甲状腺癌的超声诊断及相关分子标记物检测的研究进展

吴雨恬 刘健

637000南充，川北医学院附属医院超声科，医学影像学四川省重点实验室

甲状腺癌的超声诊断及相关分子标记物检测的研究进展

吴雨恬 刘健

637000南充，川北医学院附属医院超声科，医学影像学四川省重点实验室

随着超声成像技术的发展，甲状腺结节的检出率日益提高，但病灶的良恶性鉴别在声像图上仍缺乏独有的特征性。以结节的常规超声征象为基础，应用甲状腺影像报告和数据系统对结节进行正确分级，有利于甲状腺结节的鉴别诊断。超声造影（CEUS）技术能显示病灶的微血管状态，通过观察不同的增强模式分析甲状腺结节的良恶性；超声弹性成像（UE）技术则通过评价不同组织间的硬度差异，为鉴别甲状腺良恶性结节提供了补充方法；超声引导下细针穿刺抽吸活检（US-FNAB）能准确定位，并为甲状腺结节的术前诊断提供病理依据。对于部分难以明确诊断的穿刺标本进行分子标记物检测则有助于术前诊断甲状腺癌。就甲状腺癌的超声诊断及相关分子标记物检测的研究进展进行综述。

甲状腺癌； 超声诊断； 分子标记物

0 引言

甲状腺结节是一种常见的甲状腺疾病，在人群中的发病率高达19%～67%，其中甲状腺癌占5%～10%[1]。作为内分泌系统中最常见的肿瘤，甲状腺癌近30年来在世界范围内的发病率呈明显上升趋势[2]。目前，检测甲状腺良恶性结节的影像方法主要有超声显像、CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography,PET）和核素扫描法，而常规超声因方便直观、无创性和无放射性等优点被广泛应用于甲状腺癌的诊断和鉴别诊断。此外，超声造影（contrastenhanced ultrasound,CEUS）、超声弹性成像（ultrasound elastography,UE）等新技术也被应用于临床。超声引导下细针穿刺抽吸活检（ultrasound-guided fine-needleaspirationbiopsy，US-FNAB）被誉为甲状腺结节诊断的“金标准”；然而，仍有10%～40%的甲状腺结节不能通过细针穿刺抽吸（FNA）明确性质[3]。随着分子生物技术的发展，与甲状腺癌相关的分子标记物检测在甲状腺癌早期诊断中起着日渐重要的作用。本文就常规超声、CEUS、UE和US-FNAB等技术及甲状腺癌相关分子标记物的研究进展作一综述。

1 常规超声

二维灰阶超声及彩色多普勒超声是甲状腺结节的常规检查方法。文献报道，恶性结节的特征主要包括：边界不清晰，包膜无或不完整，纵横比≥1，实质性极低回声，内伴微钙化，后方伴声衰减，结节周边无晕环或晕环不规则及内部供血较丰富[4-5]。然而，良恶性结节在声像图上时有重叠，因此需将多种表现结合起来分析。

1.1 结节数量

Frates等[6]曾报道，约20%以上的单发结节为恶性。后有学者发现，4%～17%的多发结节并存甲状腺癌，而甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer,PTC）有近四分之一的病例为多结节性，甲状腺良恶性结节均可呈多灶性。因此，甲状腺结节的单发与多发对良恶性鉴别的意义还需进一步研究。

1.2 结节形态及边界

良性结节呈膨胀性生长方式，挤压周围腺体组织，其形态多为规则的圆形或椭圆形，且边界清晰；而甲状腺癌侵及周围组织生长，致癌肿形态不规则且边界模糊或呈蟹足状。李俊等[7]利用多因素非条件Logistic回归分析得出，不规则结节的恶性可能性是规则结节的19.14倍（P＜0.05）。

1.3 结节周边晕环

结节周边晕环即环绕结节的低回声，其形成一般与结节环形血管、周围受压腺体组织水肿、炎性物质渗出及黏液样变等因素有关[8]。结节周围出现晕环多支持良性诊断，常见于腺瘤，而部分结节性甲状腺肿由于反复变性增生和不均匀的复原反应也可见较完整的声晕，且较难与腺瘤鉴别。另外，部分恶性结节早期生长也可出现声晕，因此目前关于声晕存在与否对结节良恶性鉴别的意义仍存在争议。Yuan等[9]认为，声晕不完整、厚度不均可提示恶性可能。罗长锐等[8]研究发现，恶性结节与良性结节声晕相比多较厚、不规则、晕环血流信号多无或仅呈少许点状，并提出声晕厚度＞1.456 mm利于恶性结节声晕诊断。

1.4 结节内回声

甲状腺结节内部回声主要有低、等、高、无及混合回声。回声表现与病灶细胞间质成分的比例、细胞分化程度等病理学特征相关。PTC在甲状腺癌中最多见，其癌细胞大而重叠且间质成分少，故声像图上多表现为低回声，且癌细胞分化越低，透声越好，回声越低；特别是结节与腺体旁肌肉相比呈极低回声，则诊断的特异性更高[10]。有文献报道，如结节内的囊性成分比例升高，则癌的可能性就降低[6，10]；同时，囊性结节中的蜂窝状或海绵状结节类型可高度提示良性诊断。

1.5 结节后方回声

结节后方回声衰减是由结节内钙化、纤维组织形成及结节内部对超声波的吸收所致[11]。结节后方回声增强、无变化多见于囊性结节或甲状腺良性病变；而恶性结节由于癌细胞浸润，周围有较多反应性纤维化组织，其对超声波的吸收增强，造成结节后方回声衰减。

1.6 结节内钙化灶

甲状腺结节内钙化灶通常有微钙化（≤1.1 mm的针尖样强回声）、粗钙化（＞1.1 mm的强回声光斑）和边缘钙化（肿块周围弧形或环形强回声带伴后方声影）。微钙化多为病理上的砂粒体或髓样癌内部淀粉样物质沉积后继发的钙化和纤维化，虽其发生率较低，但对甲状腺癌的诊断特异性高，且多数微钙化出现于PTC中，因此微钙化的出现更利于PTC的诊断。同时，微钙化也需与甲状腺囊性结节内点状强回声后方伴彗星尾征的浓缩胶质和纤维条索相鉴别。粗钙化一般由营养不良引起，多见于良性结节，尤其是结节性甲状腺肿；但粗钙化也可存在于恶性结节中。研究显示，实性结节伴有粗钙化，其恶性风险也会增加[10]。因此，结节中无论出现哪种钙化都应引起重视，在检查时需综合评判分析。

1.7 结节纵横比

结节纵横比≥1常提示恶性的可能，这与恶性肿瘤为获取更多生长营养，易跨越周围正常组织平面而呈球形生长相关[12]。有些结节虽然纵横比＜1，但周边伴有不规则声晕，内部回声均匀，类似于正常睾丸回声，需警惕为滤泡状甲状腺癌（follicular thyroid cancer,FTC）。国内外研究纵横比方式不尽相同，刘璇芝等[13]将不同横断面方式用于甲状腺癌的诊断，发现对于直径＜1 cm的结节，A≥TC（前后径≥左右径）诊断甲状腺癌的价值高于A≥TL（前后径≥上下径）；而在直径较大的结节中，最大纵断面纵横比及最大横断面纵横比的意义均不大。

1.8 结节内血流

结节血流一般分为3种类型：Ⅰ型（无血流）、Ⅱ型（结节内部血流信号无或较少而周边较丰富）、Ⅲ型（结节内部血流信号丰富而周边少许或无血流信号）。多数学者认为良性结节多以Ⅰ、Ⅱ型血流为主，恶性结节多以Ⅲ型血流为主。而Moon等[14]则认为内部血供丰富多见于良性结节，恶性结节更多表现为乏血供。结节内部供血方式不能作为诊断良恶性的单一指标，结合结节内部血流阻力指数（resistance index，RI）则有助于良恶性的鉴别。RI＞0.7多见于恶性结节，这主要与其血流粗细不均匀、分布紊乱而形成动静脉瘘等有关。

1.9 颈部淋巴结检查

颈部淋巴结检查是甲状腺检查的重要部分，有些转移淋巴结甚至先于原发结节被发现。转移淋巴结的征象与甲状腺癌原发灶表现较相似[15]，恶性淋巴结通常纵横比＜2，多肿大呈类圆形，相互间多融合成团，内部回声偏低，髓质消失，皮质可非均匀性增厚；当在其内发现与原发灶相似的微钙化时，无论其性状和大小，基本可判定为转移灶。

2 超声造影

超声造影（CEUS）是通过静脉注射微泡造影剂来观察肿瘤微循环灌注状态及血流动力学变化。现在常用的第3代造影剂声诺维（SonoVue），是由脂类外膜包裹的六氟化硫微泡，该药很少有不良反应且稳定性较高。近年来，众多学者对甲状腺良恶性结节造影增强模式的研究做出了努力。Zhang等[16]认为良性结节多呈环状增强（83.02%），恶性结节多呈不均匀增强（88.24%），以环状增强及不均匀增强分别作为良恶性结节的诊断标准，其敏感性和特异性均较高。而徐本华等[17]的研究显示，恶性结节多呈低增强、局部不增强、边缘不规则增强或无边缘结构，且呈延迟增强；良性结节多呈整体均匀增强和边缘增强，且多同步于或早于腺体实质增强。其病理基础为良性结节内血流多丰富均衡，有环状血管网；而恶性结节内新生血管分布不均匀，易坏死，有大量动静脉瘘形成。Bartolotta等[18]指出结节的造影模式还与其大小有关，直径＜1 cm、1～2 cm、＞2 cm的恶性病变结节的造影表现分别为乏血供、少量点状强化和弥漫性强化。姜珏等[19]在31例甲状腺乳头状微小癌（papillary thyroid microcarcinoma,PTMC）的CEUS研究中提出，弱增强是一项值得重视的指征。应用时间-强度曲线（time intensity curve，TIC）还可对甲状腺结节的血流灌注形式进行定量分析。Argalia等[20]的研究表明，恶性病灶造影剂清除曲线形态多呈多相，良性病灶则多呈单相；并认为TIC消退曲线形态能为甲状腺结节的鉴别提供更多有用的信息，尤其对低血供的肿瘤具有诊断价值。目前，应用CEUS诊断甲状腺良恶性结节尚未完全达成共识，这与病灶病理的复杂性、仪器的敏感度、图像处理技术的差异等因素有关。此外，随着造影剂的发展和CEUS技术的不断成熟，新一代靶向特异性造影剂可能同时达到对靶组织成像和治疗的目的。

3 超声弹性成像

超声弹性成像（UE）最早由Ophir等[21]提出，其原理是基于各种组织的硬度、弹性系数不同，当组织受到内部激励、外力加压或交变振动后产生的应变亦不同，再以灰阶或彩色成像反映结节的变形程度和软硬度，从而对病灶的良恶性作出鉴别诊断。应用于甲状腺的UE技术主要有实时组织弹性成像（real-time tissue elastography，RTE）技术、声辐射力脉冲成像（acoustic radiation force impulse，ARFI）技术和实时剪切波弹性成像（shear wave elastography，SWE）技术。其中RTE技术评估甲状腺结节常有弹性评分法及应变率比值（strain ratio，SR）法。目前，国内外对甲状腺结节弹性评分的标准不一，多数学者采用日本植野教授提出的弹性成像评分5分法进行评估[22]，即组织越硬，图像蓝色所占比例越高，评分就越高。罗葆明等[23]提出的“改良5分法”被国内学者较多采用，即病灶整体或大部分为绿色计1分；病灶中心为蓝色，周边为绿色计2分；病灶表现为蓝绿比例相近计3分；病灶整体为蓝色或伴内部少许绿色计4分；病灶及周边组织均呈蓝色，内部伴或不伴少许绿色计5分。同时，提示恶性病灶评分多为4～5分。甲状腺良恶性结节的SR有差异，但具体标准尚未统一。Xing等[24]认为3.79为良恶性结节SR的临界值，而刘芳和肖萤[25]、俞清等[26]分别认为该临界值为5.525和2.96。ARFI技术是指由探头发出声脉冲辐射力激发组织产生纵向压缩和横向振动，其包括声触诊组织成像（virtual touch tissue imaging，VTI）和声触诊组织量化（virtual touch tissue quantification，VTQ）技术。VTI是检测感兴趣区域在脉冲路径上的纵向组织位移，以图像黑白色所占比例进行弹性分级，黑色比例越高代表组织越硬；VTQ则是检测感兴趣区域内由声波推动脉冲引发的低频剪切波传播速度（shear wave velocity,SWV），根据SWV估计组织弹性模量。SWE原理与ARFI相似，但其通过计算杨氏模量值（kPa）来表示组织硬度，模量值越大，组织越硬。由于目前众学者对恶性结节的杨氏模量阈值尚有不同见解，故还需更深入的研究。

4 甲状腺影像报告和数据系统

为规范甲状腺癌的超声诊断，Horvath等[27]首先于2009年提出了甲状腺影像报告和数据系统（thyroid imaging reporting and data system，TI-RADS）。TI-RADS分为6级：①TI-RADS 1级：正常甲状腺。②TI-RADS 2级：良性结节（恶性率0），如无回声、混合回声伴粗大钙化、海绵状结节等。③TI-RADS 3级：良性结节可能（恶性率＜5%），如高回声、等回声，部分周边可见血流信号，常见于桥本氏甲状腺炎。④TI-RADS4级：可疑恶性结节（恶性率5%～80%），可分为4a和4b级，其中4a级（恶性率5%～10%）具有1项超声恶性特征，如低回声、边界不清，常见于新生物和亚急性甲状腺炎；4b级（恶性率10%～80%）有2～3项超声恶性特征，如低回声、无包膜、形态不规则、可见穿支型血供。⑤TI-RADS 5级：恶性结节可能（恶性率＞80%），有4～5项超声恶性特征，如等回声或低回声、无包膜、内有多个微钙化、血流信号丰富。⑥TI-RADS 6级（恶性率100%）：分型包括活组织检查证明的恶性结节。之后Park等[28]、Kwak等[29]又提出了不同的TI-RADS分级方式。国内学者将上述不同的TI-RADS分级方式应用于甲状腺结节的鉴别诊断中，并取得了不错的成绩。马步云等[30]将Park等制定的TI-RADS 3级细分为3A和3B级，其中3A级良性可能性大，3B级恶性可能性大；并建议对TI-RADS 1和2级的结节主要行超声随访观察，对TI-RADS 3级以上的结节积极采取穿刺活检和手术治疗等方案。詹维伟和徐上妍[31]认为应分别建立结节直径≤1 cm和＞1 cm的TIRADS分类系统，除了纵横比≥1、边界模糊、极低回声、微钙化、后方声衰减等，还将弹性评分3～4分纳入结节的恶性特征。目前，TI-RADS分级尚未形成指南，但其有助于规范不同的超声医师对甲状腺结节的诊断。

5 超声引导下细针穿刺抽吸活检

超声引导下细针穿刺抽吸活检（US-FNAB）以其能精确定位、微创、安全的优点广泛用于临床。美国甲状腺协会在2006年版指南[3]中指出FNAB适合直径＞1.0～1.5 cm的结节，而2009年版[4]中将标准放宽至＞5 mm的可疑结节。美国甲状腺协会提出的US-FNAB适应证目前也得到普遍认可，即：①直径＞1 cm的实性低回声结节。②直径＜1cm但具有恶性超声征象的结节。③直径＞5 mm且伴有高风险临床病史的结节。④超声提示有颈部淋巴结转移征象的任何大小的甲状腺结节等。⑤血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）水平异常的患者应将超声检查及甲状腺核素扫描结果协同分析后决定。美国甲状腺协会还提出，若发现2个及以上直径＞1 cm的结节时，应优先穿刺具备可疑声像表现的结节；若结节无可疑超声特征，或出现多个声像图相似且恶性可能性低的结节时，可仅穿刺最大结节[4]。还有学者将TI-RADS分级与US-FNAB结合，建议将TI-RADS分级作为筛选US-FNAB靶结节的准入指标[32]。

US-FNAB的细胞学结果根据Bethesda标准[33]可分为不宜诊断、良性、不确定的滤泡性病变、滤泡性或嗜酸性细胞肿瘤、可疑恶性及恶性6类。美国甲状腺协会建议依据穿刺细胞学结果进行临床处理，细胞学结果为良性者可在6～18个月内行超声随访观察，若在此期间结节直径增加超过20%或超过2 mm，可再次行FNAB检查；细胞学确诊或可疑为PTC，建议行手术治疗；细胞学结果为可疑PTC或许莱特细胞肿瘤，建议行腺叶切除或全甲状腺切除术；细胞学结果为滤泡性肿瘤，可考虑行123I甲状腺扫描[34]。然而，US-FNAB不能用于诊断甲状腺滤泡性肿瘤，包括甲状腺滤泡性腺瘤、滤泡癌、嗜酸性腺瘤、嗜酸细胞癌等，因其鉴别主要依据有无包膜、血管侵犯及其他浸润、转移的组织学证据。对于USFNAB不能确诊的患者可考虑检测相关分子标记物以指导处理。

6 甲状腺癌相关分子标记物

甲状腺癌的组织学类型主要有PTC、FTC、低分化型甲状腺癌（pooly differentiated thyroid cancer，PDTC）和未分化型甲状腺癌（anaplastic thyroid cancer，ATC）。其中，PTC和FTC为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），均起源于甲状腺滤泡上皮细胞，而ATC多起源于分化型中的去分化细胞。PTC约占甲状腺恶性肿瘤的80%[35]。常规超声检查对部分良恶性结节特别是微小癌难以诊断，FNAB也因其受采集细胞数等因素的影响，约20%的检查结果为不确定诊断，约15%的结果源于取材不足[36]；另外，甲状腺乳头状增生与经典型乳头状癌，滤泡亚型乳头状癌与滤泡性腺瘤之间在组织学上有时也难以鉴别，因此分子水平检测成为研究热点。

甲状腺癌相关的分子改变包括基因突变、基因扩增、基因易位、微小RNA（microRNA,miRNA）异常表达及表观遗传学改变。这些改变导致细胞内多种信号通路异常活化。常见的丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MAPK/ERK）通路多由BRAF和RAS基因突变或RET-PTC重排激活，三者互斥性地发生作用，从而促进细胞增殖，上调趋化因子、血管内皮生长因子A（VEGFA）等表达，驱动癌细胞增殖、迁移和存活，促进肿瘤血管形成，触发肿瘤细胞外基质微环境改变，最终影响甲状腺癌发病[37]。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路的激活方式包括RAS、PIK3CA基因突变和AKT的拷贝数增加，过度激活的PI3K/AKT信号可能是滤泡状甲状腺腺瘤（FTA）转变为FTC的分子机制，使肿瘤细胞具有侵袭能力[38]。其他通路如果蝇同源基因Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）通路、NF-κB通路也与甲状腺癌的发生、侵袭生长和转归有关。甲状腺癌基因突变中以BRAF基因突变最多见，其与多种抑癌基因如SLC5A8、RARB、DAPK1等高甲基化有关[39]，进而调控肿瘤的发生。BRAF突变只发生在PTC和ATC，在FTC和髓样癌中未见表达，在甲状腺良性结节中几乎不表达。Hayashida等[40]用逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）技术检测了130例甲状腺肿瘤的术前FNAB标本，发现只在51.4%的PTC标本中出现BRAF变异，其他甲状腺肿瘤未见变异。在PTC亚型中，BRAF突变通常发现于经典型和高柱状变异型，很少发现于乳头状癌滤泡亚型，其与肿瘤的腺外侵袭、淋巴结转移、较差的临床分期、再手术率和较高的术后复发率等有关[41]。Wang等[42]的研究揭示BRAF突变引起双侧甲状腺癌的可能性大。RAS突变在滤泡变异型PTC、FTC及分化差的癌中常见，并对FTC的诊断有重要意义。RET/PTC重排也是较常见的基因突变，特别是对于有辐射史或接受放射性碘治疗的PTC患者。另外，由于miRNA在甲状腺癌中异常表达，且利用FNAB标本即可满足组织用量，故对术前诊断具有重要价值，此方法也成为近年来的研究热点。如在PTC中过度表达的miR-146b、miR-221、miR-222和miR-181b[43]；在 FTC中表达下降的 miR-542-5p、miR-574-3p、miR-455、miR-199a[44]以及在ATC中低表达的miR-30d、miR-125b、miR-26a和miR-30a-5p[45]。此外，其他与甲状腺癌相关的基因突变、基因扩增和拷贝数改变、抑癌基因、端粒酶及端粒酶逆转录酶、肿瘤分子标记物等也被广泛研究。

7 结语

常规超声仍是筛查甲状腺良恶性结节的基础方式，严格掌握恶性结节超声征象并合理利用TI-RADS分级有利于提高诊断水平。CEUS和UE对超声表现不特异及部分微小癌有一定的诊断价值。US-FNAB能明确大部分甲状腺癌的病理性质。然而，能在术前结合FNAB样本对相关分子标记物如BRAF突变、miRNA进行检测，筛选出更特异的指标对甲状腺癌作出早期诊断，仍是研究者共同努力的目标。随着分子水平技术的发展，甲状腺癌的预后诊断和靶向治疗也为今后此领域的研究提出了机遇和挑战。

利益冲突 无

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Progress in ultrasonic diagnosis of thyroid cancer and related molecular marker detection

Wu Yutian,Liu Jian

Department of Ultrasound,Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College,Sichuan Key Laboratory of Medical Imaging,Nanchong 637000,China

Liu Jian,Email:liujiansh@126.com

With the development of ultrasonic imaging technique,the thyroid nodule detection rate is ever increasing.However,there is still no unique characteristic for the identification of benign and malignant lesions in ultrasonogram.On the basis of conventional ultrasound performance of nodules,thyroid imaging reporting and data system for the correct classification of thyroid nodules is conducive to their differential diagnosis.Contrast enhanced ultrasound(CEUS)can show the microvascular status of the lesion,and the benign and malignant thyroid nodules can be analyzed by observing the different enhancement patterns.By evaluating the difference in hardness between different tissues,the ultrasonic elastography(UE)provides a complementary method for the identification of benign and malignant thyroid nodules.Ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy(US-FNAB)can accurately locate and offer pathological basis for preoperative diagnosis of thyroid nodules.It is helpful to preoperatively diagnose the thyroid cancer by detecting the molecular marker of the biopsy specimens which are difficult to be diagnosed clearly.

Thyroid cancer; Ultrasonic diagnosis; Molecular markerFund program:Education Department of Sichuan Province(15ZA0202)

刘健，Email:liujiansh@126.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4181.2016.04.011

四川省教育厅资助项目（15ZA0202）

2016-04-10）