阿尔茨海默病患者血浆脂联素与Aβ水平的变化

徐志鹏　黎红华　武强　林琅　汪志忠

430070　武汉，广州军区武汉总医院神经内科



阿尔茨海默病患者血浆脂联素与Aβ水平的变化

徐志鹏黎红华武强林琅汪志忠

430070武汉，广州军区武汉总医院神经内科

【摘要】目的探讨AD患者血浆脂联素、Aβ水平的变化及其与MMSE评分的关系。方法对20例AD患者(AD组)、20例正常认知老年组的血浆脂联素、Aβ40和Aβ42水平进行检测，比较2组血浆脂联素和Aβ水平的差异，并分析血浆脂联素、Aβ与MMSE评分的关系。结果AD组MMSE评分、血浆脂联素(APN)、Aβ42和Aβ42/Aβ40均低于对照组(P<0.05)。Aβ40水平与Aβ42水平呈显著正相关、与Aβ42/Aβ40呈显著负相关(P<0.01)，Aβ42水平与APN水平呈显著正相关(P<0.05)，MMSE评分与Aβ42、APN、Aβ42/Aβ40呈显著正相关(P<0.01)。结论AD组血浆APN、Aβ42水平和Aβ42/Aβ40明显降低，其改变与认知功能评分存在一定的正相关性。

【关键词】阿尔茨海默病血浆脂联素 Aβ

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是常见的一种神经退行性疾病，以渐进性认知功能障碍和行为损害为主要临床特征，其主要病理学特征是β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)沉积构成的老年斑(Senile plaques，SP)和tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结(Neurofibrillary tangles，NFTs)[1, 2]。Aβ根据C末端结构分为Aβ40和Aβ42两种形式，在脑组织、脑脊液和血液中均能检测出，其中Aβ42是大脑中毒性较强、易于形成原纤维的一种沉积形式。已有研究发现[3]，AD患者外周血和脑脊液中的抗Aβ抗体水平明显低于正常人。脂联素(Adiponectin，APN)是一种由脂肪细胞分泌的内源性生物活性多肽。目前研究证实，APN是痴呆的重要保护因素，血浆低APN水平与痴呆密切相关[4]。本研究对AD患者和正常认知老年人血浆APN、Aβ40、Aβ42水平进行检测，并探讨血浆APN、Aβ水平与认知功能下降的相关性，以期为AD综合防治提供科学的理论依据。

1对象与方法

1.1研究对象参照美国国立神经病语言障碍卒中研究所和AD及相关疾病协会很可能AD的标准(NINCDS-ADRDA Alzheimer's criteria)，纳入AD患者20例(AD组)，正常认知老年人20例(对照组)。2组在年龄、性别、BMI指数、高血压病、糖尿病、高脂血症等因素无显著性差异(P>0.05)。

1.2MMSE评估简易智能精神状态检查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)于1975年最早由Folstein等人[5]编制，是目前临床上重要的认知功能筛查工具之一。评估5个方面的内容：定向力(时间定向、地点定向)、注意和计算、概念形成和语言能力，共有30个项目，每个项目记为1分，量表总分为30分。

1.3酶联免疫吸附实验入组患者晨起空腹抽静脉血约5 mL，离心机3 000转/min，离心10 min，收集上层血浆，-80 ℃冰箱保存。采用双抗体夹心酶联免疫吸附实验(Enzyme linked immunosorbentassay，ELISA)方法检测血浆APN、Aβ40、Aβ42水平，血浆脂联素试剂盒购自北京艾德莱(Aidlab)生物科技有限公司，血浆Aβ40、Aβ42试剂盒购自伊莱瑞特生物科技有限公司。严格按照试剂盒说明书进行操作。

2结果

2.12组血浆APN、Aβ40和Aβ42比较如表1所示，AD组MMSE评分、血浆APN、Aβ42水平和Aβ42/Aβ40均低于对照组(P<0.05)，2组血浆Aβ40水平无明显差异(P>0.05)。

表1　2组MMSE评分APN、Aβ40、Aβ42水平

2.2APN、Aβ40、Aβ42水平、Aβ42/Aβ40和MMSE评分的Pearson相关性分析MMSE评分与Aβ42、APN、Aβ42/Aβ40呈显著正相关(P<0.01)(表2)，Aβ40水平与Aβ42水平呈显著正相关、与Aβ42/Aβ40呈显著负相关(P<0.01)，Aβ42水平与APN水平呈正相关(P<0.05)。

2.3APN、Aβ40、Aβ42水平、Aβ42/Aβ40与MMSE评分的关系如图1所示，MMSE评分与APN、Aβ42水平、Aβ42/Aβ40呈显著正相关(P<0.01)。

表2　脂联素、Aβ40、Aβ42水平和MMSE

注：ΔP<0.01，*P<0.05

3讨论

脂联素(APN)是近年来新发现的一种生物活性物质，具有抗炎、抗动脉粥样硬化、抗痴呆等多种生理活性，与AD疾病的发生、发展存在一定的关联性。APN可以抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)-6的表达，促进抗炎细胞因子如IL-1和IL-10的生成，而这些炎性因子与AD的发病密切相关[6]。APN对脑内神经元具有保护作用，可以通过AMPK途径降低体内的活性氧水平，明显减轻海仁酸引起的小鼠海马神经元兴奋性中毒作用[7]。在血浆中APN有较高的水平，可以通过血脑屏障渗透到脑脊液循环中，通过受体途径发挥作用。与正常人群比较，轻度认知障碍(Mild cognitive impairment，MCI)和AD患者血清脂联素水平明显下降[8]，提示血清低脂联素水平与认知功能障碍的发病密切相关。本研究结果显示，AD组的血清APN水平明显低于正常认知老年组(P<0.05)，并且血浆APN水平与MMSE评分呈显著正相关(P<0.01)，表明APN可能是AD的重要保护因子。

Aβ为呈β型折叠的三维空间结构，具有较强自聚性特点，极容易形成难溶解的沉淀。Aβ40和Aβ42是Aβ的两种主要存在形式，脑内Aβ42水平比Aβ40要低，但Aβ42更容易聚集和形成沉积，是AD脑组织内形成老年斑的最重要病理因素[9]。AD早期诊断中脑脊液和血液生物标志物研究一直是学者们探索的方向，但血液标本较脑脊液获取更为方便。最近研究表明，血浆Aβ40和Aβ42是AD潜在的生物学标志物[10]。4.5年的跟踪研究发现，痴呆早期血浆Aβ42出现高表达，转变为痴呆后血浆中Aβ42明显下降，并且血浆中Aβ42/Aβ40比值也下降[11]。本研究发现，AD组血浆Aβ42水平和Aβ42/Aβ40均低于正常认知老年组(P<0.05)，并且Aβ42水平、Aβ42/Aβ40与MMSE评分呈明显的正相关(P<0.01)。晚期血浆与脑脊液Aβ水平降低基本一致，这可能与中枢与外周血中Aβ水平的动态平衡密切相关。

图1 APN、Aβ40、Aβ42水平、Aβ42/Aβ40与MMSE线性关系

已有研究表明，APN可以调节脂质代谢异常，改善具有神经表型特点的溶酶体储存障碍，从而减少脑内Aβ的产生和堆积[12]。本研究发现，外周血浆APN与Aβ42水平存在一定正相关。分析其原因，AD患者血浆和脑脊液APN水平下降，出现脂代谢异常和溶酶体储存障碍，导致脑内Aβ堆积增加，外周血浆Aβ水平出现相应下降。但APN和Aβ相互作用的机制有待于更深入的研究。

参考文献

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[4]Goldstein BJ,Scalia R.Adiponectin: a novel adipokine linking adipocytes and vascular function[J].J Clin Endocrinol Metab,2004,89(6):2563-2568.

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(2015-10-26收稿)

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2016.01.002

Changes of serum adiponectin and Aβ in patients with Alzheimer's diseaseXuZhipeng,LiHonghua,WuQiang,etal.DeportmentofNeurology,WuhanGeneralHospitalofGuangzhouCommand,Wuhan430070

【Abstract】ObjectiveTo investigate the changes of serum adiponectin and Aβ, and the relationships between adiponectin, Aβ and MMSE in patients with Alzheimer's disease (AD). MethodsThe levels of serum adiponectin, Aβ40 and Aβ42 in twenty AD patients and twenty healthy elderly people were measured and compared. The relationships between serum adiponectin, Aβ and MMSE were analyzed. ResultsAD patients had lower MMSE score, serum adiponectin, Aβ42 and Aβ42/Aβ40 than healthy elderly controls (P<0.05). Serum Aβ40 level had significantly positive correlation with Aβ42, and negative correlation with Aβ42/Aβ40 (P<0.01). There was positive correlation between serum Aβ42 and adiponectin (P<0.05).The levels of serum Aβ42, Aβ42/Aβ40 and adiponectin had significantly positive correlation with MMSE scores (P<0.01).ConclusionThe 1evels of serum adiponectin, Aβ42 and Aβ42/Aβ40 were significantly decreased in AD patients, which correlated positively with the scores of cognitive function.

【Key words】Alzheimer's diseaseSerumAdiponectin Aβ

【中图分类号】R749.1

【文献标识码】A

【文章编号】1007-0478(2016)01-0006-03

基金项目：湖北省自然科学基金项目2014CFB223