复方骆驼蓬子水凝胶贴剂处方工艺研究

李 岩，孙 婷，赵 欣，孟庆勇，李　岩，王长虹(.新疆医科大学药学院药剂物化教研室，乌鲁木齐 8300；2.上海中医药大学中药研究所，中药标准化教育部重点实验室，中药新资源与质量标准综合评价国家中医药管理局重点研究室，上海市复方中药重点实验室，上海 2020)



复方骆驼蓬子水凝胶贴剂处方工艺研究

李 岩1，孙 婷1，赵 欣1，孟庆勇1，李岩1，王长虹2*(1.新疆医科大学药学院药剂物化教研室，乌鲁木齐 830011；2.上海中医药大学中药研究所，中药标准化教育部重点实验室，中药新资源与质量标准综合评价国家中医药管理局重点研究室，上海市复方中药重点实验室，上海 201210)

摘要：目的筛选复方骆驼蓬子水凝胶贴剂基质材料的种类、用量和最优处方。方法以复合黏度、涂展性及其他重要性能为评价指标，利用单因素和正交设计实验进行筛选。结果筛选出最优处方为：NP700 5 g，甘羟铝0.4 g，酒石酸0.4 g，甘油50 g，聚乙烯吡咯烷酮(PVPK-30)2 g，水32.2 g，氮酮2.5 g+丙二醇2.5 g，浸膏5 g，处方总量100 g。结论成型的复方骆驼蓬子水凝胶贴剂处方工艺稳定、合理可行。

关键词：复方骆驼蓬子水凝胶贴剂；基质材料；最优处方

复方骆驼蓬子软膏是依据传统维吾尔族医学挖掘、整理和研发的外用上市剂型，收载于《中华人民共和国卫生部药品标准·维吾尔药分册》，由骆驼蓬、天仙子、秋水仙3味药材经提取，以总的醇提取物作为原料入药，临床应用于风湿科(免疫科)、骨科，疗效较好。但使用中发现制剂释药性能不好、含量不均一、膏体粗黑、油腻感强、不易洗除且易污染衣物，临床应用时病人的依从性较差[1]。针对软膏的缺点，本研究将该制剂改为水凝胶贴剂。水凝胶贴剂是由背衬层、基质层与防黏层构成，其中基质层是关键组成部分，主要由交联骨架、交联剂、交联调节剂、保湿剂、增黏剂、透皮吸收促进剂和水组成，它决定了水凝胶贴剂的质量，基质层必须有一定的黏性、适宜的涂展性和成型速度、基质均匀且无皮肤残留等关键性能。本实验针对不同材料的性能，以黏度、保湿率、涂展性、皮肤残留量、持黏力、基质均匀度和成型速度为评价指标，进行单因素实验和正交设计实验筛选复方骆驼蓬子水凝胶贴剂的基质种类、用量及最优处方。

1仪器与试药

1.1仪器流变仪(马尔文仪器有限公司)；涂布器(天津市鸿聚利实验设备厂)；持黏力测定装置(自制)；烘箱(上海一恒科技有限公司, DHG-9070型)。

1.2试药聚丙烯酸钠NP700(源叶生物有限公司，YY10967)；二羟基甘氨酸铝(源叶生物有限公司，YY12174)；氯化铝(源叶生物有限公司，YY12485)；氢氧化铝(源叶生物有限公司，YY13041)；柠檬酸(上海山浦化工有限公司，20130506)；酒石酸(北京化工厂，091118)；甘油(天津市致远化学试剂有限公司，20140716)；丙二醇(上海冠戈实业有限公司，091108)；聚乙二醇6000(天津市福晨化学试剂厂，20090207)；海藻酸钠(源叶生物有限公司，YY11151)；西黄蓍胶(源叶生物有限公司，YY13021)；甲基纤维素(源叶生物有限公司，YY11610)；乙基纤维素(天津市福晨化学试剂厂，20141011)；羧甲基纤维素(天津市福晨化学试剂厂，20130902)；聚乙烯吡咯烷酮(PVPK-30)(源叶生物有限公司，YY12708)；无纺布(温州奥奇博艾斯)；离型纸(温州纵横纸业)；玻璃板(10 cm×20 cm)。

2方法与结果

2.1基本制备工艺 参考大量文献，将水凝胶贴剂的基本工艺确定为：将交联骨架与保湿剂的混合液搅拌均匀，加入原料药、增黏剂、交联剂和透皮吸收促进剂，搅拌混合均匀后作为A相，交联调节剂溶于适量水中作为B相。将A相和B相混合，充分搅拌成黏稠状半固态流体，放置一段时间后，均匀涂于无纺布上，盖上背衬,室温放置24 h，冲切、包装即得[2-3]。

2.2基质材料的筛选

2.2.1交联骨架 综合大量文献及预实验结果，选用NP700为交联骨架[4-5]。

2.2.2交联剂 分别制备以氯化铝、甘羟铝和氢氧化铝为交联剂的空白水凝胶贴剂基质，绘制时间-复合黏度曲线。由曲线可知，氯化铝4 h后复合黏度变化趋势平缓，甘羟铝8 h后变化趋势平缓，而氢氧化铝呈持续上升趋势，为符合实验及工业生产需求，选择甘羟铝为交联剂。

2.2.3交联调节剂 分别制备以柠檬酸、酒石酸和复合酸(柠檬酸∶酒石酸为1∶1)为交联调节剂的空白水凝胶贴剂基质，绘制时间-复合黏度曲线。经单因素方差分析，3种不同交联调节剂在不同时间的复合黏度存在显著性差异(P<0.05)。由曲线可知，以酒石酸为交联调节剂的基质在不同时间点的复合黏度最大，选择酒石酸为交联调节剂。

2.2.4保湿剂 分别制备以甘油、丙二醇和聚乙二醇6 000为保湿剂的空白水凝胶贴剂基质，以保湿率为评价指标，在2，4，6和8 h及恒质量时测定保湿率，绘成柱状图。由柱状图可知，以甘油为保湿剂的基质在不同时间点的保湿率最大，故选择甘油为保湿剂。

2.2.5增黏剂 分别制备以海藻酸钠、西黄耆胶、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素以及PVPK-30为增黏剂的空白水凝胶贴剂基质，以内聚力为评价指标。结果表明，以PVPK-30为增黏剂的基质内聚力最大，选择PVPK-30为增黏剂。

2.2.6透皮吸收促进剂 透皮吸收促进剂的种类有许多，常用的为氮酮和丙二醇等。氮酮具有相当的亲脂性，与极性溶剂丙二醇并用，丙二醇能够增加氮酮在皮肤角质层的溶解度，提高氮酮对皮肤角质层的作用时间和作用强度，从而发挥协同促进作用，二元相的透皮吸收促进剂比一元相的增透作用强。综合大量文献及预实验，选用氮酮+丙二醇，透皮吸收促进剂的用量过多时会达到饱和，并非用量越多越好，所以将其用量定为氮酮2.5 g+丙二醇2.5 g[6-7]。

2.3基质材料用量范围筛选

2.3.1评价方法 对涂展性、皮肤残留量和持黏力按不同等级从0～100分赋分，对其进行综合评分，综合评分=涂展性×35%+皮肤残留量×30%+持黏力×35%。

2.3.2NP700用量对水凝胶贴剂基质的影响NP700用量分别为3.0，4.0，5.0，6.0和7.0 g，其他基质材料用量一定，测定并计算综合评分。结果表明，NP700的用量对水凝胶贴剂基质性能有明显影响。

2.3.3 甘羟铝用量对水凝胶贴剂基质的影响 甘羟铝用量分别为0.1，0.2，0.3和0.4 g，其他基质材料用量一定，测定并计算综合评分。结果表明，甘羟铝的用量对水凝胶贴剂基质性能有明显影响。

2.3.4甘油用量对水凝胶贴剂基质的影响 甘油用量分别为10，20，30，40和50 g，其他基质材料用量一定，测定并计算综合评分。结果表明，甘油的用量对水凝胶贴剂基质性能有明显影响。

2.3.5其他基质材料用量对水凝胶贴剂基质的影响酒石酸、PVPK-30和水的用量对基质无太大影响，为控制处方量并根据综合评分，确定三者的用量分别为0.4，2.0和32.2 g。

2.4 基质处方优化

2.4.1评价方法 评价方法包括初步评价和持黏力，初步评价得分=基质均匀度得分×30%+涂展性得分×35%+黏性得分×35%。

2.4.2处方优化 由单因素实验可知，NP700、甘羟铝和甘油的用量是水凝胶贴剂基质性能的主要影响因素，所以设计进行3因素3水平的正交实验[8-9]。分别赋予初步评价和持黏力各自权重为80%和20%，综合评分=初步评价×80%+持黏力×20%，结果见表1～3。

由直观分析可知，对综合评分的影响顺序是A>C>B，优选水平组合为A1B3C3。方差分析结果表明，3个因素对综合评分均有显著影响(P<0.05)。优选处方为A1B3C3。即：水凝胶贴剂基质处方中，NP700用量为5 g，甘羟铝用量为0.4 g，甘油用量为50 g。

表1因素水平表

Tab.1 The factor and level

水平因素A，NP700/gB，甘羟铝/gC，甘油/g1235670．20．30．4304050

表2 L9(34)正交实验设计方案及结果

Tab.2L9(34) orthogonal experimental design and results

(n=9)

表3方差分析结果

Tab.3The results of variance analysis

因素Ⅲ型平方和df均方FP综合评分A1502．9922751．49621．3390．000B364．8072182．4035．1790．015C694．0692347．0349．8540．001误差704．3472035．217

2.4.3 验证实验 确定优化处方后，进行3批重复实验，验证是否成立，结果见表4。

表4验证实验结果

Tab.4 The results of verification test

批次初步评价得分持黏力/kg得分综合评分195100550100100295100550100100395100550100100均值95100550100100

结果表明，优化处方的综合评分均高于正交表中的最大值，RSD=0%，表示优选处方稳定、合理、可行。

2.5含药处方的优化 经预实验可知，不同投药量对水凝胶贴剂的基本性质影响不大，但成型时间受其影响较大。分别考察加入复方骆驼蓬子浸膏1~10 g时基质的成型时间，以确定投药量，结果见表5。

由表5可知，投药量为1~5 g时，水凝胶贴剂的成型时间较短，在3 min内；投药量为6~10 g时，成型时间较长，最长约6 h。为了符合工业生产，将投药量定为5 g。见表5。

表5不同投药量时的成型时间

Tab.5 The different dosage forming time

投药量/g成型时间11min内21min内31min内42min内53min内618～20min内746～48min内8约2h9约3．5h10约6h

2.6最优处方及工艺 将NP700 5 g与甘油50 g的混合液搅拌均匀，加入浸膏5 g、PVPK-30 2 g、甘羟铝0.4 g和氮酮2.5 g+丙二醇2.5 g，搅拌混合均匀后作为A相，酒石酸0.4 g溶于32.2 g水中作为B相,处方总量100 g。将A和B相混合，充分搅拌成黏稠状半固态流体，稍放置一段时间后，均匀涂布于无纺布上，盖上背衬,室温放置24 h，冲切、包装即得。

3讨论

水凝胶贴剂基质的性能决定了水凝胶贴剂的质量，质量评价中尤为重要的是基质的黏性、涂展性及相关其他性能，黏性直观地决定了水凝胶贴剂的质量，涂展性及其他性能决定了生产可行性，所以本实验侧重以重要性能为评价指标进行基质材料种类、用量的筛选及最优处方的确立。

NP700、甘羟铝、甘油和浸膏的用量是影响水凝胶贴剂黏性的主要因素，其中甘油和浸膏用量影响最为明显，甘油用量过多时，基质黏性不够，贴服性较差，用量过少时，黏性过大，不易涂展；不同投药量会影响水凝胶贴剂基质的成型速度，主要由于加入浸膏量过多时，影响交联体系发生交联反应。投药量大于5 g时，交联反应时间较长；基质成型较慢，不符合工业化生产需求;小于等于5 g时，交联反应时间较短，成型速度较快。所以合适的甘油和浸膏用量对水凝胶贴剂基质质量尤为重要，酒石酸、PVPK-30和水的用量影响较小。

在水凝胶贴剂的制备过程中，黏性和涂展性是两个相互对立的重要性能，黏性过大，涂展性不好；涂展性较好，意味着黏性过低，筛选出合适的用量，同时兼顾黏性和涂展性是水凝胶贴剂基质制备过程中最为重要的部分。

水凝胶贴剂的制备过程还需要注意基质材料的加入顺序与方法，不适宜的加入方法可能导致基质有结块或不均匀，要充分搅拌使气泡排出，必要时可进行超声脱气，否则成型的水凝胶贴剂基质层会有气泡，影响其外观及质量。搅拌好的基质稍放置一段时间后涂布效果较好，在涂布过程中要注意涂抹均匀，由于制成贴剂时基质尚未很好地成型，冲切时容易黏连，室温放置24h后进行冲切，避免黏连，使基质表面固化较好，并且确保基质具有良好的弹性。

本实验主要存在的问题是人为使用涂布器，涂布很难保证涂抹十分均匀，并且水凝胶贴剂基质黏性较大，称量时很难控制量的准确，导致贴剂每片质量差异误差较大，所以应进一步探索研究涂布工艺和涂布装置，确保水凝胶贴剂的质量， 使其更加符合工业化生产。

参考文献：

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Optimized formulation of the Compound Luotuopengzi Hydrogel Patch

LI Yan1，SUN Ting1，ZHAO Xin1，MENG Qingyong1，LI Yan1，WANG Changhong2*(1.Department of Pharmaceutics, College of Pharmacy, Xinjiang Medical University, Urumqi，830011，China；2.Institute of Chinese Materia Medica, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,the MOE Key Laboratory for Standardization of Chinese Medicines and the SATCM Key Laboratory for New Resources and Quality Evaluation of Chinese Medicines,Shanghai Key Laboratory of TCM Complex Prescription, Shanghai 201210, China)

Abstract:ObjectiveTo screen the matrix material type,dosage and optimal formulation of the Compound Luotuopengzi Hydrogel Patch. Methods With the complex viscosity, spreadability and other key performance as the index,the preparation was optimized by using the single factor and orthogonal design. Results The optimal formulation was NP700 5 g, aluminum glycinate 0.4 g, tartaric acid 0.4 g, glycerin 50 g, polyvinyl network oxazolidinone (PVPK-30) 2 g, water 32.2 g, azone 2.5 g+propanediol 2.5 g, extract 5 g，and the total prescription 100 g. Conclusion The optimized formulation and process for Compound LuotuopengziHydrogel Patch were stable, reasonable and feasible.

Key words:Compound LuotuopengziHydrogel Patch; matrix material; optimal prescription

(收稿日期：2015-07-17)

*通信作者：王长虹，男，教授，博士生导师

作者简介：李岩，女，教授，博士生导师

基金项目：新疆维吾尔自治区科技支撑项目(编号：201433104)

中图分类号：R944

文献标志码：A

文章编号：1004-2407(2016)02-0176-05

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2016.02.019