术前中性粒细胞/淋巴细胞比值与子宫内膜癌分期术患者预后的关系

王 静, 陆晓媛

论 著

术前中性粒细胞/淋巴细胞比值与子宫内膜癌分期术患者预后的关系

王 静, 陆晓媛

目的 探讨子宫内膜癌患者行分期术前中性粒细胞和淋巴细胞比值(NLR)对预后评估的价值。方法 收集2009—2011年152例在徐州医科大学附属医院行子宫内膜癌分期术患者的临床资料，并做回顾性分析。以中位数NLR=2.78作为临界值，分为低NLR(NLR<2.78)和高NLR(NLR≥2.78)两组，对两组患者的临床病理特征进行比较，单因素及Cox多因素评估NLR对子宫内膜癌复发及预后的影响。结果 两组患者在手术病理分期、病理分级、肌层浸润深度、淋巴结转移及肿瘤标本大小的差异有统计学意义(P<0.05)。单因素分析显示手术病理分期、病理类型、淋巴结转移及术后辅助治疗、NLR是患者预后的影响因素(P<0.05)。Cox多因素分析显示手术病理分期、淋巴结转移和NLR是影响患者无瘤生存期的独立因素(P<0.05)，也是影响患者总生存期的独立因素(P<0.05)。结论 术前高NLR可作为子宫内膜癌分期术后复发的独立因素,也是影响其预后的独立因素。

子宫内膜癌； 中性粒细胞与淋巴细胞比值； 分期手术； 预后

子宫内膜癌占女性生殖道恶性肿瘤的20%～30%，其发病率在世界范围内逐渐上升[1]。近年来有很多研究证实恶性肿瘤的发生、发展与炎症密切相关，炎症指标的高低可以影响恶性肿瘤患者的预后[2-3]。中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)可以反映全身炎症反应和免疫状态之间平衡关系，是一种非常容易获取的外周血指标,已经不断被证实与乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、肝癌、喉癌、滋养细胞肿瘤等肿瘤患者的预后具有相关性[4-13]。但NLR对子宫内膜癌分期术预后的影响的研究不多。本研究旨在通过对152例子宫内膜癌分期术患者临床资料的回顾性分析，研究术前NRL与子宫内膜癌分期术患者预后的相关性及预测意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2009—2011年在我院行子宫内膜癌分期术患者的临床病例资料。纳入标准:(1)首次行子宫内膜癌分期术；(2)术前未行放化疗以及其他抗肿瘤治疗；(3)未合并自身免疫性疾病、血液系统疾病，无急、慢性感染征象；(4)采用2009年FIGO的子宫内膜癌手术病理分期标准确定分期。共有152例患者纳入本研究。患者平均年龄为(58.0±9.3)岁；手术病理分期：Ⅰ～Ⅱ期137例，Ⅲ～Ⅳ期15例。

1.2 NLR定义及纳入研究的其他变量 根据术前血常规中性粒细胞及淋巴细胞计数，两者比值计算得到NLR。纳入研究的其他变量包括年龄、手术病理分期、病理类型、病理分级、肿瘤浸润深度、淋巴结转移、肿瘤大小、无瘤生存时间及总生存时间等。

1.3 治疗过程 均行子宫内膜癌分期术。根据手术病理分期、病理分级、肌层浸润深度、淋巴结转移等情况决定是否追加放射治疗。

1.4 随访方法 随访截至2015年12月，术后或放疗后每3个月复查1次，失访患者未纳入本次研究，随访项目主要为盆腹腔彩超和肿瘤标记物CA125，发现可疑转移时加查该部位核磁共振。复发时间被定义为发现局部复发或远处转移的时间，无瘤生存(progression free survival，PFS)时间为从手术至确诊为复发的时间，总生存(overall survival，OS)时间为手术至死亡或至最后随访日期的时间。

1.5 统计学方法 采用SPSS17.0软件进行统计分析。NLR与临床病理因素的关系采用卡方检验。生存分析采用Kaplan-Meier法及Log-rank检验，预后的危险因素采用Cox回归模型。P<0.05则认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 子宫内膜癌患者的NLR与临床病理因素的关系 以中位数NLR=2.78作为临界值，分为低NLR(<2.78)组和高NLR(≥2.78)组。两组患者的临床病理特征相比(表1)，手术病理分期、病理分级、淋巴结转移、肌层浸润深度及肿瘤大小的差异具有统计学意义(P<0.05)。

表1 低NLR组与高NLR组子宫内膜癌患者的临床病理特征比较

2.2 影响子宫内膜癌分期术后患者生存情况的因素Log-rank单因素分析显示：手术病理分期Ⅲ～Ⅳ期、病理类型为非腺癌、有淋巴结转移、术后辅助治疗和NLR≥2.78是影响患者PFS以及OS的危险因素(表2)。

表2 152例子宫内膜癌患者术后PFS与OS影响因素的单因素分析

将上述影响因素调入Cox比例风险模型后结果显示：手术病理分期Ⅲ～Ⅳ期、淋巴结转移和NLR≥2.78是患者PFS独立影响因素(P<0.05)，也均是影响患者OS的独立因素(P<0.05)(表3)。

表3 152例子宫内膜癌患者术后生存影响因素的多因素分析

截至随访结束，152例患者的5年无瘤生存率为68.1%，其中高NLR组患者5年无瘤生存率为58.6%，低NLR组患者5年无瘤生存率为78.6%，高NLR组患者的5年无瘤生存率明显高于低NLR组，两组间差异有统计学意义(P<0.05)(图1)。

图1 低NLR组与高NLR组患者无瘤生存率比较

152例患者5年生存率为83.6%，其中高NLR组患者5年生存率为76.6%，低NLR组患者的5年生存率为91.4%，差异有统计学意义(P<0.05)(图2)。

图2 低NLR组与高NLR组患者总生存率比较

3 讨论

至今尚无术前评估子宫内膜癌预后的理想指标，有研究发现，术前NLR是预测多种恶性实体肿瘤患者预后的评估指标。本研究发现，子宫内膜癌分期术前高NLR和低NLR患者在手术病理分期、病理分级、淋巴结转移、肌层浸润深度及肿瘤大小的差异有统计学意义(P<0.05)，并且NLR是影响子宫内膜癌患者PFS和OS的独立危险因素，高NLR组比低NLR组的5年无瘤生存率和总生存率低(P<0.05)，提示高NLR是术后复发及死亡风险增加的独立危险因素。故子宫内膜癌患者术前的NLR值可能对子宫内膜癌的预后起预测作用。同时本研究结果还证实术后辅助治疗是子宫内膜癌患者PFS及OS的影响因素，分析原因可能为需要术后辅助治疗的患者本身已经存在一些高危因素导致患者术后更易复发，从而影响生存时间。

肿瘤的发生、发展与基因遗传因素的相关性已经被公认，但有越来越多的研究结果证实机体的炎症反应也与恶性肿瘤的进展密切相关[13]。NLR影响子宫内膜癌患者预后的发病机制尚不清楚。中性粒细胞和淋巴细胞在肿瘤发生、发展中的作用各不相同，NLR升高反映中性粒细胞和淋巴细胞之间的平衡状态被打破。肿瘤组织释放的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)可以刺激中性粒细胞升高，而中性粒细胞的升高又为肿瘤的发生发展提供合适的微环境[14]。有研究发现，中性粒细胞增多可以抑制激活T淋巴细胞和自然杀伤细胞免疫应答的抗体，从而抑制淋巴细胞的免疫功能，减少对肿瘤细胞的杀伤作用[15]。而由淋巴细胞所分泌的细胞因子则可以抑制肿瘤细胞增殖及转移。有研究证实，肿瘤组织中及肿瘤边缘的低淋巴细胞状态会影响患者的预后[16-17]。可能是低淋巴细胞状态降低了由淋巴细胞介导的抑制增殖与转移的免疫应答，故增加了患者的复发风险[18]。研究表明，恶性肿瘤基质血管中浸润的炎症细胞与肿瘤进展密切相关，炎症细胞与肿瘤细胞之间的相互作用可以促进恶性肿瘤的发生、发展、侵袭和远处转移[3]。然而，术前NLR仅仅是一种肿瘤负荷状态的全身炎性反应指标，其升高能否在一定程度上预测已经切除肿瘤后患者的复发率呢?在既往一项关于可切除结肠癌的术后复发率的研究中发现，术前NLR>5的患者术后复发率显著高于NLR<5的患者；在对肿瘤的TNM分期做进一步分层的单因素分析后，研究者发现这种复发率的区别仍然具有统计学意义[19]。同样的结果在结肠癌合并肝转移行根治性切除[20]及胰腺癌切除术[21]后的研究中亦得到证实。

我们的研究也证实术前NLR可以较好地预测子宫内膜癌分期术患者的预后，且NLR具有简单、经济和可重复性强等优点。但本研究受到病例数量、研究方法和其他干扰因素的限制，NLR与子宫内膜癌分期术预后的关系仍然需要多中心、前瞻性研究。随着对NLR研究的深入，NLR或可为子宫内膜癌患者能拥有更好的预后提供新的应对策略和治疗思路。

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Value of neutrophil-to-lymphocyte ratio in evaluation of prognosis in patients with endometrial cancer before staging surgery

WANGJing，LUXiaoyuan.

(DepartmentofObstetricsandGynecology,theAffiliatedHospitalofXuzhouMedicalUniversity,Xuzhou221002，China)

LUXiaoyuan，E-mail:xy_lu68@aliyun.com

Objective To investigate the value of neutrophil-to-lymphocyte ratio in evaluation of prognosis in patients with endometrial cancer before staging surgery. Methods A retrospective study was performed in 152 patients who underwent staging surgery for endometrial cancer in our hospital from 2009 to 2011.All patients were diagnosed from pathology, and did not accept chemo-radiotherapy. The median value of neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) was 2.78, Based on this value of 2.78 as threshold, all patients were divided into 2 groups: a low NLR(<2.78,n=72) group and a high NLR(≥2.78,n=80) group. Univariate and multivariate analyses were performed to assess the effectiveness of preoperative NLR to the prognosis in patients who underwent staging surgery combined with pelvic lymph node dissection. Results The preoperative NLR was different significantly in operation-pathologic stage, pathological type, the depth of stromal infiltration, lymph node metastasis, tumor size between the low NLR group and the high NLR group. The operation-pathologic stage Ⅲ～Ⅳ, nonendometrioid carcinoma, lymph node metastasis, postoperative adjuvant therapy, high NLR group were risk factors for prognosis and disease-free survival in univariate analysis. Multivariate analysis revealed that operation-pathologic stage, lymph node metastasis, NLR were independent risk factors for disease-free survival and overall survival. Conclusions Preoperative NLR may be used as a useful and easy biomarker for disease-free survival and overall survival in patients with endometrial cancer.

Endometrial cancer； Neutrophil-to-lymphocyte ratio; Staging Surgery; Prognosis

221002 江苏 徐州 徐州医科大学附属医院 妇产科

王 静，女，主治医师，研究方向:妇科肿瘤，E-mail：enid119@126.com

陆晓媛，女，主任医师，副教授，研究方向：妇科肿瘤和内分泌治疗，E-mail：xy_lu68@aliyun.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2016.06.008

1674-4136(2016)06-0377-04

2016-03-31][本文编辑：钦 嫣]