重复经颅磁刺激联合多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的临床对照研究

过婷，袁周玲，武曙燕，吴越

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是以记忆力减退为核心症状的神经系统退行性疾病， 随着病程的发展，患者认知功能全面受损，生活自理能力丧失，给患者家庭及社会带来沉重的负担。虽然多奈哌齐治疗轻、中度AD的疗效已得到临床验证[1-2]，但AD总体结局预后不良，因此寻找更多有效的治疗方法以延缓AD进程越来越受到关注。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)近年来在被广泛应用于神经精神领域的基础和临床研究中，发现其能改善AD患者的认知功能[3]。本研究是应用rTMS联合多奈哌齐治疗轻、中度AD的前瞻性研究，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年8月～2014年8月在无锡市精神卫生中心老年科门诊或住院的轻、中度AD患者52例，均符合美国神经病学、语言障碍和卒中-老年性痴呆和相关疾病学会工作组制定的很可能AD标准[4]，临床痴呆评定量表(clinical dementia rating ,CDR)评分为1～2分[5], 简易精神状态检查(mini-mental state examination,MMSE)评分≤26[6]。 52例随机分为2组各26例，①研究组，男10例，女16例；年龄(66.5±9.6)岁；病程(4.9±2.7)年；受教育年限(11.1±3.2)年。②对照组，男12例，女14例；年龄(68.6±8.9)岁；病程(5.0±2.3)年；受教育年限(11.4±3.4)年。2组一般资料比较差异无统计学意义。

1.2 方法 2组患者均常规服用多奈哌齐，起始剂量5mg/d，每日1次，睡前服用；4周后加至10mg/d，每日1次，睡前服用，持续12周。研究组在此基础上联合rTMS治疗，仪器设备使用丹麦Medtronic公司生产的Magpro R30型经颅磁刺激仪，标准“∞”字型线圈。患者安静卧床，将刺激线圈与患者颅骨表面相切，线圈两圆相交处的中心置于刺激点，刺激部位均为左、右前额叶背外侧2个脑区，频率15Hz，刺激强度80%运动阈值，每个脑区30个序列，刺激量600脉冲，刺激时间2s，间歇28s，先左侧后右侧，每侧各15min，共30 min。第1～4周隔天1次，每周3次，第5～12周，每周1次，共治疗20次。

1.3 评定标准 ①认知功能：采用阿尔茨海默病中文版量表(Alzheimer' s Disease assessment Scale-cognitive subscale,ADAS-Cog)及MMSE评定。ADAS-Cog总分75分，得分越高认知受损越严重；MMSE总分30分，分数越低，认知损害越严重。②日常生活能力：采用日常生活能力(activies of daily living，ADL)评定[6]，总分64分，分数越高，日常生活功能障碍越严重。③脑功能：采用加拿大产脑电图(electroencephalography-EEG)ERP 64导联系统完成听觉P300检测，测试指标：P300波幅、潜伏期。P300潜伏期越长、波幅越低，认知能力越差。

2 结果

治疗4周后，研究组ADAS-Cog、MMSE、ADL评分与治疗前比较差异无统计学意义，治疗8及12周后，研究组ADAS-Cog及ADL评分较治疗前呈持续下降(P<0.05)，MMSE评分较治疗前持续增高(P<0.05)；对照组治疗4及8周后ADAS-Cog、MMSE、ADL评分与治疗前比较均差异无统计学意义，治疗12周后ADAS-Cog评分、ADL评分较治疗前明显下降(P<0.05)、MMSE评分较治疗前明显增高(P<0.05)。组间比较，治疗4周、8周后2组各量表评分差异均无统计学意义，治疗12周后研究组ADAS-Cog评分、ADL评分明显低于对照组(P<0.05)、MMSE评分明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

治疗12周后， 2组P300潜伏期均较治疗前明显缩短(P<0.05)、波幅明显升高(P<0.05)；组间比较，研究组P300潜伏期明显低于对照组(P<0.05)、波幅明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

2组主要不良反应为胃肠道不适和头晕头痛。研究组1例恶心、呕吐，4例头痛头晕，对照组1例轻微腹泻、3例轻度头痛头晕，所有不良反应严重性均为轻度，都能自行缓解。2组各项不良反应的发生率差异无统计学意义。

表1 2组ADAS-Cog、MMSE及ADL评分治疗前后各时间点比较 分，

与治疗前比较，aP<0.05，bP<0.01；与对照组比较，cP<0.05

组别n潜伏期(ms)治疗前治疗12周波幅(μV)治疗前治疗12周研究组26396.3±38.1348.7±26.5bc19.1±5.922.5±4.2bc对照组26398.1±50.4362.4±28.9a18.6±6.220.7±4.3a

与治疗前比较，aP<0.05，bP<0.01；与对照组比较，cP<0.05

3 讨论

研究表明[7-8]，AD患者大脑皮层、Meynert基底核、海马和边缘系统等区域胆碱能神经元缺失，乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)水平下降，可能是造成记忆、学习等认知障碍的重要原因之一。多奈哌齐作为第二代特异的可逆性胆碱酯酶抑制剂(cholinesterase inhibitors,ChEIs)，能增加脑内神经突触间Ach的含量，改善患者的认知能力、日常生活自理能力，是目前治疗AD的一线用药[9]。虽然长期服用多奈哌齐可有效减缓AD的进程，但仍无法根本逆转痴呆病情[10]，因此尽早采用多种安全有效的方法，最大限度保留和改善患者现有认知功能显得尤为重要。国外研究发现[11-13]，应用高频rTMS技术，有效刺激AD患者两侧前额叶或前额叶背外侧，能不同程度地改善痴呆患者各项认知功能(记忆、注意力、执行功能及视空间觉能力等)，提高患者的日常生活能力和行为能力等。研究认为[14]，高频rTMS治疗AD的作用机制可能通过重塑大脑皮质局部或整体神经网络，代偿性参与了记忆编码的过程而改善AD患者记忆功能；同时，rTMS能影响皮层脑血流、改善脑组织能量代谢障碍，减少脑细胞凋亡，促进脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)及其相关基因c-fos等的表达，增加N-甲基-D-天冬氨酸受体1(N -methyl -D -aspartate receptor,NMDAR)通道的开放频率，改变突触的传递效能等机制促进AD患者认知功能的改善。

本研究结果显示，研究组认知功能和行为能力改善程度显著优于对照组，说明多奈哌齐对AD患者认知功能及日常生活能力有明显的改善作用，但联合应用高频rTMS效果更显著。

P300反映大脑对感觉的高级加工过程，潜伏期反应刺激-认知加工过程，波幅反应大脑信息加工时中枢神经系统活动数，认知能力越差， P300潜伏期越长、波幅越低，且变异程度基本上与认知功能的损害程度平行，因而可以用P300作为痴呆的疗效判断手段[15]。Werber等[16]用ChEIs治疗AD患者26周后，患者P300潜伏期明显缩短，波幅降低，与MMSE，ADAS-Cog的测量结果一致。本研究结果显示，治疗12周后，研究组P300潜伏期较治疗前缩短、波幅升高，改善程度明显优于对照组。说明高频rTMS治疗对AD患者脑功能的改善、认知能力衰退的延缓方面起到增效作用，另一方面也证实了P300和神经心理测验同样客观可靠的反映了患者认知功能的变化，与国外研究结果一致。

多奈哌齐最常见的不良反应有乏力、恶心、呕吐、腹泻。rTMS最常见的不良反应为一过性头痛或头晕，癫痫发作是最严重的副反应，当刺激频率高于20Hz容易诱发。本研究rTMS选用的频率为15Hz，多奈哌齐为5～10mg/d，入组患者均无严重不良事件发生，无1例患者脱落，说明常规剂量rTMS及多奈哌齐治疗AD安全性高，耐受性好。

综上所述，高频rTMS联合多奈哌齐能明显改善AD患者认知功能和日常生活能力，延缓大脑衰退进程，安全性高。

[1] 彭丹涛，于普林. 阿尔茨海默病患者就诊状况及多奈哌齐治疗效果的调查[J]. 中华老年医学杂志，2010,29(8):691-693.

[2] Homma A, Imai Y, Tago H, et al. Donepezil treatment of patients with severe Alzheimer′s disease in a Japanese population: results from a 24-week, double-blind, placebo-controlled, randomized trial [J]. Dement Geriatr Cogn Disord,2008,25(5):399-407.

[3] 赵静，易正辉，王继军. 重复经颅磁刺激治疗认知障碍的研究进展[J]. 精神医学杂志，2011，24(2):145-147.

[4] McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al. The diagnosis of dementia due toAlzheimer′s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer′s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer′s disease [J]. Alzheimer Dement, 2011, 7(3):263-269.

[5] Hughes CP, Berg L, Danziger WL, et al. A new clinical scale for the stating of dementia[J]. Br J Psychiatry, 1982,140(6)：566-572.

[6] 张作记. 行为医学量表手册[M/CD]. 北京：中华医学电子音像出版社，2005，166-178.

[7] Samanta MK, Wilson B, Santhi K, et al. Alzheimer disease and its management: A review[J]. Am J Ther, 2006,13(6):516-526.

[8] Daiello LA. Current issues in dementia pharmacotherapy[J]. Am J Manag Care,2007,13(8):198-202.

[9] 陈阳，王林，赵瑾，等. 阿尔茨海默病规范化治疗的临床研究[J].重庆医学，2008:37(7)：714-715.

[10] 黄海华,李明秋,牟鑫,等. 多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的远期疗效观察[J].中华老年医学杂志，2012,31(2)：98-101.

[11] Cotelli M , Manenti R.Cappa SF, et al. Transcranial magnetic stimulation improves naming in Alzheimer disease M.patients at different stages of cognitive decline[J].European Journal of Neurology, 2008, 15(12): 1286-1292.

[12] Bentwich J, Dobronevsky E, Aichenbaum S, et al. Beneficial effect of repetitive transcranial magnetic stimulation combined with cognitive training for the treatment of Alzheimer's disease: a proof of concept study[J]. Neural Transm, 2011, 118(3): 463-471.

[13] 宋桂芹，王茂斌. 重复经颅磁刺激在认知功能障碍康复中的作用[J]. 中国康复，2014，29(1):57-60.

[14] 王菲，耿鑫，陶华英，等. 重复经颅磁刺激对血管性痴呆大鼠认知功能影响的机制[J]. 中华物理医学与康复杂志，2010，32(10): 730-734.

[15] Lai CL, Lin RT Liou LM, et al The role of event-related potentials in cognitive decline in Alzheimer's disease[J].Clinical Neurophysiology, 2010, 12(2): 194-199.

[16] Werber AE, Klein C,Rabey JM. Evaluation of cholinergic treatment in demented patients by P300 evoked related potentials[J].Neurol Neurochir Pol,2001,35(3)：37-43.