甲状腺功能亢进药物和物理治疗机制研究

周驰　雷瑜　邹珊珊　张凡?玄振玉

[摘要] 甲状腺功能亢进症（简称甲亢）是指甲状腺合成与分泌过量甲状腺激素所致的神经、心血管等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组内分泌疾病的总称。甲亢病因较复杂，至今对其致病原因仍未有统一的认识。本文较为全面地归纳了临床上常用药物和物理手段治疗甲亢的作用机制，并认为常用的临床治疗手段只能治标，而调节体内免疫功能的紊乱才是治疗自身免疫性疾病甲亢的根本途径。

[关键词] 甲状腺功能亢进症；免疫；细胞因子；机制

[中图分类号] R581.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2016）01-35-05

[Abstract] Hyperthyroidism， which is general name of a class of endocrine diseases with the main manifestations of the increased excitability and hypermetabolism in nervous system and cardiovascular system， is caused by superfluous thyroid hormone which is synthesised and secreted in thyroid. Hyperthyroidism has complex pathogeny which doesn't has unified understanding until now. This paper has induced mechanism of drug and physical therapy in hyperthyroidism overall， has considered that， the common clinical therapeutic means could only has the effect of temporary solution， while the regulation of intracorporal immune dysfunction is the basic way in the treatment of autoimmune disease of hyperthyroidism.

[Key words] Hyperthyroidism； Immunization； Cytokine； Mechanism

随着现代社会生活压力加大和全民补碘过剩，甲亢的发病率越来越高，严重危害了人类的身体健康。目前治疗甲亢的主要方法为药物治疗和物理治疗。抗甲状腺药（ATD）、β受体阻滞剂、锂剂和碘剂是常用的临床药物，甲状腺切除手术和131Ⅰ放射疗法则是常见的物理治疗方法。为了更好地为临床治疗以及甲亢的病因学提供参考，本文将从药物和物理治疗甲亢的机制入手，进行逐一阐述。

1 降低交感神经兴奋性

甲状腺功能亢进症患者体内可分泌过多的甲状腺激素，甲状腺激素可直接作用于心脏及周围血管系统，不但能够增加心脏对儿茶酚胺的敏感性还可作用于心肌的T3受体，使心脏特异基因表达增加，心肌收缩，Na+-K+-ATP酶的活性增加[1-2]，使得患者交感神经的兴奋性增加，导致心动过速，心肌耗氧和心脏负担增加，最终使得心脏肥大，心力衰竭。

心得安主要是治疗心律失常和高血压的β-受体阻滞剂[3]，但目前临床上还可用于治疗甲状腺

功能亢进症，该药物可通过阻断心肌细胞膜β受体以及对心肌细胞产生毒性作用[4]，减轻儿茶酚胺类物质对心脏的刺激作用，从而降低心肌耗氧量；并通过降低交感神经兴奋性，降低回心血量，减轻心肌负荷，并可消除室壁不协调运动从而改善心功能，有利于改善心衰。单纯使用普萘洛尔的甲亢患者经过治疗2周后，能使心率有明显下降但血清游离三碘甲腺原氨酸（FT3）和血清游离甲状腺素（FT4）仍处于较高水平，说明β受体阻滞剂能降低甲亢患者伴快速性心律失常的心率，但它不对甲状腺的功能产生作用，因此可以认为β受体阻滞剂可以缓解交感神经兴奋状态，达到降低基础代谢率的作用[5]。

此外，也有人运用治疗狂躁症的碳酸锂来治疗甲亢[6]，其作用机制是碳酸锂能作用 Na+- K+-ATP 酶，使得神经间细胞膜钠离子转运功能改善，使儿茶酚胺类神经递质和环磷酸腺苷含量降低，使五羟色胺的摄取和生成增加，而产生药效。

这类药物虽能降低交感神经兴奋性，使得甲亢患者免受高代谢症的痛苦，但却不能使得患者体内甲状腺激素合成和分泌减少。

2 抑制酶的活性

甲状腺素的合成与代谢与人体内许多生物活性酶有着密不可分的联系，因此如果可以抑制酶的活性，就可以控制甲亢患者体内的甲状腺激素水平。首先甲状腺滤泡具有很强的摄碘能力，其在水和食物中吸收足够的无机碘（I-），在H2O2为氧化剂、过氧化物酶（TPO）的催化作用下转化为活性碘（I0），使甲状腺球蛋白（TG）中的酪氨酸残基进行碘化，生成DIT（二碘酪氨酸）和MIT（一碘酪氨酸）；然后又在TPO的催化下相互偶合生成具有生物活性的三碘甲状腺原氨酸（T3）或甲状腺素（T4），生成的T3或T4仍旧处于TG内，但是在体内具有药理活性的是游离的T3、T4、MIT和DIT，而它们则是TG经过溶酶体中的蛋白酶水解得到；此外在TG细胞内产生的MIT和DIT可以在脱碘酶的帮助下脱碘，脱去的碘再用于和酪氨酸合成T4，这样碘在腺泡内就可形成循环，但脱碘酶拥有高度的特异性，所以T4在腺泡内不被脱碘。最后T4在脱碘酶的外环5位上脱碘形成T3，而在内环5位上脱碘形成反三碘甲状腺原氨酸（rT3）。T3活性约为T4的3～5倍，所以认为T4主要通过T3发挥生理作用。rT3的生物活性不仅只有T4活性的1/2，而且在体液和细胞中也迅速衰变，所以基本起不了生物功能。

甲巯咪唑是临床上较为常用的ATD[7]，其机制为通过抑制甲状腺组织内TPO的生物活性，而达到阻止甲状腺组织内碘化物的氧化以及酪氨酸的偶合，阻碍T4和T3的合成。然而，该药不能直接作用于甲状腺激素，更不能阻止已合成的T3和T4在人体中产生的药理活性[8]，因此其治疗作用要等到已合成的T3和T4耗竭完后才能出现。

另外，5'-脱碘酶可以被β受体阻断剂的普萘洛尔所抑制[9]，阻碍T4向T3转化并且增加T4向rT3转化达到缓解高代谢症候群。还有，蛋白水解酶也能够被碘剂所抑制，使得TG的分解减少，达到抑制和阻碍T3和T4的释放。最后，甲状腺组织内的腺苷酸环化酶能够被锂盐降低其生物活性从而使得TG的水解减少[10]，同样达到抑制和阻碍T3和T4的释放，并抑制周围T4转变为T3，锂盐治疗甲亢症作用快速，它可以弥补他巴唑起效较慢的不足[11]。

3 免疫调节作用

通常认为，甲亢是一种自身免疫性疾病[12]，所以甲亢是在某种遗传特征基础上发生免疫耐受以及抗原提呈细胞活化，免疫调节失衡导致疾病的发生，其中机体辅助性T细胞的Th1 和 Th2 类细胞免疫失衡受到广泛关注。

有研究显示[13]经甲巯咪唑治疗后甲亢患者Th1类细胞免疫的代表性细胞因子IFN-γ有下降趋势，同时Th2类细胞免疫的代表性细胞因子IL-4则进一步上升，免疫状态逐步向Th2 漂移，提示甲巯咪唑治疗有助于免疫状态的转化，诱导平衡紊乱的恢复。Miyauchi等[14]发现甲亢患者血清中的IL-12和IL-18升高明显，判断Th1型细胞因子在甲亢的病程中可能起重要作用。

但也有研究显示[15]，甲亢患者治疗前IL-12、IL-5及IL-12/IL-5均高于健康者，表明在甲亢的发病过程中Th1型和Th2型细胞因子都发挥了重要作用。因此Aniszewski 等[16]认为，在GD的早期阶段，Th1类细胞在机体中占优势，而后期Th2类细胞占优势。故有人认为GD患者的病程，取决于体内的Th1型和Th2型细胞因子哪一个占优势。

然而Okumura等[17]发现Th1和Th2细胞因子在甲亢患者的甲状腺淋巴细胞内都有分泌，但没发现明显的Th1/ Th2 的失衡。有研究发现[18]T细胞亚群除了Th1和Th2细胞之外，还有作用不同于Th1和Th2的Th3和Th17，而Th3和Th17在其他自身免疫性疾病中都表明有重要作用。Th3具有免疫抑制调节自身免疫性疾病的发生和发展，可抑制Th1和Th2细胞的过度活化，起到纠正Th1/Th2的失衡的作用。Th17细胞及其产生的细胞因子IL-17参与了人类的类风湿性关节炎、多发性硬化症等自身免疫性疾病的发病。所以，仅仅运用Th1/Th2的平衡来阐述自身免疫性疾病是不足的，而Th3和Th17细胞亚群可以在一定程度上弥补其机制的不足。

此外，糖皮质激素具有很强的抗炎和免疫抑制作用[19]，大剂量甲强龙来治疗甲状腺眼病在临床上已经取得了较好的疗效，而且甲强龙的价格也比较低廉。但其副作用发生危险性较高，可导致患者体液与电解质紊乱、免疫功能降低而发生感染、出血等严重并发症。

锂盐可以影响免疫系统，但目前对这个问题争议颇多：Bschor等[20]研究发现，锂盐具有免疫激活作用，可以引起甲状腺自身抗体水平升高，导致甲状腺炎的发生，最终可能引起甲状腺功能减退（简称甲减）。

4 甲状腺细胞毒作用

高碘可增加甲状腺细胞的凋亡，并在有IL-18同时存在的情况下可以加强凋亡作用。高碘促凋亡与Fas/FasL表达的增加有关，但暂无证据表明与P53相关，此外，高碘是通过形成各种碘化物分子而对甲状腺产生细胞毒性作用。

研究发现[21]亚临床甲低患者体内的血清甲状腺球蛋白抗体（TGAB）、甲状腺微粒体抗体（TMAB）或甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAB）若为阳性，其发展成为临床甲低的较抗体为阴性患者的比例高。这是由于TPOAB、TGAB和TMAB均为甲亢患者的自身抗体[22]，均具有抗体依赖细胞介导细胞毒作用使得人体甲状腺细胞受到损伤，致使过多的甲状腺上皮细胞被破坏，甲状腺激素合成减少而发生甲减。

5 放射破坏甲状腺细胞

碘是在合成T3和T4的过程中起着相当重要的作用，正常的甲状腺滤泡细胞可以通过钠-碘转运体（NIS）摄取131I。因为甲亢患者体内甲状腺滤泡细胞的NIS是过分表达的，所以甲亢患者的摄碘能力比正常人高很多。

在131I释放β射线的衰变过程中，因为甲状腺的高摄碘特性，能量几乎完全被甲状腺吸收。部分甲状腺滤泡被β射线的强电离能力破坏，减少了T3和T4的分泌与合成，从而达到治疗甲亢的效果。131I几乎所有能量都在甲状腺，故常规治疗甲亢的131I用量对其他机体脏器所产生的辐射量很低[23]。在临床上甲减是131I治疗甲亢后常见的并发症，但有学者[24]认为131I治疗甲亢后发生甲减是难以避免的，不归属于并发症。

131I放射治疗造成甲减原因是主要有两点。一方面，β射线引起甲状腺滤泡细胞的一部分破裂和死亡，滤泡细胞的内容进入血液，刺激机体产生各种免疫反应和抗甲状腺自身抗体，抗甲状腺自身抗体再杀伤其余滤泡细胞，导致减少过多的滤泡细胞，减少了甲状腺素的分泌，最终导致甲状腺功能低下；另一方面，β射线可以损伤滤泡细胞内的线粒体，促使滤泡细胞发生凋亡，降低细胞的增殖能力，最终导致甲状腺功能低下。Giovanella等[25]发现早期甲状腺功能减退率为74%，晚发性甲状腺功能减退症发生率为20%，以3%～5%的速度逐年增加。

尽管131I治疗甲亢可能会导致甲减[26]，但其具有疗效好、复发率低、方法简便、疗程短、价格较低等优点，对合并肝功能受损、白细胞降低、药物过敏等患者仍应该首选。

6 手术方法

过去，甲状腺切除手术是治疗甲亢的主要治疗方案。但近年来[27]，随着医学的发展、技术的进步以及甲状腺外科手术的高速发展，手术再次成为治疗甲亢的安全高效方法，由于其并发症少和复发率极低，甲状腺切除手术再次受到临床的青睐。

在我国对于切除甲状腺组织的多少取决于甲亢的类型，即原发性甲亢和继发性甲亢。对于原发性甲亢患者为了使得甲亢不复发，往往进行双侧甲状腺的全切术、一侧全切+另一侧近全切术和双侧近全切除术为主，但进行甲状腺的全切除术[28]有一定概率会由甲亢变成甲减。而对继发性甲亢患者而言，其病情程度较原发性甲亢较轻故其手术方案也不同，手术主要以去除甲状腺内无功能的结节和纤维化、钙化的病灶为主。手术范围无须过大，一般进行一侧腺叶切除或一侧腺叶次全切除，术后结节以外的甲状腺组织可以很快恢复其功能。

与传统开放手术不同，腔镜甲状腺切除手术[29]作为新式手术由于其切口设计隐秘、颈部无疤痕的特点受到了了现代人的青睐。但由于颈部结构复杂、手术空间小等原因限制了腔镜甲状腺切除手术的应用，但随着手术经验的积累和新机械的不断开发，相信该项手术会得到广泛的运用。

无论是传统开放式手术还是新型腔镜切除手术，甲亢患者的甲状腺始终肿大、血供异常丰富，全身处于高代谢状况。如果此时手术，可能会出现术中出血严重，术野不清，增加手术并发症等情况，甚至发生术后甲状腺危象的可能性随之增大。因此，在手术之前往往给予患者心得安及卢戈氏液进行准备[30]，前者降低患者的心率，后者通过抑制蛋白水解酶来抑制甲状腺素的释放，使甲状腺尽量缩小，提高手术的安全性。绝对不能不进行术前特殊准备就直接手术，否者会导致手术过程中造成甲状腺危象[31]，导致手术过程中患者死亡。

甲状腺功能亢进症是一种自身免疫性疾病，病因复杂多变，运用药物治疗往往需要1～2年，并伴有一定的不良反应和复发的可能性。β受体阻滞剂可以降低甲亢患者兴奋的交感神经系统，但无法有效抑制甲状腺激素的分泌与合成；ATD可以通过抑制酶活性从而达到抑制甲状腺功能，但往往具有一定的肝毒性以及用药时间长和易复发的缺点；碘剂和锂剂虽然也都可以达到降低甲状腺的作用，其治疗作用虽迅速但持续时间短不利于在临床上的使用；而手术治疗或131I治疗都是减少甲状腺上皮细胞从而达到减少甲状腺激素的作用，虽然治疗效果显著但稍有不慎就会由甲亢转化为甲减。

笔者认为无论现在临床上常用的抗甲状腺药物，还是直接物理治疗都不是从甲亢的病因病机出发，故在临床上使用这些药物就会出现用药时间长和易复发的现象。其实我们不妨从甲亢的定义来看，甲亢就是一种自身免疫性疾病导致的免疫功能紊乱，当前研究普遍认为甲亢的发生于发展与T淋巴亚群特别是Th1/ Th2的失衡有关，当然也有人认为还存在其他T淋巴亚群的参与。但不管如何，只要有方法能够降低甲亢患者自身抗体的水平以及能够调节免疫系统功能的紊乱，使得机体的免疫系统重新恢复正常，那么就可以在根本上治疗甲亢，使得甲亢的治疗时间和复发性大大降低。将来研究药物如何调节免疫功能紊乱来治疗甲亢是一种趋势和热门，也是未来开发治疗甲亢新药的新思路。

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（收稿日期：2015-09-28）