他汀类药物在妇科肿瘤中的应用研究进展

沈昭君，胡晓丽，朱雪琼

（温州医科大学附属第二医院 妇产科，浙江 温州 325027）

·综 述·

他汀类药物在妇科肿瘤中的应用研究进展

沈昭君，胡晓丽，朱雪琼

（温州医科大学附属第二医院 妇产科，浙江 温州 325027）

目的：他汀类药物具有调节血脂、降低内源性胆固醇的作用。近年研究发现，他汀类药物在调节血脂的同时有抗肿瘤的作用。本文就他汀类药物对妇科肿瘤如子宫肌瘤、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌细胞的增殖、凋亡、侵袭转移等生物学行为的影响以及预防这些妇科肿瘤的发生发展、提高化疗药物的疗效和改善预后等方面的研究进行综述。

他汀类药物；妇科肿瘤；综述文献

他汀类药物，即羟甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA）还原酶抑制剂，主要包括阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀等，因其具有调节血脂、降低内源性胆固醇的作用而被广泛应用于临床抗动脉硬化、降血脂等治疗。他汀类药物不仅在心血管领域应用广泛，近年来研究[1]表明，他汀类药物在抗肿瘤方面也有独特的作用，如食管癌、肝癌、胃癌等。

目前研究发现，他汀类药物对多种肿瘤的发生发展具有抑制作用，主要因他汀类靶目标HMG-CoA还原酶是甲羟戊酸途径的限速酶，该途径为类异戊二烯化合物包括胆固醇、多萜醇、辅酶Q10等的合 成，类异戊二烯、异戊烯基团为许多细胞蛋白质（包括Ras和Rho家族成员）翻译后修饰所必需，故而他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶影响Rho家族成员中的Rac和Cdc42的异戊烯化，从而影响其生物学功能[2]。

此外，他汀类药物作用于HMG-CoA还原酶阻止HMG-CoA转化为甲羟戊酸，阻断了对细胞信号传导以及细胞增殖分化具有重要作用的类异戊二烯产物的产生：焦磷酸法尼酯（arnesyl pyrophosphate，FPP）和焦磷酸香叶基香叶酯（geranygeranyl pyrophosphate，GGPP），在抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和转移的同时，能促进肿瘤细胞凋亡，而达到治疗肿瘤的作用[3-4]。目前关于他汀类药物在妇科肿瘤中应用的研究报道不多，本文就他汀类对妇科肿瘤如子宫肌瘤、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌细胞的增殖、凋亡、侵袭转移等生物学行为的影响以及预防这些妇科肿瘤的发生发展、提高化疗药物的疗效和改善预后等方面的进展进行综述。

1 抑制妇科肿瘤细胞增殖

1.1 抑制宫颈癌细胞增殖 Crescencio等[3]将HPV阳性的宫颈癌细胞Caski、Hela和HPV阴性的宫颈癌细胞ViBo分别用0、10、20、40、80、160 μmol/L的阿托伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀作用24、48、72 h 后，通过结晶紫染色法分析细胞增殖能力，发现药物作用后细胞增殖能力明显减弱，并呈现剂量和时间依赖性。对各组的细胞周期进行分析发现：3种细胞处于G1期和S期的细胞数都下降，但未发现G2/M 期细胞数有上升趋势。预先用甲羟戊酸、GGPP或FPP处理3种细胞2 h后，再经他汀类药物作用48 h，细胞增殖力与单用他汀类药物相比，ViBo细胞增殖能力完全恢复，另2种细胞的增殖力恢复33.0%。表明他汀类药物抑制宫颈癌细胞增殖与细胞内甲羟戊酸代谢途径相关，3种细胞处理后增殖能力的差异，可能与他汀类药物对HPV阴性和阳性细胞的作用途径不同有关。

1.2 抑制卵巢癌细胞增殖 Matsuura等[5]发现当用不同浓度的辛伐他汀（1～10 μmol/L）处理卵巢癌细胞RMG-1和TOV-21G 48 h后，能明显抑制细胞增殖，并呈剂量依赖性。在10 μmol/L辛伐他汀作用下2种细胞的增殖率分别降为62.5%和50.7%。在构建卵巢癌皮下移植瘤小鼠模型后，对其腹腔注射辛伐他汀15 mg/（kg·d），发现对照组（腹腔注射0.9%氯化钠溶液）从细胞接种开始至肉眼观察到移植瘤约需15 d，而药物处理组则需25 d；药物处理组小鼠的90 d生存率达66.7%，而对照组生存天数则都在80 d以内，提示辛伐他汀能抑制卵巢癌细胞增殖生长并延长患卵巢癌小鼠的寿命。Scoles等[6]的研究验证了氟伐他汀能抑制卵巢癌细胞CAOV3和SKOV3的增殖。同时，氟伐他汀能抑制氧化性低密度脂蛋白促进的卵巢癌细胞的增殖现象。

Kobayashi等[7]通过构建自发卵巢癌的转基因小鼠模型（Mogp-Tag小鼠）以及卵巢癌移植瘤模型（将SKOV3-IP和OVCAR5卵巢癌细胞接种于免疫缺陷的小鼠），前者自发形成卵巢癌后分别喂以50 mg/kg 和100 mg/kg的洛伐他汀5周，后者在接种卵巢癌细胞的同时每周腹腔注射12.5 mg/kg洛伐他汀2次，共7周，发现转基因小鼠模型中的肿瘤经洛伐他汀处理后重量明显减轻，肿瘤细胞形态学和蛋白质组学与正常卵巢细胞更接近；移植瘤模型的肿瘤组织在用药7周后，通过免疫组织化学法检测Ki-67以及有丝分裂标记物，发现洛伐他汀处理后细胞增殖分裂能力明显减弱。提示洛伐他汀组具有抑制卵巢癌细胞发生发展的作用。此外，通过基因组学与蛋白质组学分析，发现体外培养的卵巢癌细胞经10 μmol/L洛伐他汀处理48 h后，微型染色体修复蛋白（minichromosome maintenance，MCM）2、7和10的表达量明显下降，与甲羟戊酸途径相关的HMGCS1和HMGCR基因及其蛋白的表达均上调。将甲羟戊酸途径代谢产物（GGPP、FPP、CoQ10等）单独或与洛伐他汀联合作用于卵巢癌细胞，GGPP能逆转洛伐他汀的抑制肿瘤增殖的作用，表明洛伐他汀抗增殖作用与甲羟戊酸途径相关。

Knight等[8]通过基于ATP的生物荧光抗癌药物敏感性检测方法检测单用氟伐他汀或与唑来膦酸（均为甲羟戊酸途径抑制剂，唑来膦酸为下游FPP合成酶抑制剂）联合作用于22例化疗后的卵巢癌细胞，两者都有显著地抗卵巢癌细胞的作用，联合抑制组中50.0%（11/22）的细胞的抑制率达到95.0%以上，明显高于单用氟伐他汀组。将甲羟戊酸途径代谢产物（甲羟戊酸、FPP、GGPP等）与氟伐他汀一起作用于细胞，可明显逆转氟伐他汀对细胞的抑制作用，而这一现象在唑来膦酸组不明显。提示氟伐他汀通过甲羟戊酸途径抑制细胞增殖。

1.3 抑制子宫肌瘤细胞增殖 Borahay等[9]将子宫肌瘤细胞ELT-3分别用不同浓度的辛伐他汀（0.1、1、2、5、10 μmol/L）处理48 h后，发现10 μmol/L辛伐他汀对细胞的增殖有明显的抑制作用。通过将子宫肌瘤细胞接种于免疫缺陷小鼠皮下构建动物模型，实验组小鼠每天喂以辛伐他汀20 μg/kg，在喂养3周和4周时，发现实验组的移植瘤大小比对照组（DMSO组）要小37.9%和49.1%，同时肿瘤中增殖标记物Ki-67的表达水平明显低于对照组。

将不同浓度的辛伐他汀（0.1～10 μmol/L）分别处理永生化与原代培养的子宫肌瘤细胞24、48、72 h，细胞增殖均被抑制。较低浓度（0.1 μmol/L）的辛伐他汀处理48 h即开始抑制细胞的增殖，而1 μmol/L的辛伐他汀抑制细胞增殖同时促进了细胞死亡，该现象在72 h更为明显，具有剂量和时间依赖性。细胞内增殖细胞核抗原蛋白的表达也随辛伐他汀浓度增加而减少。进一步研究发现，辛伐他汀处理细胞经48 h后，虽然细胞内总ERK蛋白保持不变，但磷酸化的ERK蛋白随辛伐他汀浓度增加而减少，提示辛伐他汀抑制子宫肌瘤细胞增殖可能与MAPK/ ERK信号通路相关[10]。

1.4 抑制乳腺癌细胞增殖 Kanugula等[11]用不同浓度（0、10、20 μmol/L）的氟伐他汀处理三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231不同时间（0、6、12、24、36、48 h），发现氟伐他汀可以抑制乳腺癌细胞的增殖，并呈时间和剂量依赖性。进一步将HMG-CoA途径中的代谢产物甲羟戊酸与氟伐他汀一同作用于细胞，发现甲羟戊酸能逆转氟伐他汀抑制细胞增殖的作用。同时，将GGPP抑制剂单独作用于该细胞，发现能产生与氟伐他汀类似的抑制细胞增殖的效果，说明氟伐他汀通过抑制甲羟戊酸途径来抑制乳腺癌细胞的增殖。

2 促进妇科肿瘤细胞死亡

2.1 促进宫颈癌细胞凋亡坏死 Crescencio等[3]将阿托伐他汀、辛伐他汀或氟伐他汀处理HPV阳性的Caski、Hela细胞和HPV阴性的ViBo细胞后，通过流式细胞仪分析发现，3种细胞经阿托伐他汀与辛伐他汀处理后都有20%～25%的细胞死亡，而氟伐他汀只对HPV阴性的ViBo细胞起作用，细胞死亡率高达42%。该细胞死亡主要以细胞病理性死亡为主，凋亡次之。进一步检测细胞内活性氧和亚硝酸盐的量，发现经他汀处理过后细胞内这2种物质的含量都明显增加，HPV阴性的ViBo细胞中活性氧的含量增高较HPV阳性细胞明显。他汀类药物可以促进宫颈癌细胞死亡，该作用与提高细胞氧化应激有关，尤其是对HPV阴性的癌细胞。

2.2 促进卵巢癌细胞凋亡 Liu等[2]通过构建体外卵巢癌三维模型发现，洛伐他汀对卵巢癌细胞具有促进凋亡作用。通过功能蛋白质组学和结构蛋白质组学，发现多种凋亡相关蛋白，如Rac、Cdc42、Bim和Caspase-3等蛋白表达有明显的变化，其中Rac、Cdc42表达下调，而Bim、Caspase-3的表达上调。将他汀类与GGPP联合作用，发现细胞凋亡率较单用洛伐他汀时明显下降，而FPP却没有逆转他汀促凋亡作用，说明洛伐他汀导致细胞凋亡与其阻断了细胞的香叶酰香叶酰化作用有关，而与FPP无关。

Martirosyan等[12]经3-（4，5-二甲基噻唑-2）-2，5-二苯基四氮唑溴盐试验、免疫印迹试验发现，20 μmol/L的洛伐他汀处理卵巢癌细胞（A2780、HOC7、OVCA432等）48 h后，处于G1前期的细胞数明显增多，与细胞凋亡相关的腺苷二磷酸核糖聚合酶裂解产物在洛伐他汀组有所增加，提示洛伐他汀有促使卵巢癌细胞凋亡的作用。细胞经洛伐他汀联合甲羟戊酸或GGPP或FPP处理后，细胞凋亡数较单用洛伐他汀组明显下降，提示洛伐他汀抑制卵巢癌细胞凋亡与甲羟戊酸途径有关。Kobayashi等[7]在SKOV3-IP和OVCAR5 2种卵巢癌细胞中同样发现，10 μmol/L的洛伐他汀作用细胞36 h后，Caspase-3和聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶-1均明显增加，提示洛伐他汀可以促进卵巢癌细胞的凋亡。

Robinson等[13]发现卵巢癌细胞A2780、Ovacr-5、 Ovcar-8在辛伐他汀处理72 h后均表现出明显的细胞凋亡，细胞内Caspase-3和Caspase-7含量均明显增加，为未加药物组的2～3倍。同时发现，甲羟戊酸可以逆转辛伐他汀促进细胞凋亡的作用，Caspase-3和Caspase-7在甲羟戊酸联合辛伐他汀组与对照组相比无明显差异，表明辛伐他汀促使细胞凋亡和洛伐他汀一样是通过抑制HMG-CoA还原酶。

Kato等[14]发现卵巢癌细胞A2780在辛伐他汀与洛伐他汀处理后，通过免疫印迹法检测聚腺苷二磷酸-核糖聚合糖以及流式细胞术发现，他汀类药物具有促进细胞凋亡作用，随后通过检测细胞内启动凋亡的通路发现，细胞内的FLIP蛋白和Caspase-8前体下调，而活性Caspase-8、活性Caspase-9、胞浆内的Bad和细胞色素C的表达明显增加，当加入非选择性的Caspase抑制剂ZVAD-fmk，细胞活力明显上升，说明他汀类促进细胞死亡与凋亡通路的激活相关。

2.3 促进子宫内膜癌细胞凋亡 Schointuch等[15]用1～25 μmol/L辛伐他汀处理2种子宫内膜癌细胞ECC-1和Ishikawa，发现ECC-1细胞出现早期凋亡，呈剂量依赖性。随后，经免疫印迹法检测Caspase-3、 Bcl-2等与凋亡相关的蛋白，发现在2种细胞系中Caspase-3表达均明显上调，而Bcl-2明显下调。说明辛伐他汀具有促进子宫内膜癌细胞凋亡的作用。

2.4 促进子宫肌瘤细胞凋亡 Borahay等[9]将子宫肌瘤细胞ELT-3经0.1～10 μmol/L的辛伐他汀处里48 h，接着用Caspase-3与细胞裂解产物反应产生的荧光进行检测，发现5 μmol/L和10 μmol/L的辛伐他汀促细胞凋亡，该作用是通过阻止细胞内Akt通路上磷酸化蛋白的表达从而使Bim蛋白表达增加进而启动细胞凋亡程序，提示辛伐他汀促进子宫肌瘤细胞凋亡与Akt通路有关。

Borahay等[10]的研究发现，即使最低0.1 μmol/L 浓度的辛伐他汀，也可明显增加子宫肌瘤细胞内Caspase-3的活性，促使细胞凋亡，细胞凋亡与辛伐他汀的剂量成正相关。辛伐他汀促进子宫肌瘤细胞凋亡与MAPK/ERK信号通路活性的下调有关。此外，通过检测不同浓度辛伐他汀处理子宫肌瘤细胞5 h，发现细胞内钙离子随辛伐他汀浓度增加而增加，同时细胞凋亡数也随之增加，而当用钙离子螯合剂（BAPTA-AM）阻断钙通道后发现线粒体的形态功能恢复，Caspase-3活性下降以及细胞凋亡数减少。表明辛伐他汀还可通过上调钙通道活性来促进细胞凋亡。

2.5 促进乳腺癌细胞凋亡 Kanugula等[11]用不同浓度（0、2.5、5、10、20 μmol/L）的氟伐他汀分别作用乳腺癌细胞MDA-MB-231不同时间（0、6、12、24、 36 h），发现细胞内的Caspase-3和Caspase-8酶活性均明显提高，且呈剂量和时间依赖性，通过Western blot发现细胞内Caspase-3和Caspase-8蛋白含量也明显增加，而当MDA-MB-231细胞在甲羟戊酸与氟伐他汀联合作用时细胞内Caspase-3和Caspase-8蛋白却明显下降，说明氟伐他汀促进乳腺癌细胞凋亡与甲羟戊酸途径相关。沈园园等[16]通过免疫印迹法分析辛伐他汀（0、2、4和8 μmol/L）处理乳腺癌细胞MCF-7细胞72 h后细胞内Bcl-2和Bax蛋白水平的变化。免疫印迹结果显示，辛伐他汀处理组的Bcl-2蛋白表达水平低于对照组，Bax蛋白表达水平明显高于对照组，且随辛伐他汀浓度的增高，Bcl-2蛋白水平逐渐降低，Bax蛋白水平逐渐升高。说明辛伐他汀具有促进MCF-7细胞凋亡的作用，且具有浓度依赖性，其抗肿瘤机制可能与下调Bcl-2蛋白和上调Bax蛋白有关。

3 抑制妇科肿瘤细胞侵袭和转移

3.1 抑制卵巢癌细胞侵袭转移 Wagner等[17]发现，经辛伐他汀处理卵巢癌细胞SKOV-3与原代腹膜间皮细胞后，与卵巢癌腹腔转移相关的间皮细胞上的血管细胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）及肿瘤细胞间的黏附分子（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）的表达较对照组（DMSO组）明显下降，提示辛伐他汀可能通过抑制VCAM-1和ICAM-1的表达从而减弱卵巢癌细胞转移能力及黏附到腹腔间皮细胞的能力，来达到抑制卵巢癌细胞的侵袭转移的作用。

Matsuura等[5]将2种卵巢透明细胞癌RMG-1和TOV-21G细胞接种于免疫缺陷小鼠形成移植瘤，与对照组（0.9%氯化钠溶液）相比较，辛伐他汀处理组中2种细胞内与细胞侵袭转移相关的骨桥蛋白的mRNA含量及其在胞膜和胞质的荧光强度均明显下降，提示辛伐他汀可能通过降低细胞内骨桥蛋白来减弱卵巢癌细胞的侵袭能力。Horiuchi等[18]将转染RhoA的卵巢癌细胞注入裸鼠腹腔形成卵巢癌移植瘤，再经4周洛伐他汀灌胃处理，与对照组的转移灶个数相比，洛伐他汀组的转移灶个数明显减少，表明洛伐他汀能明显抑制卵巢癌的腹腔转移。

3.2 抑制子宫内膜癌细胞侵袭 Schointuch等[15]用不同浓度的辛伐他汀（1、10、25 μmol/L）处理2种子宫内膜癌细胞ECC-1和Ishikawa 2 h和24 h，经层粘连蛋白黏附实验和Transwell侵袭实验发现，3种浓度的辛伐他汀处理细胞2 h后癌细胞的黏附能力均开始明显下降，处理24 h后癌细胞的侵袭能力也开始明显减弱，提示辛伐他汀可明显抑制子宫内膜癌细胞的侵袭能力。

3.3 抑制乳腺癌细胞侵袭转移 Vintonenko等[19]构建裸鼠乳腺癌模型，分为腹腔注射15 mg/（kg·d）的氟伐他汀3周的实验组和注射磷酸盐缓冲液的对照组，采用动物活体成像技术，发现氟伐他汀组裸鼠的荧光强度相比对照组减少近80%，并且有43%裸鼠体内的肿瘤转移灶数量明显减少，说明氟伐他汀能抑制乳腺癌细胞的侵袭和转移。

4 对妇科肿瘤细胞自噬的影响

Parikh等[20]通过研究发现他汀类药物通过增加细胞内LC3-I I来诱导细胞自噬。Robinson等[13]表明卵巢癌细胞经辛伐他汀处理后细胞内LC3-I I与p62（衡量反自噬的能力的指标）含量都增加，并且在加入抑制自噬作用的菌丝霉素后再加入辛伐他汀，仍能观察到自噬现象，提示他汀类药物在启动自噬同时也有反自噬现象产生。自噬与反自噬现象均在加入甲羟戊酸或GGPP后消失，同时发现细胞内与自噬相关的总Rab7蛋白含量减少，说明辛伐他汀所致的卵巢癌细胞的自噬现象与甲羟戊酸途径及Rab7蛋白相关。

结合体内和体外实验，Kobayashi等[7]发现10 μmol/L洛伐他汀作用卵巢癌细胞OVCAR5和SKOV3-IP 不同时间（0、6、12、24、36、48 h）后，细胞内LC3的蛋白表达量均明显增高。同时发现，在小鼠的卵巢移植瘤用洛伐他汀处理后，LC3A-I I、LC3B-I I、 LC3A、LC3B的mRNA表达量均较对照组（0.9%氯化钠溶液）明显增加，说明他汀类药物能提高卵巢癌细胞自噬能力。

5 预防和治疗妇科恶性肿瘤

5.1 他汀类药物预防妇科恶性肿瘤的发生发展 Yu 等[21]对年龄在45～89岁的妇女进行队列研究，通过随访14年，发现纳入研究的73 336人中568人患子宫内膜癌，另外一组纳入研究的93 619人中326人患卵巢癌，2组人群中服用一种或多种他汀类药物的平均年限分别为5.6年和5.8年，服用他汀类至少1年的人数为6%和7%。经过多变量分析发现，服用他汀类药物的人群患子宫内膜癌（HR=0.67，95%CI：0.39～1.17）和卵巢癌（HR=0.69，95%CI：0.32～1.49） 的风险均较未服用他汀类药物者低。

Lavie等[22]对卵巢癌和子宫内膜癌进行病例对照研究发现：患者在未被诊断出患有这2种癌症之前已服用他汀类药物1年以上的，卵巢癌（OR=0.56）和子宫内膜癌的发生率（OR=0.59）均降低。对于确诊卵巢癌和子宫内膜癌后开始服用他汀类药物的患者，卵巢癌和子宫内膜癌复发的风险（经年龄矫正后HR分别为0.47、0.45）也降低。表明了他汀类药物可以预防卵巢癌和子宫内膜癌的发生，同时防止卵巢癌和子宫内膜癌的复发。

Kubatka等[23]通过腹腔注射50 mg/kg的N-甲基亚硝基脲（从兔子出生第1天到第42天）构建兔子乳腺癌模型成功，在兔子出生第35天时开始给予10 mg/（kg·d）的普伐他汀，共15周。发现与对照组相比，普伐他汀组肿瘤平均体积减少58%并且肿瘤的发生延迟8 d，所诱导肿瘤数量也减少23%。免疫组织化学法发现普伐他汀组的肿瘤细胞中Caspase-3的表达量较对照组升高114%，而ki-67的表达量减少达30%以上，提示普伐他汀具有抑制乳腺癌发生发展的效应。

5.2 他汀类药物提高妇科恶性肿瘤化疗的疗效

Kato等[14]的研究发现，他汀类药物对体外培养的卵巢癌细胞系及原代卵巢癌细胞的生长均有抑制作用。联合他汀类（洛伐他汀或辛伐他汀）与阿霉素、顺铂或紫杉醇共同作用于卵巢癌细胞，发现原本对这些化疗药物耐药的癌细胞的生长被明显抑制，表明他汀类药物与化疗药物联合作用，可使化疗药物在较低浓度下即表现出对细胞的抑制，还能逆转化疗药物的耐药性。

Taylor-Harding等[24]发现，氟伐他汀与顺铂联合作用卵巢癌CAOV3细胞，具有协同抑制细胞增殖的作用；两者联合作用引起的早期细胞凋亡数分别是两者单独作用时的1.6倍和2.2倍；停滞于G2/M期癌细胞数量增为对照组的9倍。表明氟伐他汀和顺铂有协同抗卵巢癌细胞的作用。

Martirosyan等[12]采用一系列浓度的洛伐他汀与阿霉素联合作用多重耐药的A2780卵巢癌细胞（A2780ADR），通过荧光流式细胞术发现细胞内阿霉素含量明显增加，且呈剂量依赖性。洛伐他汀与阿霉素联合用药的细胞凋亡数是单独使用阿霉素的10倍，且在细胞生长各个时期都可发现凋亡细胞，推测洛伐他汀可能通过抑制细胞内P-gp蛋白抑制细胞内的阿霉素排出细胞，增加了细胞内阿霉素的含量，同时增加细胞凋亡来提高对化疗药物阿霉素的敏感性。

Robinson等[13]将辛伐他汀与化疗药物卡铂或紫杉醇联合作用于卵巢癌细胞，发现将辛伐他汀作用后再将卡铂作用于癌细胞所导致的协同作用最强，抑癌效果最明显，这也解释了因高脂血症之前服用过他汀类药物的卵巢癌患者化疗疗效更好的现象。

5.3 他汀类药物改善妇科恶性肿瘤预后并提高生存率 Elmore等[25]对患有I I I期及以上级别的卵巢上皮细胞癌而采用细胞减灭术的卵巢癌患者126例进行随访，发现手术后服用他汀类药物的患者中位肿瘤无进展生存期为24个月，明显高于术后未服用他汀类药物的患者（16个月）。服用他汀类药物的患者总的生存期为62个月，也较未服用者的46个月明显延长。因为服用他汀类药物的患者的年龄、糖尿病发生率比不服用组要高，因此，采用多变量分析排除年龄、卵巢癌级别等因素后，仍然发现他汀类药物的使用是一个独立的预测卵巢癌生存期（即预后）的指标。

[1] STRYJKOWSKA-GÓRA A, KARCZMAREK-BOROWSKA B, GÓRA T, et al. Statins and cancers[J]. Contemp Oncol (Pozn), 2015, 19(3)： 167-175.

[2] LIU H, LIANG S L, KUMAR S, et al. Statins induce apoptosis in ovarian cancer cells through activation of JNK and enhancement of Bim expression[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2009, 63(6)： 997-1005.

[3] CRESCENCIO M E, RODRÍGUEZ E, PÁEZ A, et al. Statins inhibit the proliferation and induce cell death of human papilloma virus positive and negative cervical cancer cells[J]. Int J Biomed Sci, 2009, 5(4)： 411-420.

[4] RIGANTI C, PINTO H, BOLLI E, et al. Atorvastatin modulates anti-proliferative and pro-proliferative signals in Her2/ neu-positive mammary cancer[J]. Biochem Pharmacol, 2011, 82(9)： 1079-1089.

[5] MATSUURA M, SUZUKI T, SUZUKI M, et al. Statin-mediated reduction of osteopontin expression induces apoptosis and cell growth arrest in ovarian clear cell carcinoma[J]. Oncol Rep, 2011, 25(1)： 41-47.

[6] SCOLES D R, XU X, WANG H, et al. Liver X receptor agonist inhibits proliferation of ovarian carcinoma cells stimulated by oxidized low density lipoprotein[J]. Gynecol Oncol, 2010, 116(1)： 109-116.

[7] KOBAYASHI Y, KASHIMA H, WU R C, et al. Mevalonate pathway antagonist suppresses formation of serous tubal intraepithelial carcinoma and ovarian carcinoma in mouse models[J]. Clin Cancer Res, 2015, 21(20)： 4652-4662.

[8] KNIGHT L A, KURBACHER C M, GLAYSHER S, et al. Activity of mevalonate pathway inhibitors against breast and ovarian cancers in the ATP-based tumour chemosensitivity assay[J]. BMC Cancer, 2009, 9： 38.

[9] BORAHAY M A, VINCENT K, MOTAMEDI M, et al. Novel effects of simvastatin on uterine fibroid tumors： in vitro and patient-derived xenograft mouse model study[J]. Am J Obstet Gynecol, 2015, 213(2)： 196. e1-8.

[10] BORAHAY M A, KILIC G S, YALLAMPALLI C, et al. Simvastatin potently induces calcium-dependent apoptosisof human leiomyoma cells[J]. J Biol Chem, 2014, 289(51)：35075-35086.

[11] KANUGULA A K, GOLLAVILLI P N, VASAMSETTI S B, et al. Statin-induced inhibition of breast cancer proliferation and invasion involves attenuation of iron transport： intermediacy of nitric oxide and antioxidant defence mechanisms[J]. FEBS J, 2014, 281(16)： 3719-3738.

[12] MARTIROSYAN A, CLENDENING J W, GOARD C A, et al. Lovastatin induces apoptosis of ovarian cancer cells and synergizes with doxorubicin： potential therapeutic relevance [J]. BMC Cancer, 2010, 10： 103.

[13] ROBINSON E, NANDI M, WILKINSON L L, et al. Preclinical evaluation of statins as a treatment for ovarian cancer[J]. Gynecol Oncol, 2013, 129(2)： 417-424.

[14] KATO S, SMALLEY S, SADARANGANI A, et al. Lipophilic but not hydrophilic statins selectively induce cell death in gynaecological cancers expressing high levels of HMGCoA reductase[J]. J Cell Mol Med, 2010, 14(5)： 1180-1193.

[15] SCHOINTUCH M N, GILLIAM T P, STINE J E, et al. Simvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, exhibits antimetastatic and anti-tumorigenic effects in endometrial cancer[J]. Gynecol Oncol, 2014, 134(2)： 346-355.

[16] 沈园园, 杜瀛, 瀛袁媛, 等. 辛伐他汀对人乳腺癌细胞MCF-7的生长抑制作用及机制研究[J]. 临床肿瘤学杂志, 2015, 20(4): 312-316.

[17] WAGNER B J, LÖB S, LINDAU D, et al. Simvastatin reduces tumor cell adhesion to human peritoneal mesothelial cells by decreased expression of VCAM-1 and β1 integrin [J]. Int J Oncol, 2011, 39(6)： 1593-600.

[18] HORIUCHI A, KIKUCHI N, OSADA R, et al. Overexpression of RhoA enhances peritoneal dissemination： RhoA suppression with Lovastatin may be useful for ovarian cancer [J]. Cancer Sci, 2008, 99(12)： 2532-2539.

[19] VINTONENKO N, JAIS J P, KASSIS N, et al. Transcriptome analysis and in vivo activity of fluvastatin versus zoledronic acid in a murine breast cancer metastasis model[J]. Mol Pharmacol, 2012, 82(3)： 521-528.

[20] PARIKH A, CHILDRESS C, DEITRICK K, et al. Statin-induced autophagy by inhibition of geranylgeranyl biosynthesis in prostate cancer PC3 cells[J]. Prostate, 2010, 70(9)：971-981.

[21] YU O, BOUDREAU D M, BUIST D S, et al. Statin use and female reproductive organ cancer risk in a large populationbased setting[J]. Cancer Causes Control, 2009, 20(5)： 609-616.

[22] LAVIE O, PINCHEV M, RENNERT H S, et al. The effect of statins on risk and survival of gynecological malignancies [J]. Gynecol Oncol, 2013, 130(3)： 615-619.

[23] KUBATKA P, BOJKOVÁ B, KASSAYOVÁ M, et al. Combination of pitavastatin and melatonin shows partial antineoplastic effects in a rat breast carcinoma model[J]. Acta Histochem, 2014, 116(8)：1454-1461.

[24] TAYLOR-HARDING B, ORSULIC S, KARLAN B Y, et al. Fluvastatin and cisplatin demonstrate synergistic cytotoxicity in epithelial ovarian cancer cells[J]. Gynecol Oncol, 2010, 119(3)： 549-556.

[25] ELMORE R G, IOFFE Y, SCOLES D R, et al. Impact of statin therapy on survival in epithelial ovarian cancer[J]. Gynecol Oncol, 2008, 111(1)： 102-105.

（本文编辑：赵翠翠）

R711.74；R711.75

C

10.3969/j.issn.2095-9400.2016.10.018

2016-01-04

温州市公益性社会发展（医疗卫生）科技计划项目（2015 Y0551）。

沈昭君（1991-），女，浙江义乌人，硕士生。

朱雪琼，教授，主任医师，博士生导师，Email：zjwzzxq@ 163.com。