间日疟原虫传播阻断疫苗研究新进展

梁怡凡，朱晓彤，曹雅明

(中国医科大学，辽宁沈阳110001)

间日疟原虫传播阻断疫苗研究新进展

梁怡凡，朱晓彤，曹雅明*

(中国医科大学，辽宁沈阳110001)

间日疟原虫是导致人类感染疟疾的4种疟原虫之一。由于间日疟具有较强的遗传多样性和更易复发等特点，间日疟原虫的防治得到人们的日益关注，其中疫苗的研发是重要的防控手段，传播阻断疫苗作为可以阻断传播的疫苗，相关方面的研究却刚刚起步。综述了间日疟传播阻断疫苗研究方面的新进展，旨在为间日疟疫苗的研制提供参考。

间日疟原虫;传播阻断疫苗;候选抗原

间日疟原虫(Plasmodium vivax)是导致人类感染疟疾的4种疟原虫之一，非洲以外地区约50%的疟疾病例由其引起，每年发病率约75万～90万例。2013年，WHO将“2015年解决间日疟”作为全球最新抗疟疾项目的一部分［1］。但近年研究发现，间日疟比恶性疟具有更高的基因多态性［2］，更易复发［3］，此外，由于间日疟配子体在患者临床症状出现前即可传播等原因，间日疟的防控形势更为严峻。因此，研发有效的间日疟疫苗意义重大。

1 传播阻断疫苗

由于媒介按蚊对杀虫剂抗性的产生以及疟原虫的耐药性，防控疟疾急需新的策略手段，其中，疟疾疫苗可刺激人体的免疫系统产生保护性抗体，具有广阔的应用价值。根据间日疟原虫的生活史，目前研究的间日疟疫苗可分为三大类:①红前期疫苗:即抗感染疫苗，阻断子孢子进入肝细胞;②红内期疫苗:即抗发病疫苗，降低疟疾的临床发病;③配子体疫苗:即传播阻断疫苗(Transmission-blocking vaccines，TBVs)，不同于前两种疫苗，TBVs针对于疟原虫在蚊体内的有性阶段，虽然不干扰人体的疟疾感染过程，不能直接提供对疟原虫感染的保护性，但在人体中诱导产生的抗体，可在蚊子吸食人体血液时进入蚊体，由于此时抗体依旧具有活性，因此可妨碍蚊体内疟原虫的有性生殖，以阻断疟疾的传播。

与红前期、红内期疫苗相比，TBVs的优势在于:①蚊体内疟原虫数目明显少于人体内的数目:蚊胃壁上的卵囊数目有数个至数十个或上百个不等，而1只受染雌蚊涎腺中的子孢子数可达20万个，一般蚊子叮刺20次后即可将子孢子全部释放出来，人体平均一次可感染近万个子孢子，因此，红前期抗感染疫苗很难达到100%的保护作用;②疟原虫只有在有性生殖和孢子生殖期间才能在细胞外存活数小时，期间极易受免疫干扰;③抗原变异较少:由于TBVs抗原主要表达于蚊体内，可免于人体的免疫压力，而红前期和红内期疫苗广泛的基因多态性直接影响了疫苗的免疫原性和免疫反应性［4］;④可防止耐药性原虫的扩散:即使是对抗疟疾最有效的药物青蒿素也已发现耐药性，控制耐药性原虫的扩散对疟疾治疗意义重大;⑤个体接种疫苗后，受益的将是整个流行区内的人群:被免疫者的抗体进入蚊体阻断疟原虫的发育后，可防止蚊子将疟原虫传播给下一个被叮咬者［5］。

2 间日疟TBVs候选抗原

根据表达位置的不同，TBVs候选抗原主要分为三类:①受精前靶抗原(Pre-fertilization target antigens):表达在配子母细胞和雌雄配子表面的蛋白;②受精后靶抗原(Post-fertilization target antigens):表达在疟原虫合子和成熟的动合子表面的蛋白;③蚊虫中肠靶抗原(Mosquito midgut target antigens):表达在蚊虫中肠表面的抗原。下文就这三种抗原疫苗的研究进展分别作一综述。

2.1 受精前靶抗原疫苗

2.1.1 Pvs48/45P48/45是主要表达于雄配子母细胞和雄配子膜表面的糖蛋白，与P230锚定于细胞表面有关，P48/45缺陷的雄配子无法与雌配子黏附，但尚不清楚的是，究竟是P48/45本身就在雄配子的受精过程中发挥关键作用，还是由于影响了P230而间接影响了受精［6］。由于其属于6-半胱氨酸蛋白家族，保守的富含半胱氨酸的序列易形成复杂的球形三级结构，提示正确的空间折叠可能是具有传播阻断活性的关键，因此研究者多选用真核表达系统。Tachibana等［7］将扩增的Pvs48/45片段插入真核表达载体VR1020中，联合Vaxfectin佐剂免疫小鼠，发现抗Pvs48/45抗体在非还原性条件下比还原性条件下具有更好的免疫活性，验证了该抗体的主要靶向表位具有空间依赖性;Pvs48/45的全长结构比CRDIII结构可诱导更高的抗体滴度;补体的存在可显著减少卵囊数量，提示补体在传播阻断过程中的重要性。

大肠埃希菌原核表达系统具有时程短、费用低等优点，是生产异源蛋白的优先考虑途径，但由于间日疟原虫富含AT的染色体末端和富含GC的端粒远侧区，使其在大肠埃希菌中转录效率低、易沉淀成不溶型包涵体聚合物，因此原核系统中可溶性疟原虫蛋白的功能性表达遇到了众多技术难题。Arévalo-Herrera等［8］采用全部密码子融合策略，通过在pET32a表达载体中添加硫氧还蛋白结构域增加目的蛋白的溶解性，成功表达出65.8 kDa的Pvs48/45重组蛋白，并证明对人血清有63.3%的抗原性，且提示该比例与年龄呈正比;免疫BALB/c鼠后，第1次免疫即可产生免疫原性，且在第3次免疫时抗体滴度达到顶峰3×106;免疫Aotus猴的抗体滴度也在1.6×104和3.2×104之间，且免疫持续时间长达5个月，无严重的不良反应出现;两种免疫动物血清均具有100%的传播阻断效应。该实验还发现一个现象，rPvs48/45抗太平洋地区人血清的抗原性(86.6%)与抗加勒比海地区人血清的抗原性(40%)具有显著的统计学差异。该现象与韩国、哥伦比亚等地的测序结果(Korea 1单倍型流行于亚洲、太平洋地区而非美洲地区)［9-10］以及Pfs48/45的基因特点［11］(SNP等位基因和单倍型呈不对称的地理分布)相一致，提示针对不同虫株的疫苗对不同地区的人群有效性不同。

此外，通过对泰国、韩国、中国等地的间日疟分离株进行测序分析，显示Pvs48/45具有有限的多态性［7，9，12］。以上研究提示Pvs48/45作为TBVs候选抗原具有明显的可行性。

2.1.2 Pvs47P47是P48/45的旁系同源蛋白质，表达于雌配子母细胞的胞浆中，配子生成过程中转位到雌配子的膜表面，与雌雄配子的识别有关，P47缺陷的雌配子受精率低于0.1%。同样是来自Tachibana等的研究，利用表达有Pvs47的质粒DNA联合Vaxfectin佐剂免疫小鼠，获得了和Pvs48/45类似的结论，证明Pvs47缺陷可显著减少卵囊数量。基因分析显示，Pvs47具有有限的基因多样性［9］，虽然在一份来自泰国的分离株中，发现CRD III的第14个半胱氨酸被苯基丙氨酸替换，但并未影响其传播阻断效应，提示此替换对抗体的产生无影响。但对恶性疟原虫的研究中无法证明Pfs47在雌配子受精中起关键作用，也未影响卵囊的发育［13］。因此，P47作为TBVs候选抗原有待进一步验证。

2.1.3 Pvs230P230是另一种雄配子表面抗原，也属于6-半胱氨酸蛋白家族，在恶性疟原虫中，它促进了雄配子和红细胞黏附形成出丝中心［14］，在伯氏疟原虫中，它促进了雄配子与雌配子的识别黏附，但在同一种疟原虫中P230是否同时具有此两种作用，还有待进一步研究。与P48/45不同的是，P230不含GPI锚定区，而是依靠与P48/45形成复合物而固定在配子母细胞和配子细胞膜表面的［6］。Tachibana等［15］利用VR-Pvs230(编码Pvs230CRDs I～IV)质粒DNA联合Vaxfectin佐剂免疫DBA/2鼠，产生的抗Pvs230血清在有无补体存在时均可显著减少卵囊数量，卵囊感染率虽有降低，但并不显著，提示应进一步提高抗体滴度以达到完全传播阻断;对来自9个国家115份间日疟分离株的Pvs230CRDs I～IV测序分析显示，仅有7个位点的氨基酸发生了改变，表明Pvs230具有有限的基因多态性［15-16］。以上实验提示Pvs230是间日疟TBVs的候选抗原。

2.1.4 潜在的间日疟TBVs受精前靶抗原近年研究发现了几种新的疟原虫TBVs候选抗原。HAP2是一种位于雄配子母细胞和雄配子表面的蛋白质，在雌、雄配子融合过程中起关键作用，HAP2缺陷的雄配子无法形成通道，受精被阻碍［17］。在伯氏疟原虫HAP2免疫家兔［18］和恶性疟原虫HAP2免疫小鼠［19］的实验中，提示HAP2具有有效的传播阻断活性。但值得注意的是，低浓度的抗体存在增强传播的现象，如1100稀释的抗伯氏疟原虫HAP2血清可促进卵囊的发育，此现象在间日疟原虫中也有报道［18，20］，但具体机制尚不清楚。

在对间日疟的基因测序研究中发现，间日疟和恶性疟中控制关键代谢途径、管家功能和预测的所有的膜转运子的蛋白具有高度保守性，而间日疟原虫77%的基因与恶性疟原虫、诺氏疟原虫和约氏疟原虫具有同源性［21］，因此可以推测HAP2在间日疟原虫中也具有传播阻断活性。但由于疟原虫的种特异性，该推测是否成立尚需实验验证。

GAMER是最近发现的一种对配子释放起关键作用的蛋白，是一段缺少可识别域的保守蛋白质，长10 kDa，由96个氨基酸组成，颗粒状分布于配子体胞浆中，缺少GAMER会阻碍雄配子从雄配子母细胞的出丝中心上脱落［22］。但目前尚未有关于其作为TBVs候选抗原可行性的报告。

2.2 受精后靶抗原疫苗

2.2.1 Pvs25和Pvs28Pvs25和Pvs28是间日疟合子和动合子表面蛋白，对合子存活于蚊胃内、穿入蚊胃上皮以及动合子向卵囊的转化具有重要作用。二者均具有显著的传播阻断效应［23］和有限的基因多态性［24-25］。研究表明，Pvs25比Pvs28抗原具有更有限的多态性以及更高的表达量和免疫原性，因此Pvs25目前被认为是研发间日疟TBVs的首选候选抗原，也是唯一一个已进入I期临床试验阶段的间日疟TBVs。Malkin等［26］对rPvs25H疫苗进行了I期临床试验。该蛋白长20.5 kDa，由Pvs25的第23至第195号氨基酸组成，在酵母中表达，用铝胶吸附和纯化后接种给志愿者。抗体滴度在第3次接种后达到顶峰，接种者无严重的不良反应。膜饲实验证明接种者血清具有传播阻断效应，最多可减少20%～30%感染蚊子的数量，与抗体滴度成正比，且补体可增强这一效应，显示出该抗原作为传播阻断疫苗组分的潜力。但若进行实际应用，仍需进一步增强传播阻断效应。

由于铝胶作为佐剂的Pvs25疫苗的免疫原性较低［27］，因此针对Pvs25的疫苗研制进行了多种尝试。其中失败的例子有，Wu等［28］在对Pvs25结合Montanide ISA 512008佐剂进行的I期临床试验中，有两名受试者出现结节性红斑等系统性不良反应，可能与佐剂的添加有关;也有成功的尝试，为了降低细胞毒性，Mizutani等［29］将间日疟环子孢子蛋白(P.vivax circumsporozoite protein，PvCSP)和Pvs25融合成一种蛋白，利用杆状病毒双表达系统(baculovirus dual expression system，BDES)在体外哺乳动物细胞中高效表达，研制成一种同时具备红前期和传播阻断疫苗特性的多阶段疫苗，该疫苗对免疫鼠体内表达有相应间日疟抗原的转基因伯氏疟原虫具有高的免疫原性，43%的诱导保护作用和82%的传播阻断效应。

2.2.2 PvWARPPvWARP是一种微线体动合子分泌蛋白，表达于动合子晚期和卵囊早期，在动合子期经顶复体的电子致密区分泌，全长35 kDa (不包括信号肽)。Gholizadeh等［30］利用pGEM-T Easy原核表达系统成功表达出rPvWARP，且可刺激小鼠产生多克隆抗体，在斯氏按蚊(Anopheles stephensi)体内证实了其具有传播阻断活性。此外，来自伊朗的91份间日疟分离株的PvWARP与P.vivax标准株Sal-1的相似度高达98%～100%［31］;韩国分离株也具有有限的基因多态性［32］。以上研究提示PvWARP可能是间日疟TBVs的候选抗原。

2.2.3 潜在的间日疟TBVs受精后靶抗原PSOP12最初是在疟原虫动合子表面发现的［33］，后来被证实也表达于雌雄配子的表面，同属于6-半胱氨酸家族成员。由于其生物学功能尚不清楚，暂且将其划归于受精后靶抗原行列。针对psop12位点的多个基因的敲出均未导致可见的表型改变，暗示其在疟原虫的生命周期中并未发挥关键作用。但Sala等［34］利用杆状病毒双表达系统表达的伯氏疟原虫PSOP12免疫小鼠，发现PSOP12具有传播阻断活性。因此启发我们，在确定TBVs候选抗原时，不应仅以基因的敲除是否引起表型改变为选择依据，是否位于虫体有性阶段的细胞表面也许也是一个关键的参考因素，比如P25的敲除也未造成表型改变。

除上述受精后靶抗原外，在疟原虫发育过程中发挥重要作用的动合子蛋白还有很多。如最近研究发现的动合子蛋白HADO，是一段长45 kDa的378个氨基酸组成的蛋白质，与人类镁依赖性磷酸酶Mdp-1有相似的结构，主要表达于动合子阶段，与P.vivax标准株Sal-1具有75%的保守性，可影响动合子的发育，显著减少卵囊数量［22］。同样属于微线体动合子分泌蛋白的几丁质酶、CTRP，与WARP具有共同的微粒体分泌途径，PgCHT1和PgCTRP的抗血清可显著减少鸡疟对埃及伊蚊的感染率［35］。

2.3 蚊虫中肠靶抗原疫苗

2.3.1 AnAPN1AnAPN1是位于按蚊中肠上皮表面的一个高度保守的分子，在动合子入侵肠壁细胞中起保护作用。研究表明，位于成熟AnAPN1的N端下游第60至第195的氨基酸片段(AnAPN160-195)在没有佐剂的条件下仍然具有高的免疫原性，且是安全的［36］。Armistead等人用rAnAPN160-195结合铝胶佐剂免疫家兔和老鼠，利用多个地区的恶性疟和间日疟患者血清进行膜饲实验，证明了该抗体对多个按蚊亚种均具有传播阻断效应。实验中，对恶性疟原虫的阻断作用强于间日疟原虫，可能是由于动合子侵入中肠方式的不同引起的。

2.3.2 糖连接蚊虫中肠上皮存在多种糖连接，其中一些对疟原虫与蚊虫宿主之间的结合识别起到关键作用，可阻断动合子与胃壁的吸附。Basseri等［37］在对斯氏按蚊的研究中发现，用含有间日疟原虫配子母细胞和碳水化合物甘露糖、N-乙酰半乳糖胺、乳糖的血清饲养斯氏按蚊，可100%阻断子孢子的产生。

3 展望

2013年11月14日，美国热带医学和卫生学会年会上推出了新的疟疾疫苗技术路线图［38］。随着全世界对间日疟重视度的提高，资金投入的加大，以及间日疟基因测序的进展，相信间日疟原虫TBVs的研制将有重大突破。但目前仍有许多问题尚待解决，如:①要选择合适的表达体系和适宜的佐剂以增强疫苗的免疫原性;②间日疟原虫TBVs的研究大多在动物模型中进行，需进行临床试验评估候选疫苗的效果，或者探索人疟模型的建立;③鉴于疟原虫的多途径受精方式以及部分基因的不对称地理分布，多抗原联合疫苗的制备可能成为研究热点。因此，开发新型有效的间日疟原虫TBVs仍需更多探索。

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Advances in Transmission-Blocking Vaccines of Plasmodium vivax

LIANG Yi-fan，ZHU Xiao-tong，CAO Ya-ming
(China Med.Uni.，Shenyang 110001)

Plasmodium vivax is one of the four kinds of Plasmodium causing malaria in humans.Considering that P.vivax has higher genetic diversity and is more easily to relapse，its control has been drawn more and more attention.The R＆D of transmission-blocking vaccines(TBV)against P.vivax is an important prevention and control measure，the TBV could be a vaccine to obstruct the transmission，and the related study is just in a starting stage.This article summarized the latest advances in the TBV research against P.vivax aiming at providing reference for the future development of P.vivax vaccine.

Plasmodium vivax;transmission-blocking vaccine(TBV);antigen candidate

Q939.91;R392.7

A

1005－7021(2016)04－0102－06

10.3969/j.issn.1005－7021.2016.04.018

国家自然科学基金海外及港澳学者合作研究基金项目(81429004)

梁怡凡女，中国医科大学七年制在读。研究方向为抗感染免疫。E-mail:lyf0620@sohu.com

*通讯作者。男，教授，博士，博士生导师。研究方向为抗感染免疫。E-mail:ymcao@mail.cmu.edu.cn

2015-11-19;

2016-04-24