肠道菌群与大肠癌关系研究进展

张永镇，李兆申，蔡全才

1.第二军医大学附属长海医院消化内科，上海200433；2.第二军医大学临床流行病学与循证医学中心

专题·大肠癌

肠道菌群与大肠癌关系研究进展

张永镇1,2，李兆申1,2，蔡全才1,2

1.第二军医大学附属长海医院消化内科，上海200433；2.第二军医大学临床流行病学与循证医学中心

大肠癌是人类常见的恶性肿瘤之一，在我国发病率逐年上升，其发病机制复杂，与遗传、环境等诸多因素有关。近年来，研究表明肠道菌群及其代谢产物与大肠癌密切相关。同时，肠道菌群也是导致炎症产生的主要因素，并且与大肠癌的发生密切相关。本文就肠道菌群及其代谢产物和炎症在大肠癌中的作用作一概述。

肠道菌群；炎症；大肠癌

人类消化道定居着大量肠道菌群，其在营养和免疫等方面对人体健康发挥着重要作用。然而，大量研究表明，肠道菌群的改变及其代谢产物对大肠癌的发生有一定的影响[1]。同时，肠道菌群也是导致炎症产生的主要因素，并且与大肠癌的发生密切相关。尽管我们对大肠癌发病机制的研究做出了巨大的努力，但是大肠癌的发病机制尚未完全明确。随着宏基因组学的深入研究和高通量测序技术的发展，肠道菌群的研究越来越受到人们的重视。本文就肠道菌群及其代谢产物和炎症在大肠癌中的作用进行概述。

1 肠道菌群概述

正常人体肠道内寄居着数量庞大、种类繁多的微生物，以细菌为主，统称为肠道菌群，其种类>1 000种，细胞总数高达1014，是人体细胞总数的10倍，其基因约为人体基因的150倍[2]。肠道菌群是由定居在肠道的微生物构成，肠道微生物数量庞大，根据其需氧情况的不同可分为专性厌氧菌、兼性厌氧菌和需氧菌，肠道菌群以厌氧菌居多。在健康情况下，肠道菌群保持着相对稳定，以有益菌为主，占90%，其中约99%为专性厌氧菌，包括双歧杆菌属、梭菌属、拟杆菌属、真杆菌属、消化球菌科，这些复杂的微生物系统共同组成了一个超级生物体。在健康个体中,肠道主要是由一个“核心微生物组”定居，主要由两类专性厌氧菌组成，即厚壁菌门和拟杆菌门，对维持人体的健康起着重要的作用。它们在调节宿主代谢、维生素B和K的生成、非特异性免疫和特异性免疫的反应等方面发挥了重要作用。这些细菌有助于肠道维持其屏障功能，从而针对病原体做出免疫反应[3-4]。在正常生理状态下，肠道菌群和宿主维持着一种动态平衡，然而，一旦平衡被打破，就会引起肠道菌群失调，肠道菌群失调与许多疾病密切相关，如肥胖、炎症性肠病、腺瘤和大肠癌等[5-6]，因此，引起了人们的高度重视。

2 肠道菌群及其代谢产物与大肠癌的关系

肠道菌群包括有益菌和有害菌，有害菌就是我们常说的致病菌。常见的有益菌包括嗜酸乳酸杆菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌、嗜热链球菌等，有害菌包括幽门螺旋杆菌、粪肠球菌、遗传毒性脆肉拟杆菌、致病性大肠杆菌、具核梭杆菌、牛链球菌、沙门氏菌、梭状芽胞杆菌等。一旦有害菌的数量失控，就会导致一些疾病的发生。目前报道，一些特殊的细菌菌株与肿瘤的发病机制密切相关，包括牛链球菌、梭状芽胞杆菌、幽门螺旋杆菌等[7-8]。相反，有些细菌菌株已被证明能抑制大肠癌的发生，如嗜酸乳酸杆菌和双歧杆菌[9-10]。一旦有益菌和有害菌之间的平衡被打破，可能会影响肿瘤的发生、发展。此外，研究表明，肠道菌群的代谢产物与大肠癌的发生密切相关。

2.1 常见有害菌与大肠癌关系 一些特殊微生物与大肠癌的发生有密切的关系，可能是导致大肠癌发病的原因，Marchesi等[11]提供了实验数据证明一些肠道菌群在大肠癌中的可能致癌作用。简单地说，具有促癌特征的肠道菌群能促进大肠癌的发展。包括产肠毒素脆弱类杆菌、粪肠球菌、致病性大肠杆菌、嗜酸菌属等。下面就其具体有害菌与大肠癌的关系进行阐述。

2.1.1 产肠毒素脆弱类杆菌：脆弱类杆菌(Bacteroides fragilis,BF)分为产肠毒素脆弱类杆菌(enterotoxigenic Bacteroides fragilis,ETBF)和非产肠毒素脆弱类杆菌(nontoxigenic Bactemids fragills,NTBF)，NTBF对人体有益，而产肠毒素脆弱类杆菌是一种革兰氏阳性厌氧菌，是一种典型的导致大肠癌发生的微生物。近年来研究发现ETBF能够引起儿童和成人腹泻，也会导致家畜腹泻，也可无症状地寄居于人体肠道内。

ETBF分泌一种脆弱类杆菌毒素(Bacteroides fragilis toxin,BFT)，通过毒素的释放参与大肠癌的发生。BFT可直接对结肠上皮细胞产生基因毒性，而且刺激结肠上皮肿瘤抑制蛋白，即E-钙黏素的裂解，导致肠上皮细胞间紧密连接的破坏从而增加肠道通透性，与此同时，BFT激活Wnt/β-连环蛋白信号通路，导致细胞增殖增加[12]。此外，BFT能够刺激体内大肠癌细胞的增殖和迁移。这是非常典型的肠道菌群产生的细菌毒素诱导大肠癌发生的途径。BFT也能激活核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)，诱导炎症介质的产生，最终导致黏膜炎症和致癌作用。还可通过激活转录激活因子3(STAT3)、诱导IL-17和损害DNA增强ETBF导致肿瘤的发生[13-14]。IL-17在ETBF导致的肿瘤发生中有一定的作用，IL-17在体内和体外都能促进肿瘤的发生。尽管特殊的机制尚不清楚，但是BFT能诱导TH17类型的炎症反应，并且能诱导肠上皮细胞癌变。因此，ETBF与大肠癌的发生有一定的关系。

2.1.2 粪肠球菌：粪肠球菌为兼性厌氧菌，是人体的正常菌群，是一种条件性致病菌，常寄居在人体的肠道、阴道和口腔里。近年来，由于抗生素的滥用，粪肠球菌的感染率日益增加，引起了我们的高度重视和警惕。粪肠球菌菌株在产生活性氧自由基的能力不同，活性氧自由基主要作用就是导致DNA断裂和基因组不稳定的发生，产生胞外超氧化物，被认为是导致大肠癌发生、发展的原因。实验证明，在无菌IL-10的老鼠中，超氧化物可诱导DNA损害、染色体不稳定和肿瘤的发生[15-16]。采用口服粪肠球菌菌株的实验研究表明粪肠球菌导致大肠癌发病的原因是通过诱导黏膜巨噬细胞产生扩散剂介导所致,如4-羟基壬烯醛，此扩散剂可通过旁观者效应介导DNA损害，从而导致大肠癌的发生[16]。也有研究报道，在大肠癌患者中，粪肠球菌和大肠杆菌的数量显著增加。因此，大肠癌的发生与粪肠球菌所产生的活性氧自由基和胞外超氧化物有一定的关联。

2.1.3 致病性大肠杆菌：大肠埃希氏菌(E.coli)通常被称为大肠杆菌，是人类肠道的正常菌群，大部分为条件致病菌，能诱导慢性炎症和毒素的产生，这些可能参与了肿瘤发生的过程。致病性大肠杆菌菌株能合成各种毒力因子，包括毒素cyclomodulins、细胞毒性坏死因子(CNF)、循环抑制因子和大肠杆菌毒素。cyclomodulins具有遗传毒性和调节细胞周期进展、增殖、分化和凋亡的作用。尤其是，大肠杆菌毒素具有多聚乙酰合成酶(polyketide synthase,pks)，此酶是由大肠杆菌pks岛所编码，大肠杆菌毒素通过诱导人DNA双链的断裂和染色体不稳定的发生共同促进大肠癌的发生[17]。一些研究也表明具有pks岛的大肠杆菌在大肠癌患者中更常见[18-19]。这些研究更有力地支持了致病性大肠杆菌在大肠癌中的作用。

此外，嗜酸菌属、解没食子酸链球菌、核粒梭菌等与大肠癌发生也有关系[20]。

2.2 肠道菌群失调与大肠癌的关系 肠道菌群是人体的天然屏障，发挥着维持人体健康的功能，且能保护机体免受各种损伤。健康状态下，肠道菌群处于一个非常精细的平衡中，一旦平衡被打破，就会导致肠道菌群失调和一些疾病的发生，如炎症性肠病、肥胖、糖尿病和肿瘤等[5,21]。而肠道菌群失调主要是机体内外环境变化的情况下，表现为肠道菌群在数量、质量及生物学特性上的结构组成的改变，从而导致宿主和肠道菌群的相互影响。首先，机体的肠道菌群失调可能是由炎性环境紊乱所导致，比如，机体的炎症通过一些特殊的代谢产物影响肠道菌群的结构组成，如常见的代谢产物硝酸盐可打破肠道菌群和宿主的平衡从而导致肠道菌群失调[22]。菌群失调也可能与机会致病菌的过度生长有关。其次，肠道菌群失调会导致人体体内的代谢异常，从而使人体正常生理条件下的循环代谢发生异常，如β-葡糖糖苷酶和偶氮还原酶异常增多促进了亚硝酸盐和二甲基肼的形成，从而诱导肿瘤的发生。此外，肠道菌群失调也可导致致病菌增多、益生菌减少，肠道黏膜屏障功能障碍，以及肠道通透性增强，从而导致微生物通过屏障诱发异常免疫反应，激活炎性细胞因子等促炎或致癌的物质[23]。进一步研究明确慢性炎症导致肠道屏障功能和免疫系统的紊乱，从而导致细菌移位和炎症反应的加剧，导致大肠癌的发生[24]。因此，明确菌群失调影响宿主反应和炎症的产生，这对肠道菌群失调在大肠癌作用中的研究至关重要。总之，大肠癌的发生、发展与肠道菌群失调密切相关，肠道菌群失调导致肠道内环境的紊乱是导致大肠癌发生的重要原因。因此，进一步了解肠道菌群失调对于预防和治疗大肠癌的发生、发展有重要的意义。

2.3 肠道菌群代谢产物与大肠癌的关系 肠道菌群显著影响人体代谢过程和功能，这种影响可能产生有利或有害。迄今，我们对肠道菌群及其代谢产物的功能知之甚少。据有关文献报道，肠道菌群产生的代谢产物可能在大肠腺瘤到大肠癌的进展过程中发挥关键作用[1]。下面综述了常见代谢产物在大肠癌发生、发展中可能起的重要作用。

2.3.1 胆汁酸代谢物：胆汁酸不仅是脂肪的代谢产物，而且是胆汁的主要组成成分，主要存在于肝肠循环系统中。按来源分为初级胆汁酸和次级胆汁酸，初级胆汁酸由肝细胞直接合成，包括胆酸、鹅脱氧胆酸等；次级胆汁酸是经过肠道菌群的分解，及肝肠循环后形成的产物，故冠名为“次级”，包括脱氧胆酸、石胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸、甘氨石胆酸、牛磺石胆酸。某些梭状芽胞杆菌属IX、XI和XVIa能将初级胆汁酸代谢为次级胆汁酸，次级胆汁酸通过宿主代谢和免疫反应可能导致了大肠癌的发生[25-26]。Ou等[27]研究非洲裔美国人和当地非洲人的粪便证明了非洲裔美国人中的粪便次级胆汁酸含量比当地非洲人高，且有致癌作用。研究表明，细菌能把胆汁酸转变为次级胆汁酸如脱氧胆酸，能产生活性氧自由基、炎症，导致DNS断裂、染色体不稳定和肿瘤的发生[28]。因此，次级胆汁酸代谢物与大肠癌的发生有关。

2.3.2 N-亚硝基化合物：硝酸盐通过饮食或饮水摄入后，非常容易被肠道菌群所产生的硝酸还原酶变成具有活性和毒性的产物亚硝酸盐。亚硝酸盐与含氮化合物，如胺类、氨基化合物、甲基脲素结合后产生亚硝基化合物，亚硝基化合物是高度致癌物。这种反应在肠道pH值呈中性环境下或是在胃中通过肠道菌群的作用后发生[29]。亚硝基化合物包含很多化合物，如N-亚硝胺类、N-亚硝基胍类、N-亚硝基脲类等，它们大部分都具有高度致癌作用。细菌体内的N-亚硝基化作用可以通过粪便和一些生物体液测定出亚硝基化合物的总量。采用同样方法，在动物实验中表明，老鼠肠道里的亚硝基化作用是依赖于肠道菌群而存在的。另外，粪便中的亚硝基化合物总量与红肉的消耗呈正比，流行病学研究也表明与增加大肠癌的风险相关。研究表明，N-亚硝基化合物与人类基因表达改变有关，也表明了这些化合物在大肠癌发生、发展中的潜在作用[30]。

2.3.3 硫化氢代谢物: 随着蛋白质摄入增多，肠道里含有更多的硫磺、硝酸盐类、氨、胺及硫化氢等。蛋白质食物残渣能够刺激硫酸盐还原菌的生长，硫化氢是由硫酸盐还原菌所产生，蛋白质的最终代谢产物是硫化氢，硫化氢具有促炎反应和遗传毒性物质的作用，表明与大肠癌的发生和发展有一定的关系[31]。许多蛋白质分解代谢的终产物是一种诱变剂，且具有遗传毒性，它们通过基因突变导致大肠癌的发生，进一步了解到大部分代谢产物通过直接损害DNA的机制来影响大肠癌的发生，然而硫化氢不能直接作用于DNA的损害，而是调节结肠上皮细胞的增殖、凋亡和分化，尤其是通过调节RAS-MEK-ERK通路的活性产生巨大的作用[32]。因此，这些研究表明了硫化氢是潜在的促进肿瘤形成的因素。

此外，胆固醇代谢物、氨基酸代谢物和结合性致癌物的分解等代谢物与大肠癌的发生密切相关[33]。

3 肠道菌群、炎症在大肠癌中的作用

1863年，Virchow等[34]首次提出了炎症和肿瘤的关系，推测出肿瘤的起源是在慢性炎症的部位。如，慢性炎症诱导活性氧自由基和一氧化氮的释放，诱发DNA损伤和组织内稳态的改变。进一步了解到，在炎症反应过程中产生的细胞因子和趋化因子可作为肿瘤生长和生存的因素，同时也可通过促进血管生成和对抗免疫系统对肿瘤的抑制，从而促进肿瘤的生长。促进肿瘤的细胞因子有TNF-α、IL-6和IL-1，而炎症介质有TNF-α、IL-6、IL-1、IL-8、氧化氮和其他炎症信号的通路分子等。这些细胞因子和炎症介质参与了免疫细胞和组织细胞相互作用的过程。有文献报道炎症可诱导老鼠中DNA损害和肿瘤的生成[35]。因此，这些细胞因子和炎症介质参与了肿瘤的形成。

近年来，研究发现肠道菌群所产生的炎症已被认为具有致癌作用。大量研究证明，肠道菌群是导致炎症产生的主要因素，并且与大肠癌的发生、发展有密切关系[36]。在某些情况下，炎症促进了肿瘤的发生，是通过肠道菌群失调的环境所导致，在这种环境下，有利于致瘤细菌菌株的扩增，在炎性环境中导致了肿瘤的发生。目前，肠道菌群的改变可导致黏膜渗透性的增加、细菌移位和免疫系统的激活共同促进了慢性炎症的发生，慢性炎症激活信号通路，进一步导致上皮细胞的增殖，从而导致大肠癌的发生。也可能是由于慢性炎性产生活性氧和氮自由基，导致氧化应激、DNA损伤和异常增生，最终导致大肠癌的发生。

最近，Gribennikov等[37]在《Nature》上提出了大肠癌的发病原因是由黏膜上皮细胞基因突变、黏膜完整性、肠道微生态和炎症的相互作用所致。Gallimore等[38]在《The New England Journal of Medicine》杂志上提出了大肠癌发生的炎症模型(见图1)，大肠癌的发生是由肠道黏膜上皮细胞基因突变和肠道微生态失衡共同导致的结果。首先，上皮细胞基因突变导致连接蛋白和黏液的缺失，导致了黏膜完整性的破坏。其次，肠腔里的微生物易位到黏膜固有层，而微生物代谢产物与骨髓细胞里的Toll样受体结合后释放IL-1、IL-6、IL-23等细胞因子，尤其是IL-23与T辅助细胞17结合，释放了致病性IL-17，导致异常上皮细胞的产生，并激活STAT3信号通路，从而促进了细胞的增生、增殖和浸润以及更进一步导致了基因的突变。最终，上皮细胞从不典型增生发展到浸润性癌，这些上皮细胞的变化进一步导致了黏膜完整性的破坏，从而形成了微生物、炎症和肿瘤进展的循环通路。这一模型完美地阐述了肠道微生态、慢性炎症、肠黏膜屏障三者在大肠癌发生中的作用。

肠道菌群与大肠癌的关系是当前医学界研究的热点。特殊的肠道菌群具有导致大肠癌风险的毒素，可激活炎症信号通路，导致DNA损害，从而导致肿瘤的发生。肠道菌群可通过其代谢产物，比如次级胆汁酸，导致大肠癌的发生。肠道菌群失调也可导致人体内代谢产物异常，从而对大肠癌的发生、发展有所影响。而且，肠道菌群、炎症和大肠癌的发生、发展是密不可分的。随着高通量技术的发展，我们相信能更确切地了解到肠道菌群在大肠癌中的作用机制，为今后的诊断、治疗提供更有效的方法。

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(责任编辑：陈香宇)

Relationship between gut microbiota and colorectal cancer

ZHANG Yongzhen1,2,LI Zhaoshen1,2,CAI Quancai1,2

1.Department of Gastroenterology,Changhai Hospital,the Second Military University,Shanghai 200433; 2.Center for Clinical Epidemiology and Evidence-Based Medicine,the Second Military University,China

Colorectal cancer is one of the common malignant tumors,its incidence increases year by year in our country,its pathogenesis is complex and associated with genetic,environmental and many other factors. In recent years,researches show that the gut microbiota and its metabolites are closely related to colorectal cancer. At the same time,gut microbiota is the main factor leading to inflammation,and it is closely related with the occurrence of colorectal cancer. In this paper,the role of gut microbiota,their metabolites and inflammation in colorectal cancer was reviewed.

Gut microbiota; Inflammation; Colorectal cancer

国家自然科学基金面上项目：维生素D信号通路在肠道微生态与结直肠癌关系中的作用及其机制研究(81473045)

张永镇，博士研究生，研究方向：肠道微生态和结直肠癌关系。E-mail: zyzzhangyongzhen@163.com

蔡全才，博士，副教授，研究生导师，研究方向：消化道恶性肿瘤的临床流行病学研究。E-mail: qccai@smmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.02.001

R735.3+4

A

1006-5709(2016)02-0121-05

2015-08-27