水溶性聚乙烯醇在药物缓释中应用进展*

余 磊，李银保，张 剑

(赣南医学院药学院，江西 赣州 341000)

水溶性聚乙烯醇在药物缓释中应用进展*

余 磊，李银保，张 剑

(赣南医学院药学院，江西 赣州 341000)

聚乙烯醇(PVA)是一种水溶性高分子聚合物，常制备成膜性材料，纤维材料，水凝胶和微球等药物载体用于药物的缓释研究。本文介绍了水溶性医用聚乙烯醇的型号及性能以及水溶性PVA作为载体材料在药物缓释方面的应用，展望了PVA材料在缓释药物今后的发展方向和趋势。

水溶性PVA；缓释材料；应用

聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol，简称PVA)是一种用途相当广泛的水溶性高分子聚合物材料，PVA由聚醋酸乙烯酯经碱催化醇解而生成，相对分子质量为20 000～200 000。PVA的物理性质主要由分子量和醇解度决定，聚合度不同会导致分子量也不同。PVA由于分子中含有较多羟基而具有良好的水溶性；分子聚合而具有良好的成膜性、黏结力、乳化性及良好的耐油脂和耐溶剂等性能。药理实验证明PVA无毒无味，对皮肤无刺激性，不会引起皮肤过敏而广泛应用于药物载体[1]。随着合成工业的发展，PVA材料也得到了极大的发展，目前已经成为世界上产量最大的水溶性聚合物。PVA材料满足药物制剂“三效”和“三小”要求，PVA材料在药用辅料中的应用非常广泛。本文综述了PVA水溶性材料在药用辅导中的应用进展。

1 水溶性PVA的型号及其分类

PVA的型号组成：PVA的平均聚合度用千位、百位2位阿拉伯数字表示；醇解度用十位、个位2位阿拉伯数字表示。医用的PVA有PVA05-88，PVA17-88，PVA-124等规格，前2种规格的醇解度均为(88±2)%，平均聚合度 (n)分别为500～600和1 700～1 800；PVA-124的醇解度为98%～99%，平均聚合度(n)2 400～2 500。

2 水溶性PVA在药用缓释中的应用

PVA因上述优点在药用辅料应用中越来越广泛。近年来，随着制药技术和合成技术的的发展，水溶性PVA可以制备成药物膜、纤维材料、水性凝胶和微球，用于药物的组装后达到药物缓释的作用。

2.1 制备成药物膜包埋药物 在药物表面形成一层膜，这层膜不但可以保护药物免受胃酸或消化液等物质的分解，而且要以使药物释放的速度减慢而达到药物缓释的目的。第一种方法是直接使用PVA制备的膜达到缓释药物的目的，如李燕丽等[2]对不同聚合度及质量比的聚乙烯醇(PVA)制成的含有硫酸阿托品及甲硝唑载药膜，在不同溶出介质中的溶出度进行测定，证明其具有缓释作用。

胶原具有热稳定性，PVA具有水溶性，在胶原液中加入PVA可以综合两者的优点，为缓释药物的研究提供了新的研究思路。如梁屹等[3]采用PVA与胶原原液共混、冷冻干燥成膜的方法制备含PVA的长春新碱胶原药膜。证明加入PVA不会破坏胶原膜的热性能稳定性；含PVA的胶原药膜PVA与胶原具有良好的相容性；加入PVA后孔隙更加均匀，孔径减小有助于提高膜的致密性和稳定性；可以改善膜的降解性能，延长膜的降解时间而达到缓释药物目的。

PVA分子中具有大量的羟基，羟基是活性基团，可以和羧基等形成新的改性后的化合物，形成药物膜而达到缓释的目的，如万四华[4]采用PVA为基材，使用乳酸、乙醇酸对其进行改性，制备出水溶性药膜。此功能膜材料具有生物相容性，可溶性及可降解性。

PVA也可以和其它的水溶性物质一起混合使用制备药物膜达到对药物缓释的目的，如刘勇等[5]采用溶液共混法将水杨酸钠(NaSal)包埋在魔芋葡甘聚糖(KGM)、壳聚糖(CTS)与聚乙烯醇(PVA)共混物中，制备了NaSal-KGM/CTS/PVA缓释药膜。证明当KGM，CTS，PVA的质量比为2∶2∶1时，制备的缓释药膜缓释性能良好。

通过双官能团化合物戊二醛为交联剂，可以使PVA中的羟基与醛分子的一端形成半缩醛，而醛分子的另一端的醛基与其它分子形成三元混合物，也可以在药物中形成新的药膜而达到缓释作用，如王蕊[6]对坡缕石进行酸、热改性处理，以壳聚糖和聚乙烯醇为原料，戊二醛为交联剂，加入改性坡缕石，采用共混流延法制备了壳聚糖-坡缕石-聚乙烯醇三元复合膜。实验结果表明该膜对伊维菌素具有缓释功能。

PVA分子中的羟基具有较好的活性，也能与氨基等其它基团结合而成为新型的膜性缓释药物材料，如王群等[7]以奥硝唑为模型药物，分别在弱酸性和中性磷酸盐缓冲溶液中测试聚乙烯醇接枝丝素蛋白(PVA-g-SF)载药膜在10 h内的体外药时曲线，证明各PVA-g-SF载药膜在弱酸性和中性释药介质中的释药均先快后慢，30 min时释药量大于70%(g/g)，10 h内测得的累积释药量均高于无丝素接枝的聚乙烯醇载药膜。

2.2 制备纺丝纤维包埋药物 纺丝纤维包埋药物相当于在药物表面包裹一层纤维膜，纤维膜的存在避免的药物与机体的直接接触从而达到缓释药物的目的。如隋春红等[8]利用静电纺丝技术制备了各种相对质量分数硒化环糊精(2-SeCD)/聚乙烯醇(PVA)超细纤维，证明随着2-SeCD含量的增加，载药纤维直径变大，累计释药曲线增长趋于缓慢，但同一体积分数的载药超细纤维，在人工肠液中的累计释药率高于人工胃液的释药率。

戊二醛做为一种偶联分子，也可用于纺丝纤维的制备中，如谢红等[9]采用戊二醛蒸汽、3%氯化钙无水乙醇溶液和3%氯化钙饱和硼酸溶液对PVA/SA静电纺丝纤维进行交联后，并包裹了改性盐酸莫西沙星(MH)/PVA/SA静电纺丝纤维，将载药纤维于pH 7.4的PBS溶液中进行药物体外释放研究。实验表明，随着交联时间的增长，药物释放越缓慢，在4 h时，未交联和交联1、3和20 h的累积释放率分别为66.63%、57.55%、40.90%和12.41%。

PVA与壳聚糖的反应可以利用壳聚糖的聚合体本身具有纤维的结构而制备成纺丝纤维，如章亚妮等[10]以聚乙烯醇(PVA)和壳聚糖(CS)为载体，以丹参素钠(SAS)为模型药物，使用静电纺丝技术制备载不同含量丹参素钠的聚乙烯醇/壳聚糖载药电纺纤维膜。表明制备的聚乙烯醇/壳聚糖载药电纺纤维膜载药均匀且具有明显的缓释性。

纳米材料由于其颗粒小，比表面积大等特点而具有优良的缓释性能，是缓释药物研究的热门选择，李沉纹等[11]采用星点设计-效应面优化法设计纳米纤维处方，以盐酸莫西沙星作为模型药物，采用静电纺丝技术制备载药聚乙烯醇-海藻酸钠纳米纤维，以CaCl2乙醇溶液作为交联剂增加纳米纤维的抗水性能，检测载药率，并测定药物释放，表明纳米纤维载药率均在65%以上。药物的释放符合Fick扩散定律，结果显示制得的盐酸莫西沙星-聚乙烯醇-海藻酸钠纳米纤维具有良好的缓释药特性。

静电纺丝技术(electrospinning)是利用一种聚合物流体在强电场作用下，通过金属喷嘴进行喷射拉伸而获得直径为数十纳米到数微米的纳米级纤维的纺丝技术。通过静电纺丝技术得到的纳米级纤维具有直径小、表面积大、孔隙率高、精细程度一致等特点，在药物缓释研究中具有很广泛的应用前景，崔志香等[12]采用静电纺丝技术制备聚乙烯醇(PVA)/壳聚糖(CS)复合纳米纤维，并用该材料包覆阿莫西林，研究其体外药物释放性能。结果表明，随着药物含量的增加，药物释放时间的延长，载药PVA/CS复合纳米纤维膜药物释放速率降低。而佘怡[13]通过涂覆法静电纺丝制备得到聚乙烯醇/小麦蛋白/二氧化锆(PVA/WG/ZrO2)纳米纤维以及载尼生素聚乙烯醇/小麦蛋白/二氧化锆(Nisin-PVA/WG/ZrO2)纳米纤维。通过载药与药物释放实验表明，上述纳米纤维膜具备良好的控释能力，且对金黄色葡萄球菌的生长有不错的抑制能力，拓宽了PVA材料的应用范围。张豆豆[14]将水作为聚乙烯醇和丝素的共溶剂利用静电纺丝法制备了载药PVA/SF纳米纤维，并通过体外测试实验考察香兰素从纳米纤维膜中释放出的速率。结果表明该材料能有效地控制药物的释放。苏瑛杰[15]等采用静电纺丝技术制备了阿司匹林(AS)/玉米淀粉(ST)/聚乙烯醇(PVA)复合纳米纤维膜。实验表明通过调整AS的载入量及压片压力，可以调控药物的缓释时间；同时，改变PVA与ST比例，可以调控药物的释放速率。崔志香[16]等采用静电纺丝技术制备聚乙烯醇(PVA)/壳聚糖(CS)复合纳米纤维，包覆阿莫西林，研究其体外药物释放性能。结果表明，随着纺丝电压和收集距离增加，药物含量减少，复合纳米纤维膜直径降低，直径分布均匀性增加。随着药物含量的增加，药物释放时间的延长，载药PVA/CS复合纳米纤维膜药物释放速率降低。随着越来越多的研究团队以PVA为原料，使用静电纺丝技术制备纳米材料包埋药物而达到缓释药物的目的，可以预料，以后这方面的研究将会是缓释药物研究的热点。

2.3 制备成凝胶药物载体 凝胶是由于高分子材料中的羟基具有强的吸水性而使水分子聚集在其周围形成的半固体状的物质，在贴膏药物和软膏药物中使用广泛。PVA可以在一定的条件下溶胀形成凝胶，如林亚平等[17]用聚乙烯醇凝胶作为透皮给药系统载体，分别制备了盐酸维拉帕米贴膏和中药止咳祛痰贴膏，对其体外释放及临床疗效等进行了初步研究。结果提示，这种聚乙烯醇凝胶可望作为药物透皮给药系统的一种新的良好载体，使药物具有缓释作用。尔后叶劲等[18]将鱼腥草注射液与聚乙烯醇通过一系列工艺制成鱼腥草注射液—聚乙烯醇凝胶并证明该凝胶胶对于鱼腥草注射液有效成分具有缓释作用。

PVA也可以与其它的纤维素一起组成复合凝胶，如何文等[19]考察羧甲基壳聚糖(CMCS)的取代度(DS)对羧甲基壳聚糖/聚乙烯醇(PVA)甲硝唑(MTZ)水凝胶片在Beagle犬体内缓释作用的影响，结果表明CMCS/PVA-MTZ水凝胶片较普通MTZ片在Beagle犬体内均有明显的缓释作用。

PVA材料与其它活性物质反应先生成偶联产物，然后将生成的物质制备成凝胶而达到缓释的目的，如崔保顺[20]制备了可生物降解的魔芋葡甘聚糖(KGM)-聚乙烯醇(PVA)-三聚磷酸钠(STPP)酯化水凝胶并进行了载药释药实验。结果表明，随着加入的交联剂STPP，共混剂PVA的量的增加，释药速率降低。

利用新的凝胶制备材料，将PVA与其它物质制备新的凝胶体系而达到药物缓释的目的，如杨小敏等[21]采用先辐射后冻融的方法制备了一系列聚乙烯醇(PVA)/水溶性壳聚糖/甘油水凝胶并在该载体中载入云南白药，研究了溶液pH值、离子强度、冻融次数和PVA浓度对水凝胶溶胀性能和云南白药释放性能的影响。研究发现水凝胶的溶胀度随溶液离子强度的增大而下降，且酸性溶液大于中性溶液。

壳聚糖分子中也具有大量的羟基，在凝胶系统中可以与PVA材料形成共凝胶体系。翟延飞等[22]以羟丙基壳聚糖和聚乙烯醇为原料互穿网络水凝胶并研究其药物释放性能。考察以利巴韦林为模型研究凝胶对药物的释放性能。结果表明该水凝胶具有对利巴韦林有一定的缓释作用而可用于药物载体。

新的凝胶制备方法也用于PVA凝胶缓释药物的制备中，如丁洁英[23]以HA-Cym和聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol， PVA)为材料，层层自组装(layer-by-layer assembly， LbL)法制备多层水凝胶膜载体，含背衬层、支撑层、载药层和黏膜黏附层，胰岛素载药量最高为6.7%。大鼠离体小肠转运试验结果表明给予水凝胶膜后胰岛素在回肠处的表观渗透系数(Papp)提高至胰岛素溶液的1.6倍；大鼠回肠在体降血糖试验表明载胰岛素水凝胶膜的降血糖效果优于胰岛素溶液，血糖值最低降至初始值的60%。

具有相似分子结构的物质的制备凝胶时可以混合使用，如陈丽如[24]以5-氟尿嘧啶(5-Fu)为模型药物，采用物理混合法制备了壳聚糖/聚乙烯醇(CS/PVA)温敏性水凝胶给药系统，对水凝胶的性质和体外药物释放进行了详细的研究。5-Fu体外释放实验表明：在pH 7.4磷酸盐缓冲液于37 ℃环境条件下，该混合凝胶对5-Fu有一定的缓释作用。魏建层等[25]也制备壳聚糖/聚乙烯醇混合水凝胶，并以5-氟尿嘧啶(5-FU)为模型药物考察其释药性能，表明壳聚糖/聚乙烯醇混合水凝胶对5-FU有一定的缓释作用，是一种有前景新型的药物载体。在前面的应用基础上，邵雪等[26]以聚乙烯醇(PVA)和壳聚糖(CS)为原料，采用物理交联与化学交联相结合的工艺结合京尼平交联法，制备了具有互穿网络结构(IPN)的PVA/CS复合水凝胶，研究了pH值对其溶胀率的影响;选用氯霉素为模型药物，结果表明，PVA/CS IPN水凝胶在酸性条件下具有较高的溶胀率，而在碱性条件下，溶胀率较小；其载药量、释药量都随着复合水凝胶中PVA含量的增大而增大。张瑜等[27]制备聚乙烯醇/魔芋胶复合凝胶，以盐酸小檗碱为模型药物考察处方工艺因素对其体外释药的影响。结果表明随着凝胶材料用量、载药量和冷冻-解冻次数增加，复合凝胶的释药速度减慢；聚乙烯醇/魔芋胶比例为2∶1时，药物释放最慢。

2.4 制备成微球载体 微球(microsphere)是指药物分散或被吸附在高分子、聚合物基质中而形成的微粒分散体系。微球对药物的装载类似于包膜的作用，但微球的立体结构能装载更多的药物达到缓释的目的，PVA分子本身在现有条件难以形成微球，必须与其它物质一起而形成球状的偶联结构。如杨彬[28]使用聚乙烯乙酸酯(PVAc)悬浮液的逐步皂化和用戊二醛使PVA核和外壳逐步交联两步过程。制备了具有不同程度的高度交联薄外壳和低度交联的内PVA微球核，实验结果表明其对装载的药物具有缓释功能。

壳聚糖分子偶联PVA分子，通过首尾联接法可制备成药物微球。罗华丽等[29]以壳聚糖(CS)为基质，通过聚乙烯醇(PVA)的引入制备壳聚糖聚乙烯醇复合载体可以分别采用室温和高温酸催化反应两种方法制备出释药性能和结构形态不同的两种复合载药微球Ⅰ和Ⅱ。其中壳聚糖/聚乙烯醇复合载药微球Ⅰ的制备工艺是调节壳聚糖和聚乙烯醇质量比6/5，复合微球Ⅰ的平均粒径1～20 μm，载药量13%，LVFX体外12 h累积释放80%。而壳聚糖/聚乙烯醇复合载药微球Ⅱ的平均粒径1.69 μm，载药量17.1%，LVFX体外6 hr基本完全释放。

乳化交联是制备微球的常用方法，张秀菊等[30]采用乳化交联法制备载药壳聚糖微球，在聚乙烯醇与甲醛缩醛化过程中加入载药壳聚糖微球从而制备聚乙烯醇/载药壳聚糖微球敷料。结果表明聚乙烯醇/载药壳聚糖微球复合海绵具有连通的孔隙结构，增加壳聚糖微球含量使孔径变小，增加壳聚糖微球含量使头孢拉定药物释放速率增加，释放时间增长。

3 展 望

中国是PVA材料生产的大国，随着人们生活水平的不断提高和对健康的追求，新型药物制剂的研究发展必将依赖于药物材料的发展。缓释药物的研究可以使药物的给药次数减少，增加患者特别是老年患者对药物的医嘱依从性。目前，国内外对水溶性PVA为基础的药物改性制备成缓释试剂的研究非常活跃，虽然已有方面主要集中在上述膜材料、纤维材料、水凝胶和微球四个方面的缓释应用。可以预见，随着现代科技的发展，以水溶性PVA为基质的缓释材料会得到更加广泛的应用。由于PVA分子中含有羟基，可以与一些酸类药物成酯制备成前药，同样可以达到缓释药物的目的。

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Research on Application of Water-soluble PVA as Drug Carrier Materials for Slowing Drug Release

YULei，LIYin-bao，ZHANGJian

(SchoolofPharmacy,GannanMedicalUniversity,Ganzhou,Jiangxi341000)

Polyvinly alcohol (PVA) is a kind of water-soluble polymer, and it is often used as drug carrier for slowing drug release, such as film-forming materials, fiber materials, hydrogels and microshperes. In the paper the characteristics and type of water-soluble poly vinyl alcohol(PVA) and its application in pharmaceutics for slowing drug release are introduced. The research issues and future development of PVA as drug carrier materials for slowing its release are discussed in the review.

water-soluble PVA; slowing drug release materials; application

江西省科技厅科技指导项目(编号：2010ZDS03300);江西省自然科学基金计划项目(编号：2013ZBAB205005)

O648.12

A

1001-5779(2016)06-0975-05

10.3969/j.issn.1001-5779.2016.06.047

2016-06-10)(责任编辑：敖慧斌)