经病理确诊的特发性肥厚性硬脑膜炎1例报道并文献复习

孙国兵　阮清源　郭珍立　李平

430015　武汉，湖北省新华医院湖北省脑科中心神经内科[孙国兵　阮清源　郭珍立　李平(通信作者)]



经病理确诊的特发性肥厚性硬脑膜炎1例报道并文献复习

孙国兵阮清源郭珍立李平

430015武汉，湖北省新华医院湖北省脑科中心神经内科[孙国兵阮清源郭珍立李平(通信作者)]

【摘要】目的探讨特发性肥厚性硬脑膜炎的临床表现、影像学特征、诊断及治疗。方法报道本院1例经病理确诊的特发性肥厚性硬脑膜炎患者的临床资料并复习相关文献。结果本例患者表现为慢性反复头痛，头颅磁共振增强扫描示左侧小脑幕异常增生并强化，病理活检提示大量慢性炎症细胞浸润，经过激素冲击治疗头痛缓解，后续小剂量激素联合免疫抑制剂甲氨蝶呤口服，临床预后良好。结论特发性肥厚性硬脑膜炎病因复杂，多以慢性头痛、多组脑神经麻痹及小脑性共济失调为主要临床表现；头颅MRI可见特征性硬脑膜肥厚及强化表现；临床需与多种颅内疾病相鉴别，病理活检可确诊；激素治疗基础上联合免疫抑制剂可防止病情复发。

【关键词】肥厚性硬脑膜炎临床表现影像学特征鉴别诊断治疗

肥厚性硬脑膜炎(hypertrophic cranial pachymengitis，HCP)是以颅内硬脑膜局灶性或弥漫性增厚和纤维化炎症反应过程为特征的一种少见疾病，通常涉及硬脑膜、小脑幕和大脑镰，表现为头痛、进行性脑神经麻痹、小脑性共济失调等。该病临床表现多样，无特异性，极易与其他疾病相混淆，造成临床误诊漏诊，本研究报道了本院经脑组织活检病理证实1例HCP患者的临床资料并复习相关文献，目的是加强对本病的认识，做到早诊断、早治疗，积极改善患者临床预后。

1临床资料

患者，男38岁，建筑工人。主因间断头痛5年，加重1月于2014年8月1日收入本科。患者于2009年5月开始间断有头痛，以左侧颞部胀痛为主，呈持续性，肢体活动自如，无发热及恶心呕吐，无吞咽困难及饮水呛咳无头晕及视物成双。2009年8月在外院就诊，行头颅磁共振检查提示左侧大脑半球多发病灶(具体不详)，当时考虑诊断脱髓鞘性脑病，给予激素治疗头痛缓解。病程中患者服用激素不规则，仍间断有头痛发作，2010年曾至我院门诊就诊，行头颅磁共振检查未见明显异常，给予激素口服，头痛缓解。近1月来患者头痛加重，口服激素效果不佳，收治入院。入院后查体未见明显阳性体征。查血常规、尿常规、血生化、甲状腺功能、肿瘤筛查、艾滋病、梅毒抗体检测、自身抗体谱、ANCA、血沉等均在正常范围；腰穿测脑颅内压偏高250 mmH2O，脑脊液常规、生化、细胞学均在正常范围，脑脊液免疫球蛋白IgM及IgG水平升高，脑脊液寡克隆带(-)。行头颅CT示左侧小脑幕高密度病灶(图1)，行头颅磁共振平扫及钆双胺增强扫描示左侧小脑幕增厚，局部呈结节状，强化明显(图2)。 为明确诊断，制定下一步治疗措施，患者于8月11日在本院神经外科全麻下行左侧枕部开颅天幕上下联合入路天幕病变切除手术，术中见天幕处病变质地坚韧，皮革样，周边血管呈蛇头状。切除少许病变组织病理活检示胶原纤维透明变性，灶性坏死，局部炎性细胞浸润(浆细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等)(图3)。综合患者临床表现、影像学检查及病理特点，确诊特发性肥厚性硬脑膜炎。术后给予甲强龙1.0 静滴冲击治疗3 d，激素渐减量，患者反应良好，但仍有轻度头痛，影响日常生活；加用免疫抑制剂甲氨蝶呤，5 mg/周，经过治疗后患者头痛基本消失。随访3月患者未再发头痛，长期口服小剂量强的松及甲氨蝶呤治疗。

图1 CT示“左侧小脑幕高密度病灶”

图2 头颅磁共振增强扫描示左侧小脑幕增厚、局部呈结节状,强化明显

图3 病理检查示胶原纤维透明变性,灶性坏死,局部炎性细胞浸润(浆细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等

2讨论

2.1流行病学特点

1869年Charcot等[1]首次报道了此病，国外迄今有200余篇文献报道，多以个案报道为主，其中以欧洲、日本报道较多。其他如印度、韩国、澳大利亚、美国、加拿大、土耳其等亦均有少数个案报道。可见HCP是一全球性罕见疾病。HCP可发生在任何年龄组，20~80岁均有报道，平均发病年龄是50岁，男女发病率约为1.2∶1。

2.2病因及发病机制

目前HCP的病因及发病机制尚未完全明确，一般按病因将其分为特发性HCP(idiopathic HCP，IHCP)和继发性HCP(secondary HCP，SHCP)两大类[2]。SHCP常继发于一些感染性疾病，如各种中耳乳突炎、恶性外耳道炎和鼻窦炎[3]。此类患者可因多种病原菌经颅骨骨折、中耳炎、鼻窦炎等疾病感染硬脑膜。王丽等[4]回顾性分析国内文献报道的154例HCP患者，发现有副鼻窦、中耳、乳突等感染或感染史者64(64/154)例，推测头面部感染性疾病对硬脑膜的波及以及感染后免疫过度或失调是SHCP 的主要原因。临床上将未发现病因的HCP称为IHCP，多数学者认为与自身免疫有关，本研究所报道的这例患者即属于IHCP。近年关于IHCP患者血液检查中发现髓过氧化物嗜中性粒细胞胞浆抗体(MPO-ANCA)报道日益增多[5、6]。MPO-ANCA是一种提示血管炎的标记物，主要见于自身免疫性疾病。赵鹏等[7]报道6例核周型一抗中性粒细胞胞质抗体(p-ANCA)相关性肥厚性硬脑膜炎，作者认为p-ANCA相关性肥厚性硬脑膜炎是独立于ANCA相关性血管炎之外的一种自身免疫性疾病实体。近年多篇国外文献报道IHCP患者血清IgG4水平升高，脑膜组织活检发现IgG4免疫反应阳性细胞浸润，因此许多学者认为IHCP与这些疾病存在共同的自身免疫发病机制，包括IgG4相关免疫异常[8-11]。Iguchi等[8]报道1例髓过氧化物酶及蛋白酶-3-抗中性粒细胞胞浆抗体(MPO-PR3-ANCA)阳性的IgG4相关IHCP患者，从而提出IgG4相关脑膜疾病的概念。

2.3临床表现

HCP多为慢性起病，好发于成年人，男性多于女性，病程长短不等。Parney等[12]报道头痛、脑神经麻痹及共济失调分别占88%、62% 及32%。Roongpiboonsopit等[13]报道32例IHCP患者，头痛、脑神经麻痹及复视分别占93.8%、84.8%及43.8%。(1) 头痛。头痛是HCP最常见的症状，也是最常见的首发症状，以慢性进展或频繁发作为特征。头痛可持续数日、数月甚至数年，有的患者头痛可为唯一症状，如本例IHCP患者。头痛原因可能为炎症刺激硬脑膜和(或)肥厚的硬脑膜压迫引起颅内高压所致。Okuma等[14]对22例长期慢性头痛的患者进行统计分析，发现4.5%的患者最终诊断为HCP。因此，对于长期慢性头痛患者，行头颅MRI尤其MRI增强扫描是非常必要的；(2)脑神经损害可分为2组临床与影像学密切相关的综合征：脑神经Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、V、Ⅵ与海绵窦密切相关，而镰幕交界处的硬脑膜增厚与脑神经V、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、X相关。脑神经损害的原因为硬脑膜肥厚导致颅神经穿出颅骨的间隙变窄，使脑神经受压及肥厚的脑膜引起脑神经局部缺血。l2对脑神经均可损害，可单根神经受损，也可多根神经损害。易受损脑神经依次为动眼神经、外展神经、滑车神经、三叉神经及视神经，报道约56.3%的患者有动眼神经麻痹[13]。Mathew等[15]报道1例病程仅2 d的表现为急性无痛性视力丧失的IHCP患者，可见出现急性症状的患者也不能完全除外IHCP；(3)小脑性共济失调主要由于小脑幕增生肥厚压迫小脑及桥小脑角所致；(4)其它：肥厚的硬脑膜刺激大脑皮质致癫痫，Lin等[16]2013年首次报道1例难治性癫痫大发作的IgG4相关性硬脑膜炎患者，同时合并颅骨增生肥厚，进行手术治疗后癫痫控制；脑实质受损致精神异常、躯体感觉障碍、瘫痪、病理征阳性等。

2.4影像学特征

头颅CT多无特殊表现，少数硬脑膜肥厚明显者可见硬脑膜弥漫性增厚，并且可被强化。有的可表现为局部较高密度影或CT上的钙化点，有时被误诊为硬膜下血肿[17]。MRI增强扫描对诊断最有价值，IHCP典型的MRI表现为沿大脑镰、小脑幕分布的硬脑膜局部或弥漫性增厚，呈等Tl、长T2信号，增强扫描可见均匀强化，T1像更明显。强化影与纤维组织的增生及炎性反应有关。若为局部硬脑膜肥厚，有时可出现硬膜嵴及病灶周围脑组织水肿，局部病灶多位于大脑镰、小脑幕、双侧额部硬脑膜等处。弥漫性硬脑膜肥厚可见线性或结节性强化[18]。

2.5病理检查

病理学检查是确诊IHCP的金标准，国外研究推荐患者临床症状加重或影像学改变明显时应考虑行硬脑膜活检，占位明确引起临床症状时可行局部增厚硬脑膜切除术。硬脑膜活检主要表现为硬脑膜纤维组织明显增生肥厚，伴淋巴细胞、浆细胞浸润，可见玻璃样变或干酪样坏死[19]。有的表现为慢性非特异性肉芽肿样增厚、坏死性肉芽肿、小脓肿、淋巴滤泡形成、中性粒细胞浸润、郎罕巨细胞等。病因不同，肉眼检查及光镜所见也有不同，对某些疑难病例，硬脑膜活检是惟一可靠的依据。活检可为IHP的病因学诊断提供依据，如发现结核杆菌、霉菌等。硬脑膜增厚可以引起横窦、海绵窦及矢状窦等闭塞。

2.6诊断及鉴别诊断

IHCP诊断是排他性诊断，目前国际上尚无统一、公认的诊断标准。在临床有慢性顽固性头痛、多组脑神经麻痹、共济失调等典型临床表现时，进行头颅核磁共振及增强扫描有助于诊断，最后确诊有赖于脑组织病理活检。临床需与下列疾病相鉴别：(1)偏头痛，为最常见原发性头痛，IHCP患者早期头痛性质与偏头痛性质相似，为发作性搏动性头痛，但偏头痛无神经损害的临床表现，且影像学检查无异常；(2)软脑膜病变，尤其是结核性软脑膜炎，也可表现为头痛及多组脑神经损害，头颅CT或磁共振增强后可见局限性强化，详细的病史及腰穿脑脊液化验有助于鉴别；(3) 脑膜癌病，是肿瘤转移浸润脑膜及蛛网膜下腔的一种恶性疾病，除了硬脑膜增厚外，多伴有软脑膜一蛛网膜下腔的强化，并且为弥漫性、凹凸不平强化，常有结节样非均匀性增厚、强化，结合临床肿瘤病史可以明确诊断；(3)低颅压综合症，患者亦可表现为慢性头痛，与IHCP同为硬脑膜病变最常见病因。典型MRI表现为[20]脑组织肿胀，脑室脑池变窄或变小，脑表面硬脑膜增厚，增强后呈均匀性弥漫性明显强化，没有局灶性结节样增强，并且只累及硬脑膜而不累及软脑膜，不深入脑沟和外侧裂，小脑下垂，脑干前移，且具特征性的体位相关性头痛，腰穿压力明显降低，以补液治疗为主，激素治疗无效；(4)蛛网膜下腔出血，CT检查可见脑沟、脑回内高密度影；大脑大静脉血栓及静脉窦血栓形成，其多伴有脑水肿及静脉性脑梗死，逐渐演变为软化在，增强脑膜为明显肥厚及强化；(5)多组脑神经炎，也可表现为头痛及多脑颅神经损害，但行头部MRI检查多无异常表现；(6)其他，如自身免疫性疾病的神经系统表现，如结节病、类风湿性关节炎等。

2.7治疗

目前IHCP的治疗仅限于个案报道，IHCP与自身免疫功能有关，因此可用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗。糖皮质激素治疗效果显著，但易复发，且容易形成依赖，因此目前多主张糖皮质激素和免疫抑制剂联合应用治疗。另外，糖皮质激素依赖性复发患者，再次糖皮质激素冲击治疗仍有效。有作者[21]提出四步治疗方案：(1)静滴泼尼松冲击治疗，1 g/d，连用5 d；(2)足量激素替代，口服泼尼松，每日1 mg/kg，连用1个月；(3)激素减量阶段，泼尼松从最大剂量每间隔2周一1个月(具体根据患者个体情况决定)减量一半，直至最后停用；(4)甲氨喋呤治疗阶段，如患者在上述治疗过程中出现Cushing反应、多次复发激素治疗无效或者激素不能减量等情况转入本步治疗，静滴泼尼松冲击治疗，1 g/d连用3 d，同时加用口服甲氨蝶呤10 mg/周，连用5周。当硬脑膜局部或弥漫性肥厚明显且已出现脑实质或神经受压症状时，多需手术治疗。术后多辅以皮质类固醇激素或免疫抑制剂治疗，控制病情进展，经此治疗后多数患者临床及影像学表现明显缓解，而且可以保持长时间病情稳定，但临床症状完全恢复较困难，遗留神经障碍的程度与治疗前的病程呈正相关。

2.8预后

大多数患者经过激素及免疫抑制剂治疗后临床症状改善。王丽等[4]报道154例HCP患者，治疗后临床症状完全消失53例，症状好转79例，症状无改善12例，病情恶化7例，死亡3例，临床治疗有效率85.7%。少数患者未经治疗病情可以保持稳定，甚至自然缓解，但有些患者虽经上述治疗，症状仍进行性加重，最终亡。Ahmadi等[22]认为线样强化提示炎性反应局限，治疗反应好；结节样强化提示纤维化或局灶肉芽肿，产生表面赘生物，对治疗反应差。多数病例经外科及药物治疗临床及影像学表现明显缓解，且可长时间病情稳定，但症状完全恢复较困难，遗留神经障碍的程度与治疗前病程呈正相关[23]。有病例报道IHCP患者甲基蛋氨酸PET摄入量增加，经过激素治疗后摄入量减少，因此提出甲基蛋氨酸PET摄入量可以作为评判激素治疗疗效的一个客观指标，进而确定激素减量或停用的时间点[24]。

综上所述，在同时有头痛和多组脑神经受累时要警惕IHCP的可能。头MRI增强扫描有助于诊断，临床需与多种颅内疾病相鉴别，确诊依靠脑膜活检。IHCP可复发，激素治疗为目前首选治疗方案，对于反复发作的患者还可以联合免疫抑制剂治疗。

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【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2016.01.011

Hypertrophic cranial pachymeningitis：a report of a case and review of the literatureSunGuobing,RuanQingyuan,GuoZhenli,etal.DepartmentofNeurology,HubeiXinhuaHospital,Wuhan430015

【Abstract】ObjectiveTo explore the clinical presentations、imaging features、diagnose and therapy of hypertrophic cranial pachymengitis(HCP).MethodsThe clinical data of the patient with HCP were studied retrospeotively,and the literature was reviewed.ResultsThe patient showed chronic recurrent headaches, enhanced MRI scan showed left tentorium cerebelli had informal hyperplasia and strengthening, the pathological biopsy indicated the existence of a large number of chronic inflammatory cells. After the hormone impact treatment to relieve headache, subsequent small dose of hormone combined with immunosuppressive drugs methotrexate orally, the prognosis is good.ConclusionAnti-LGI1 encephalitis often show temporal lobe epilepsy，mental disorders as the main clinical manifestations accompanied by hyponatremia. The flair MRI scans mainly show high signals in the medial temporal lobe，immune regulation and high dose hormone treatment is remarkable.

【Key words】Hypertrophic cranial pachymengitisClinical presentationsImaging featuresAntidiastoleAherapy

【中图分类号】R743

【文献标识码】A

【文章编号】1007-0478(2016)01-0046-05

(2015-03-05收稿2015-10-30修回)