Ki-67蛋白在大肠癌中的研究进展

樊子双， 孟 杰， 贝雪艳， 卢思英， 付志华



文献综述

Ki-67蛋白在大肠癌中的研究进展

樊子双， 孟 杰， 贝雪艳， 卢思英， 付志华

（承德护理职业学院， 河北 承德 067000）

【关键词】Ki-67蛋白； 大肠癌； 恶性肿瘤

大肠癌（colorectal cancer）是临床最常见的恶性肿瘤之一，在全世界范围内，其发生率及死亡率均居较高水平，是世界第三大恶性肿瘤，仅次于胃癌和食管癌［1］。大肠癌的发生发展是一个多因素、多步骤的过程，涉及到多方面的机制。目前多数研究认为大肠癌的发生机制与Ki-67蛋白的分子结构和生物学功能相关，本文就Ki-67蛋白与大肠癌关系的研究进展做一综述。

1　Ki-67蛋白的分子结构和生物学功能

1.1 Ki-67蛋白的分子结构：1983年，Gerdes等［2］将小鼠转染霍奇金淋巴系L428细胞核，在培养板67孔发现有一种核抗原能与小鼠产生的单克隆抗体特异性结合，故命名为Ki-67。Ki-67是存在于增殖细胞中的大分子非组蛋白，由相对分子量为345kd和395kd的两条多肽链组成，由 2个相连接的 9768bp和8686bp的mRNA编码［3］。Ki-67的半衰期较短，且具有耐酸及不易分离提取的特性。

人类Ki-67基因定位于10号染色体长臂2区5带（10q25），有2个亚型：①长型：含14个内含子及15个外显子。内含子长度87-3569 bp，其中3个内含子含有同源“Alu-重复序列”拷贝。外显子长度67～6845bp，起始密码是第2个外显子。Ki-67的中心部位是第 13个外显子，为 6845bp，由每个序列长为366bp的16个重复序列组成，含一高度保守区，为66bp，是编码Ki-67的抗原决定簇。②短型：不含第7个外显子［4］。Ki-67具有DNA结合特性，与DNA结合部位包括2个核内定位点，8个潜在的“双向核靶信号”，羧基端存在1个“ATP/GTP结合位点基元（P-环）”，10个PEST位点（可通过泛肽途径直接使蛋白质降解）［5］，是重要结构的蛋白，对正常结构组蛋白的DNA保持规则的结构起到重要作用。

1.2 Ki-67蛋白的生物学功能：Ki-67在细胞增殖过程中可作为标记抗原，但只表达于周期性增生的细胞核中［1］，而不在其他细胞中表达，且随细胞周期进展而增加，是细胞增殖的表现。随着细胞周期进展，Ki-67的分布也发生改变。Ki-67有两种自我调控的方式，一种是蛋白质水平的调控，即自身数个结构域的表达减少自身转录；另一种是在核仁的崩解和形成时发生自身磷酸化、去磷酸化，促进细胞进入或退出有丝分裂期。总之，Ki-67与有丝分裂相关，在细胞周期中发挥重要作用。

2　Ki-67与大肠癌

Ki-67作为核增殖抗原，在多种恶性肿瘤中都有研究，被认为可用于评估肿瘤的恶性程度，也可作为预测肿瘤是否发生转移及预后情况的评估指标［6］。

2.1 Ki-67与大肠癌分化程度的关系：Ki-67的表达与大肠癌分化程度密切相关，多数相关研究表明分化程度良好的大肠癌组织Ki-67的表达率显著低于分化程度差或未分化的癌组织。张莎莎等［7］采用组织芯片和免疫组化法检测Ki-67在大肠腺癌组织、大肠腺瘤组织和正常肠粘膜组织中的表达显示：Ki-67在正常大肠粘膜中表达的阳性率明显低于腺瘤和腺癌，分别为16.67%、31.58%和52.17%，且与Dukes’分期明显相关。Meara等研究发现Ki-67在高度及中度危险组的阳性表达率显著高于低度及极低度危险组，表明Ki-67的阳性率随肿瘤增殖活性和侵袭危险程度的增加而升高，其高表达促进胃肠道细胞的增殖并向恶性转化。Melling［8］等研究数据显示低中度分化组其Ki-67表达分别为26.2%和56.7%，高分化组Ki-67表达为17.0%，由此认为，Ki-67的高表达提示大肠癌分化程度较低。屈中玉［9］研究显示，Ki-67在中低分化组的表达明显高于高分化组，出现淋巴转移和脉管浸润组Ki-67的表达也明显增高，同时Ki-67高表达时，引起肿瘤细胞呈蟹足样生长，对周围有很强的破坏能力，对局部微环境的影响很大。

2.2 Ki-67与大肠癌预后的关系：另有文献报道认为，Ki-67蛋白作为一种增殖标志，可用于结直肠癌患者预后的评价，Ki-67高表达提示患者的预后不良。Andrade等［10］探讨Ki-67的基因表达与新辅助化疗之间的关系时发现：新辅助化疗组的Ki-67增殖指数（PI）为9.67%，明显低于对照组的33.33%，且PI指数低者术后生存率更高。Padilla等［11］回顾性研究64例无淋巴结转移的大肠癌，Ki-67高表达患者四年内复发率为34.4%，死亡率40.6%。Martins［12］等在研究中发现：Ki-67在出现淋巴转移组中的表达明显高于原发性结肠癌组，由此推测淋巴转移性结肠癌对作用于细胞分裂的药物具有更强的抗药性，不利于预后。Menéndez［13］对68例胃肠道基质细胞瘤进行了回顾性研究，表明Ki-67异常表达者的复发率和死亡率高于正常表达者。

3　展 望

综上所述，Ki-67作为是核增殖抗原，参与了大肠癌的发生、发展及其转归等各个方面，并在此过程中起到重要作用。虽然近年来对Ki-67的研究取得了很大的进步，然而Ki-67高表达对大肠癌发展过程的作用研究看法各不相同，因此进一步探讨Ki-67的作用机制将为大肠癌基因治疗开辟一条新途径，为今后治疗大肠癌提供有力的依据。

【参考文献】

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【文章编号】1006-6233（2016）07-1225-02

【文献标识码】A 【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2016.07.071