术后认知障碍危险因素分析及应对

吴 倍，滕金亮，王新生，杨跃平

(1.河北北方学院，河北 张家口 075000；2.河北北方学院附属第一医院，河北 张家口 075000)

术后认知障碍危险因素分析及应对

吴 倍1，滕金亮2，王新生1，杨跃平1

(1.河北北方学院，河北 张家口 075000；2.河北北方学院附属第一医院，河北 张家口 075000)

术后认知障碍(postoperative cognitive dysfunction,POCD)是临床术后常见中枢神经系统并发症，表现为记忆力受损、注意力不集中及学习能力、语言和思维能力下降等，患者日常生活质量下降，增加围术期并发症甚至死亡率，越来越受到社会及学术界重视。现有资料表明POCD发生与年龄有关，最近研究发现，术前基础疾病和用药、术中麻醉药物和手术方式的选择、术后疼痛和炎症等都能诱发POCD。深入研究POCD发生的危险因素及应对方案对预防其发生发展有重要意义。

术后认知障碍；七氟烷；异氟烷；中枢神经系统炎症

术后认知障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是麻醉和手术后脑加工处理信息能力包括注意力、集中能力、语言能力、学习记忆及抽象思维等方面的损伤。早期POCD是暂时性脑机能障碍，可导致病人并发症增加、延迟康复、增加医疗费用，严重时甚至转化为永久性认知障碍。虽然医疗技术水平的提高降低了围术期的死亡率和并发症，但POCD发生率居高不下，其危险因素涉及术前、术中和术后的各个方面。

1 术前因素

研究认为，年龄是POCD发生的重要因素，老年大脑与青年大脑在体积、分布、神经传递素类型、代谢水平及可塑性能力方面都有明显不同，随着年龄增长所带来的脑血流下降、神经元丢失和神经递质的改变也可能是导致早期POCD的原因[1]。Canet[2]认为年龄大于70岁是发生POCD的危险因素。Kotekar[3]对200名接受非心脏手术的老年患者研究发现，随着术后时间延长POCD逐渐下降，受过高等教育的患者POCD的发病率更低，女性的患病率要高于男性，除去性别因素，年龄增长是POCD发生的主要潜在因素。患者的一些基础性疾病如糖尿病和高血压等对POCD的发生和发展有复杂意义。高糖通过TLR4/JAK2/STAT3通路可以扩大LPS诱导的小胶质细胞的活性及炎症因子和有毒物质如TNF-ɑ、PEG-2、IL-6、NO、ROS等大量产生和聚集，这些物质的神经毒作用对糖尿病患者POCD的发生和发展有复杂意义[4]。而高血压患者对低血压敏感度增高及对脑血流自身调节耐受性降低等均是POCD发生的诱因。患者肾功能[5]下降可通过影响麻醉药物排泄增加药物在体内存留时间增加对老年人认知功能的影响。另外，患者受教育程度，术前使用大量抗胆碱药物等因素也可加重POCD发生危险。针对术前因素，应积极治疗和控制糖尿病和高血压等基础病，同时应积极做好患者的术前教育。Saleh[6]证实手术前期短期的如MoL带有记忆技巧的认知功能训练能减少老年患者术后1周POCD发生率。

2 术中因素

麻醉深度对POCD有较大影响，Chan[7]的实验中干预组维持BIS值在53，对照组维持在36，结果不仅POCD的发生率明显降低，也降低了术后谵妄的发生率。而麻醉过程中由于体温降低[8]可诱导Tau的高磷酸化状态，相对应则是在正常体温下Tau的去磷酸化，病理性微管蛋白高磷酸化与Tau结合成神经纤维团NFTs，在Tau高磷酸化状态和βAP浓度降低是AD脑内的共同病理途径。

不同种类麻醉药物对POCD的影响有较大差异。研究表明[9]小分子麻醉药容易进入βAP微聚腔进行低聚反应，而大分子麻醉药则无这种效应。小分子吸入麻醉药相比静脉麻醉药更易引起认知损伤[10]。吸入七氟烷麻醉[11]的老年患者苏醒质量和术后认知能力明显低于地氟烷麻醉的老年患者。七氟烷通过抑制GABAR和NMDAR发挥麻醉和遗忘作用[12]，可能通过抑制海马和额前叶皮质NMDAR影响认知功能。Le Freche[13]证实七氟烷能增加Tau(微管相关蛋白)磷酸化，使小鼠术后1个月空间记忆能力受损。而七氟烷麻醉对短时程认知功能的损害[14]可能与p-CREB1和Bcl-2下调及Caspase-8上调致海马区神经元凋亡减少有关，雄性大鼠术后认知障碍程度比雌性严重。异氟烷诱导的认知损伤可能是由于海马区CaN/NFAT信号通路被激活，细胞核转录因子进入细胞核并调控下游基因表达从而影响神经元和突触的功能[15]。与对照组相比，用1.5%异氟烷处理过的20月龄老年大鼠其海马区表现出可逆的时间依赖性的血脑屏障超显微形态学改变和紧密连接蛋白表达水平明显下降，引起海马相关性认知损伤[16]。静脉麻醉药物氯胺酮对认知功能的影响及影响程度可能与给药途径、剂量和年龄不同而得出不尽相同的结论。氯胺酮[17]是非竞争性NMDA受体阻滞剂，可以通过减少NMDA受体介导的Ca2+内流影响LTP，从而影响认知功能。有研究认为[18]，长时间使用氯胺酮可导致Tau过度磷酸化和神经细胞凋亡，从而产生AD样神经退行性病变。

不同手术术后POCD发生率不同，CABG[19](冠状动脉旁路移植术)术后老年患者POCD的发生率约为50%，术后6周接近36%，术后6个月在24%，术后5年达到42%。国内大多数学者研究称，老年患者在非心脏、非神经外科手术术后出现POCD的概率为29.6%～40.5%[20，21]。房颤后消融治疗[22]是一种有效的治疗方法，在对房颤病人的长期随访过程发现，消融治疗后患者POCD发生率为13%～20%。针对术中影响因素，可从麻醉药物选择、麻醉深度、麻醉过程中体温控制、最佳手术方式选择、控制手术时间等方面探讨和研究，以期降低POCD事件的发生。

3 术后因素

术后疼痛是腹部手术后老年患者早期出现认知功能改变的危险因素之一[23]，减轻术后疼痛可减少术后认知功能改变。超前性给予镇痛药帕瑞考昔40mg能减少老年患者髋关节置换术或股骨头重建术术后POCD的发生率[24]。

术后海马及与学习记忆相关的大脑区域中炎性细胞因子受体高度集中[25]，炎性因子抑制长时程增强，引发海马介导的认知功能下降。麻醉状态下术后神经炎症有关因子包括TNF-α和IL-6[26]，在动物胫骨手术模型中，白介素IL-1β水平升高[27]；髋关节术后发生POCD的患者中IL-6、C反应蛋白(CRP)水平明显升高[28]；53例老年患者胃十二指肠术后发生认知障碍的17例病例中血浆HMGB1和IL-6水平显著增高[29]。七氟烷在围术期通过抑制炎症反应而对Wistar大鼠长时程认知功能有保护作用[30]，依达拉奉通过抑制炎症反应和增强血管修复发挥脑保护作用[31]，氯胺酮通过阻滞谷氨酸盐引起的兴奋性毒物损伤，调控凋亡蛋白，干扰炎症反应减少缺血后神经元的减少[32]。在全麻诱导时单次使用氯胺酮能有效减少心脏手术后1周POCD发生率[33]。右美托咪定是α2-肾上腺素受体激动剂，通过减少中枢炎症因子IL-6和TNF-α水平的释放减少POCD的发生率[34]。

全麻下微血管减压术后给予大剂量地塞米松(0.2 mg·kg-1)能增加术后早期的POCD发生率[35]。

针对术后影响因素，减轻术后患者疼痛症状及减轻术后炎症反应等对降低POCD的发生具有重要意义。

积极探索诱发POCD的危险因素，开展POCD的早期预防和治疗对合并多种基础疾病的老年患者能够安全进行手术具有积极意义。

[1]Bhaskar S B，Bajwa S J.From pre-operative comorbidities to post-operative cognitive dysfunction:The challenging face of geriatric anaesthesia[J].Indian J Anaesth，2014，58(3):248-250.

[2]Canet J，Raeder J，Rasmussen L S,et al.Cognitive dysfunction after minor surgery in the elderly[J].Acta Anaesthesiol Scand，2003，47(10):1204-1210.

[3]Kotekar N，Kuruvilla C S，Murthy V.Post-operative cognitive dysfunction in the elderly:A prospective clinical study[J].Indian J Anaesth，2014，58(3):263-268.

[4]Zhang X，Dong H，Zhang S，et al.Enhancement of LPS-induced microglial inflammation response via TLR4 under high glucose conditions[J].Cell Physiol Biochem，2015，35(4):1571-1581.

[5]Naughton C，Feneck R O.The impact of age on 6-month survival in patients with cardiovascular risk factors undergoing elective non-cardiac surgery[J].Int J Clin Pract，2007，61(5):768-776.

[6]Saleh A J，Tang G X，Hadi S M，et al.Pre-operative cognitive intervention reduces cognitive dysfunction in elderly patients after gastrointestinal surgery:A randomized controlled trial[J].Med Sci Monit，2015，21:798-805.

[7]Chan M T，Cheng B C，Lee T M，et al.BIS-guided anesthesia decreases post-operative delirium and cognitive decline[J].J Neurosurg Anesthesiol，2013，25(1):33-42.

[8]Planel E，Richter K E，Nolan C E，et al.Anesthesia leads to Tau hyperphosphorylation through inhibition of phosphatase activity by hypothermia[J].J Neurosci，2007，27(12):3090-3097.

[9]Mandal P K，Ahuja M.Comprehensive nuclear magnetic response studies on interactions of amyloid-β with different molecular-sized anesthetics[J].J Alzheimers Dis，2010，22(Suppl 3):27-34.

[10]Eckenhoff R G，Johansson J S，Wel H，et al.Inhaled anesthetic enhancement of amyloid-β oligomerization and cytotoxicity[J].Anesthesiology，2004，101(3):703-709.

[11]Tachibana S，Hayase T，Osuda M，et al.Recovery of post-operative cognitive function in elderly patients after a long duration of desflurane anesthesia:A pilot study[J].J Anesth，2015，29(4):627-630.

[12]Liu Y,Sun L Y,Singer D V，et al.CaMKIIδ-dependent inhibition of cAMP-response element-binding protein activity in vascular smooth muscle[J].J Biol Chem，2013，288(47):33519-33529.

[13]Le Freche H，Brouillette J，Fernandez-Gomez F J，et al.Tau phosphorylation and sevoflurane anesthesia:An association to postoperative cognitive impairment[J].Anesthesiology，2012，116(4):779-787.

[14]Xie H，She GM，Wang C，et al.The gender difference in effect of sevoflurane exposure on cognitive function and hippocampus neuronal apoptosis in rats[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2015，19(4):647-657.

[15]Ni C，Li Z，Qian M，et al.Isoflurane-induced cognitive impairment in aged rats through hippocampal calcineurin/NFAT signaling[J].Biochem Biophys Res Commun，2015，460(4):889-895.

[16]Cao Y，Ni C，Li Z，et al.Isoflurane anesthesia results in reversible ultrastructure and occludin tight junction protein expression changes in hippocampal blood-brain barrier in aged rats[J].Neurosci Lett，2015，587:51-56.

[17]Hudetz J A，Pagel P S.Neuroprotection by ketamine:A review of the experimental and clinical evidences[J].J Cardiothorac Vasc Anesth，2010，24(1):131-142.

[18]Wang C，Sadovova N，Fu X，et al.The role of the N-methyl-D-aspartate receptor in ketamine-induced apoptosis in rat forebrain culture[J].Neuroscience，2005，132(4):967-977.

[19]Newman M F，Kirchner J L，Phillips-Bute B，et al.Longitudinal assessment of neurocognitive function after coronary-artery bypass surgery[J].N Engl J Med，2001，334(6):395-402.

[20]曹建国，洪涛.老年患者术后精神和认知障碍的发病率及相关因素分析[J].上海医学，2005，28(11)：939-942.

[21]倪东妹，时昕.老年病人全麻术后认知功能障碍的发病率[J].中国麻醉与镇痛杂志，2004，6(3)：164.

[22]Medi C，Evered L，Silbert B，et al.Subtle post-procedural cognitive dysfunction after atrial fibrillation ablation[J].J Am Coll Cardiol，2013，62(6):531-539.

[23]李丽萍，江晓，葛衡江.术后疼痛对老年患者术后早期认知功能的影响[J].重庆医学，2009，38(14):1802-1804.

[24]Tian Y，Zhao P，Li L，et al.Pre-emptive parecoxib and post-operative cognitive function in elderly patients[J].Int Psychogeriatr，2014，15:1-8.

[25]Sparkman N L，Buchanan J B，Heyen J R，et al.Interleukin-6 facilitates lipopolysaccharide-induced disruption in working memory and expression of other proinflammatory cytokines in hippocampal neuronal cell layers[J].J Neurosci，2006，26(42):10709-10716.

[26]Terrando N，Brzezinski M，Degos V，et al.Perioperative cognitive decline in the aging population[J].Mayo Clin Proc，2011，86(9):885-893.

[27]Cibell M，Fidaigo A R，Terrando N，et al.Role of interleukin-1β in post-operative cognitive dysfunction[J].Ann Neurol，2010，68(3):360-368.

[28]Hudetz J A，Gandhi S D，Iqbal Z，et al.Elevated postoperative inflammatory biomarkers are associated with short- and mid-term cognitivedysfunction after coronary artery surgery[J].J Anesth，2011，25(1):1-9.

[29]Lin G X，Wang T，Chen M H，et al.Serum high-mobility group box 1 protein correlates with cognitive decline after gastrointestinal surgery[J].Acta Anaesthesiol Scand，2014，58(6):668-674.

[30]Sanders R D，Maze M.Neuroinflammation and post-operative cognitive dysfunction:Can anaesthesia be therapeutic?[J].Eur J Anaesthesiol，2010，27(1):3-5

[31]蔡志友，晏勇，张验，等.依达拉奉对血管性认知功能损害大鼠IL-6、TNF-α与VEGF表达的影响[J].重庆医科大学学报，2009，34(1):66-70.

[32]Mathew J P，Mackensen G B，Phillips-Bute B，et al.Randomized, double-blinded,placebo-controlled study of neuroprotection with lidocaine in cardiac surgery[J].Stroke，2009，40(3):880-887.

[33]Bilotta F，Stazi E，Zlotnik A，et al.Neuroprotective effects of intravenous anesthetics:A new critical perspective[J].Curr Pharm Des，2014，20(34):5469-5475.

[34]庄国雄.右美托咪定对老年患者术后认知功能及炎症细胞因子的影响[J].海峡药学，2015(27)8：149-150.

[35]Fang Q，Qian X，An J，et al.Higher dose dexamethasone increases early post-operative cognitive dysfunction[J].J Neurosurg Anesthesiol，2014，26(3):220-225.

[责任编辑：李蓟龙 英文编辑：刘彦哲]

Analysis and Its Countermeasures of Risk Factorsof Postoperative Cognitive Dysfunction

WU Bei1,TENG Jin-liang2,WANG Xin-sheng1,YANG Yue-ping1

(1.Hebei North University,Zhangjiakou，Hebei 075000 China;2.Department of Anaesthesiology,The First Affiliated Hospital of Hebei North University,Zhangjiakou,Hebei 075000 China)

Postoperative cognitive dysfunction(POCD)is a central nervous system complication after the operation.It represents a syndrome of disruption of memory,concentration,impaired ability of learning,language and thinking.Additionally,it would have a negative effect on patients quality of life and contribute greatly to perioperative morbidity and mortality,which have drawn significant attention from the public and academic community.Available clinical and preclinical evidences indicate a link between age and cognitive deficits,but recent studies have shown that preoperative basic diseases and medication,anesthesia and surgical methods,postoperative pain and inflammation can induce the occurrence of POCD.So studying the risk factors of POCD and the solutions is very significant to prevent it.

POCD;isoflurane;sevoflurane;central nervous system inflammation

吴倍(1990-10)，女，河北曲阳人，硕士研究生；研究方向：术后认知障碍研究。

杨跃平(1958-03)，男，河北抚宁人，硕士生导师，教授。

R 749.1

C

10.3969/j.issn.1673-1492.2016.12.018

来稿日期：2016-01-11