乐沙定与艾恒在结直肠癌术后化疗中的安全性与有效性的对比研究

邹慧婵　何锦雯　罗田欢　刘德伟

[摘要] 目的 探讨乐沙定与艾恒在结直肠癌术后化疗中的安全及其有效性，指导临床科室合理使用药物。 方法 我院2007年1月～2010年6月收治的≥TNMⅡb期的结直肠癌患者共46例，按照随机分组为乐沙定组及艾恒组各23例，常规进行根治术后辅助化疗，同时观察、记录患者化疗后不良反应及术后局部复发或远处转移及生存情况，通过SPSS软件进行统计学分析。 结果 化疗不良反应中，除了骨髓抑制（P=0.038），其余毒副反应两组差异无统计学意义；两组总有效率分别为60.86%及69.56%，差异无统计学意义；乐沙定治疗组的1、3、5年总的生存率分别为82%、52%、13%，艾恒组1、3、5年总的生存率为90%、35%、11%，差异无统计学意义。 结论 国产奥沙利铂使用是安全、有效的，应针对不同患者情况采用不同药物。

[关键词] 乐沙定；奥沙利铂；结直肠癌；化疗

[中图分类号] R735.3 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2016）01-84-04

[Abstract] Objective To analyze the efficacy and safety of the imposed （Eloxatin） VS. domestic（L-OHP） oxaliplatin applied in postoperative chemotherapy for colorectal cancer， so as to offer references for clinical medication. Methods A total of 46 admitted patients（≥TNMⅡb） colorectal cancer were randomly assigned to either imposed oxaliplatin group（Eloxatin Injection，（n=23）or domestic oxaliplatin group （n=23） in our hospital from January 2007 to June 2010.Postoperative adjuvant chemotherapy program was adopted.The adverse reactions， postoperative local recurrence，metastasis and survival rates were observed and recorded and a statistical analysis was conducted by SPSS. Results Unless myelosuppression （P=0.038）， There were no significant differences between the two groups with regard to the adverse reactions； as well， there were no significant differences in total effective rate； overall survival（1， 3， 5 years） in two groups respectively 82%， 52%， 13% VS 90%， 35%， 11%， there were no significant differences in statistic. Conclusion Domestic oxaliplatin is safe and effective， we should adopt differences drugs in different stages patients.

[Key words] Eloxatin； Domestic Oxaliplatin； Colorectal cancer； Chemotherapy

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是世界范围内发病率位居肿瘤第4位，其癌症死亡率则高居第2位[1]，其主要治疗原则为手术根治。术后给予辅助化疗，化疗药物以铂类和5-FU类为主。综合治疗后总体生存率可有明显提高。总结我科术后结直肠癌肿瘤患者46例，均给予FOLFOX4及XELOX方案化疗，应用国产奥沙利铂和进口奥沙利铂，对比分析了两种药物的安全性及有效性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

我科自2007年1月～2010年6月给予结直

肠癌患者46例提供药物化疗，并与临床科室随访观察，其中男29例，女17例。年龄（51.1±9.1）岁，

合并高血压病25例，糖尿病14例，合并冠心病19例，关节病2例。病理分期TNMⅡ期患者11例，TNM Ⅲ期结直肠癌患者35例。所有患者均行标准的结直肠癌根治手术。详见表1。

术后均经病理组织学证实为结直肠癌，腺癌为主，其中又以绒毛状腺癌为主。经临床科内讨论，46例术后给与化疗，方案为FOLFOX 4或XELOX。所有药物均采购自我科药房。国产奥沙利铂为江苏恒瑞医药股份有限公司生产的注射用奥沙利铂，H20000337，50mg/支；进口奥沙利铂为赛诺菲生产的乐沙定，J20050065，50mg/支。

1.2 治疗方法

据临床科室要求，将化疗适应证，并发症告知患者及其家属，获得知情同意并签化疗同意书后，随机分配患者化疗药物，分别为艾恒及乐沙定各23例，所用药物及化疗方案均通过我院伦理学讨论并通过。化疗方案为：FOLFOX 4或XELOX。前者为48h方案：奥沙利铂85mg/m2静脉滴注2h，亚叶酸钙注射液（Leueovorin，LV）200mg/m2静脉滴注2h，d1；氟脲嘧啶注射液（5-Flurouraeil，5-FU）350～400mg/m2，静脉推注，然后600mg/m2持续静脉滴注22h，d1. d2。XELOX方案为奥沙利铂+希罗达口服，具体为奥沙利铂130mg/m2，d1，静滴时间为3h；第1～14天口服卡培他滨850～1250mg/m2， 2次/d，每3周重复一次疗程。化疗期间注意检测毒副反应。主要检测指标为血常规及肝肾功能，按照我们的经验，白细胞≥3.5×109/L及谷草转氨酶、谷丙转氨酶小于正常值2倍即可给与化疗。

1.3 评价指标

本研究评价标准（WHO标准[2]）分别为完全缓解（CR：全部病灶消失维持4周以上）、部分缓解（PR：缩小50%维持4周以上）、无变化（SD：非PR，PD）、病程进展（PD：病灶增加25%），其中如出现完全缓解及部分缓解，可视为有效；其次，同时评估毒副反应，分为心肝肺肾疾病副反应等。统计学软件统计两组1、3、5年生存率，比较不同化疗药物的患者生存状况。其中，缓解的标准[2]为：包括目标病灶的评价CR：所有目标病灶消失。PR：基线病灶长径总和缩小≥30%，PD：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶。SD：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。非目标病灶的评价CR：所有非目标病灶消失和肿瘤标志物水平正常。SD：一个或多个非目标病灶和（或）肿瘤标志物高于正常持续存在。PD：出现一个或多个新病灶和（或）存在非目标病灶进展。

1.4 统计学处理

所有统计分析采用SPSS19.0统计软件包，记数资料采用x2检验分析，P<0.05认为差异具有统计学意义。Kaplan-Meier生存曲线用于评估总生存率和生存时间。

2 结果

2.1 两组患者化疗后的毒副反应及疗效分析比较

奥沙利铂药物化疗的不良反应主要为消化道症状及骨髓抑制及皮肤末梢神经改变症状，从表2中可见，乐沙定组主要的毒副作用表现为消化道症状（16例）及骨髓抑制（9例），肝功能改变（8例），皮肤感觉异常（9）例，相比艾恒组，只有骨髓抑制方面，两者不良反应差异具有统计学意义（P<0.05）。其他数据表明，两组在不良反应上无明显统计学意义。具体数据见表2。

46 例患者化疗后随访，均可评价疗效，其中乐沙定治疗组完全缓解6例，部分缓解8例，无变化8例，病程进展3例，总有效率为60.86%；艾恒组治疗组中，完全缓解7例，部分缓解9例，无变化4 例，病程进展3例，总有效率为69.56%。两组总有效率相比较无明显统计学差异（x2=0.911，P>0.05）。见表2。

2.2 生存率的情况分析

本研究经寿命表法统计两者的生存时间显示：乐沙定治疗组的1、3、5 年总的生存率分别为 82%、52%、13%，艾恒组1、3、5年总的生存率为90%、35%、11%，中位生存时间时间分别为4.1538年和3.1645年。Kaplan-Meier生存曲线评估显示：乐沙定组的均值及中位数分别为（3.751±0.399）及（4.492±1.264）年，相比艾恒组的（3.519±0.381）和（2.858±0.406）年，差异无统计学意义（t=0.037，P=0.780）。两者的生存曲线（Long-Rang法）显示生存率差异无统计学意义（x2=0.049，P=0.852，图1）。但是图1可见，在起始的3年内，乐沙定组与艾恒组并未明显差异，但是3年后乐沙定组在曲线表现上高于艾恒组，显示存活时间稍有延长的，虽然并无明显统计学意义。亦可能为样本量过少造成。

3 讨论

有研究表明，术后使用辅助化疗有助于杀灭未转移灶和循环肿瘤细胞，有效改善预后，可防止癌症的转移复发，提高患者无病生存时间和总生存时间[3]，常规的胃肠道恶性肿瘤化疗方案以铂类和氟尿嘧啶类为主，方案的变迁也围绕这两种药物改变。随着结直肠癌根治术式的规范化，系统化，术后辅助综合治疗的开展，结直肠癌总的5年生存率比以往有了较为明显的提高。2006年以来，研究者系统的将奥沙利铂联合5-Fu为主的FOLFOX方案对Ⅲ期以上结直肠癌术后患者辅助化疗，其术后3年生存率可达75%[4]， 相比单纯手术，术后3年生存率仅为50%[5]。结直肠癌学界一致认为[6]，Ⅲ期以上结直肠癌行标准根治术后，可给予辅助化疗，可提高 15%～20%的长期生存率。对于Ⅳ期患者，辅助化疗仍可能达到24个月的中位生存时间[7]。

FOLFOX及XELOX方案在结直肠癌术后的辅助化疗地位得到了全世界的广泛重视。大型临床实验（MOSAIC 试验[4]和 NSABP C-07试验[8]及REAL-2[9]试验结果）显示：奥沙利铂5-Fu 联合在辅助化疗中的地位，是一个标准的化疗方案。其中NS-ABPC-07试验将两千多例患者进行联合比较显示，奥沙利铂组的3年无病生存率显著高于对照组。无论是改良版的FOLFOX，还是XELOX化疗方案，用于结直肠癌根治术后的辅助化疗，延长患者中位生存时间，且不增加不良反应[10-13]。同时不同药物联合奥沙利铂，患者的副反应及生活质量不同，耐受性好，易于临床推广[14-15]。

首先奥沙利铂的副反应较低，主要表现为消化道症状及骨髓抑制，其次有效率高，降低术后复发和转移比例，能显著延长患者生命，改善生存质量。其中的药物铂类起到至关重要的地步，国内目前广泛使用的进口奥沙利铂即乐沙定类及国产的艾恒。与国外研究报道相比，本组患者毒性反应的发生率较低 [16]。两者的主要不良反应为消化道不适症状，如恶心、呕吐，并且持续时间长，另外的在其他方面，相比艾恒组，只有骨髓抑制方面，两者不良反应具有统计学意义（P<0.05）。如表2所见，相比其他化疗药物的副反应，奥沙利铂的骨髓抑制及消化道反应轻，易于控制。近年，在化疗前后，可通过应用各种类型的止吐药物，恶性呕吐症状可见明显减轻，并且患者主观感受优于未处理者。相比紫杉醇类药物，骨髓抑制虽不能完全避免，但广泛的骨髓刺激药物可确保白细胞及血小板等各种血液组织达到化疗的完美要求。其他的副反应，如脱发可自愈，肝肾功能损坏均在可抑制及处理的范围内。本研究认为，均非本两组化疗的最主要副反应。而且，当前许多临床科室已广泛开展颈内静脉等深静脉置管或PICC管（经外周静脉置人的中心静脉导管），或输液港的实施均可减少血管刺激及外周神经症状。

此外，疗效分析显示两组的缓解率两组的缓解率分别为60.86%及69.56%，相差并无统计学差异。生存分析显示：乐沙定治疗组的 1、3、5 年总的生存率分别为 82%、52%、13%，艾恒组1、3、5年总的生存率为90%、35%、11%；同时乐沙定组的平均生存时间及中位生存时间分别为3.751及4.492年，相比艾恒组的3.519和2.858年，差异无统计学意义。虽然本研究样本量尚不足够，但也能在说明短期内，国产奥沙利铂在治疗疗效上并不差于进口药物，且价钱适合本国国情，可为基层医院药物所选。