化疗药物所引起的神经病变疼痛均有缓解作用。

2012年ASCO报道抗抑郁药物度洛西汀可减轻紫杉类相关麻木刺痛。度洛西汀是抑制5-HT3和去甲肾上腺素摄取的抗抑郁药，对于神经病变疼痛亦有治疗作用［30］。目前，FDA已批准度洛西汀用于治疗糖尿病引起的周围神经病变及纤维肌痛，鉴于度洛西汀对治疗糖尿病致神经病变的效果，因此考虑度洛西汀对治疗CIPN也可能有一定效果［31］。一项Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照试验［32］研究了度洛西汀对CIPN的治疗作用。231例入组患者曾接受含有神经病变不良反应的化疗药物治疗，结果患者至少出现Ⅰ级或Ⅰ级以上周围神经病变症状，或在0～10分的疼痛量表上评分至少为4分。实验组：最初治疗（1～5周）的患者第1周每日口服30 mg度洛西汀，第2～5周每日口服60 mg度洛西汀，第6～7周停药，交叉治疗（第8～12周）使用安慰剂；对照组：最初治疗的第1～5周使用安慰剂，第6～7周停药，交叉治疗期每日使用60 mg度洛西汀。此项研究结果显示，实验组与对照组所观察到的平均疼痛分数差异为0.73（95%CI，0.26～1.20），而主诉疼痛程度有所减轻的患者，实验组和对照组分别为59%和38%。与安慰剂治疗组相比，为期5周的度洛西汀治疗对改善神经病变具有统计学意义和临床意义［30-32］。

许多研究者将对PIPN的治疗关注转向了对神经细胞、干细胞表达的同源受体——血清循环神经生长因子受体（never grow th factor，NGF）［33］。化疗患者NGF水平降低，补充外源NGF可以预防CIPN发生，促进神经细胞产生、活化。在糖尿病周围神经病变患者中，外源性NGF应用已取得阳性结果，最终因其局部和全身不良反应报道而使其应用受限［33］。Davis等［34］进行紫杉醇治疗的随机、双盲、安慰剂对照试验选用重组人白血病抑制因子治疗，但未能取得理想结果。另一种多功能营养因子——促红细胞生成素（erythropoietin，EPO），在神经损伤后受体明显上调，对中枢、周围神经损伤均有较好的治疗作用。既往研究表明，EPO在PIPN动物模型中取得很好的疗效且不影响化疗药物活性。一项前瞻性Ⅱ期GINECO研究［35］结果表明：对于正接受紫杉醇治疗的卵巢癌患者而言，EPO可充当神经保护剂。此外，一些体外研究发现自由基和氧化应激与CIPN发生有关。小型临床试验证实，应用抗氧化剂，如谷胱苷肽和维生素E作为铂类或紫杉烷类化疗药物的神经保护因子，具有一定的有效性和安全性，但尚无研究明确此结论［36］。

5　展望

随着肿瘤患者生存期不断延长，长期甚至永久存在PIPN对日常生活质量的不良影响日益突出，特别是PIPN高危人群，应提高认识，早期发现，全面评价，多学科密切合作。临床医师在给予患者治疗前需要注意的问题有：①是否存在外周神经病变症状；②神经病变是由于潜在疾病还是化学治疗所引起的；③化疗的剂量是否因神经病变被修改甚至停止；④对症支持治疗、神经疼痛管理、康复治疗对患者的个体化方案如何［3］。

PIPN作为紫杉醇最主要的剂量限制性不良反应，对患者化疗疗效产生一定影响，需要采取更有效的防治手段。神经病变与瞬时受体电位通道激活，神经生长因子受体下调，氧化应激，脊神经后根神经节损伤，轴索病变等机制密切相关，更明确的病理机制尚需进一步研究探讨。临床治疗方面，目前国际上对PIPN的预防性治疗均未显示有确切疗效，治疗药物主要以抗氧化剂、神经营养及抗抑郁药为主，但对此尚缺乏多中心大样本的临床研究。为寻求防治PIPN的有效药物，尚需探究应用于糖尿病周围神经病变患者的药物，如度洛西汀对PIPN治疗的可能性，这将为临床治疗选择提供一定的循证医学依据。此外，遗传因素有可能造成PIPN风险，药物基因组学阐释了个体对药物反应的遗传基础，有关这一领域的探究，未来将会对PIPN患者的预防及治疗带来重要意义［37］。

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R730.53

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10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.04.03

2015-06-29）

（corresponding author），邮箱：cheryliqing@aliyun.com