瞬时弹性成像技术用于诊断肝纤维化的评价

胡志勇　肖绍树　周学斌



·综述·

瞬时弹性成像技术用于诊断肝纤维化的评价

胡志勇肖绍树周学斌

瞬时弹性成像技术(transient elastography，TE)是一门基于超声波或磁共振的瞬时弹性成像改变评估肝脏硬度(liver stiffness measurement，LSM)，从而诊断肝纤维化及其程度的新技术。可以使50%～60%的患者避免肝穿刺[1-3]，由于其无创伤性，操作简单，可重复性等特点，在肝纤维化诊断领域得到普遍认可。本文现就瞬时弹性成像技术用于诊断肝纤维化的评价作如下概述。

一、慢性乙型肝炎

对慢性乙型肝炎患者,评估肝纤维化的程度不仅是确定抗病毒和抗纤维化治疗的重要依据，也是对抗病毒和抗纤维化疗效评价的重要指标。Marcellin等[4]进行的多中心前瞻性研究对202例有活检病理结果的患者检查LSM，当将F2及F4临界值分别定义为≥7.2和≥11.0 kPa时，曲线下面积(AUROCs)分别为0.81及0.93，当以11.0及18.2 kPa作为肝硬化临界值，其阳性预测值/阴性预测值(pprs/Nppvs)分别为38%/99%和67%/96%，提示11.0～18.2 kPa可作为排除及诊断肝硬化的界值。一项纳入了18项研究，共计2 772例慢性乙型肝炎患者的荟萃分析显示≥F2、F3～F4及F4临界值分别为7.9 kPa、8.8 kPa及11.7 kPa。以LSM值11.7 kPa作为诊断肝硬化的临界值，其敏感性为84.6%，特异性为81.5%[5]。

2015年WHO发布的《慢性HBV感染预防管理与治疗指南》推荐，对于慢性HBV感染可用TE技术来评价肝纤维化。显著肝纤维化(METAVIR≥2)临界值为7～8.5 kPa，其敏感性及特异性分别为76%(71%～80%)及82%(75%～87%)，阳性预测值及阴性预测值分别为74%(69%～78%)及84%(80%～87%)[6]。

国外报道经过12个月的恩替卡韦抗病毒治疗后，肝脏弹性值从11.25 kPa降至7.8 kPa，肝脏硬度均值明显下降[7-8]。国内郭风彩等[9]研究了47例慢性乙型肝炎代偿期肝硬化患者通过恩替卡韦抗病毒治疗2年后，肝纤维化半定量值计分值HBeAg阳性组治疗前3.35±1.46、治疗后2.05±1.09，HBeAg阳性组治疗前4.07±1.66.治疗后2.07±0.95。肝脏弹性值(kPa)，HBeAg阳性组治疗前29.17±7.82，治疗后19.82±2.36，HBeAg阴组治疗前30.06±8.25，治疗后20.51±3.95。研究结果显示，HBeAg阳性组与HBeAg阴性组在恩替卡韦抗病毒治疗后肝脏弹性值、肝纤维化程度均较治疗前有明显改善(均P<0.01)。

二、慢性丙型肝炎

对于丙型肝炎患者，评估肝纤维化对疾病预后判断及抗病毒和抗纤维化治疗方案的选择非常重要。Ziol等[10]对327例丙型肝炎患者(251例)有效进行了临床研究。为不同纤维化分期(两位医生利用METAVIR半自动评分系统得到)对应的弹性模量。研究结果表明，瞬时弹性成像得到的肝脏弹性模量测量结果与纤维化分期高度相关(Keadoll相关系数=0.55，P<0.01)。对于不同的纤维化分期，其受试者工作特性(receiver-operat-ting characteristics，ROC)曲线下的面积，比较不同容积肝活组织标本的研究结果表明，大的肝活组织标本对应的弹性测量结果更好。容积较小的肝活组织标本，可能引起纤维化分期的错误，从而导致FibroScan的效果可能被低估。根据ROC曲线和jack-Knife的正交检测，得到F≥2，F≥3和F=4阶段对应最佳的弹性模量阈值为8.7、9.6和14.5 kPa，并且具有很高的灵敏度与特异性，以及高的似然比。汪月娥等[11]运用Meta分析，通过FMIS西文生物医学期刊文献数据库找到有关TE在慢性丙型肝炎肝纤维化和肝硬化的预测诊断方面的全文文献(2003年1月至2013年8月31日)。采用诊断性试验准确性质量评估工具(QUADAS)进行方法学质量评估，采用Stata统计软件拟合双变量混合效应模型评价TE慢性丙型肝炎肝纤维化和肝硬化的准确性。结果，共纳入27篇文献5 937例受试者，拟合双变量结果显示，TE诊断明显肝纤维化的灵敏度、特异性、阳性似然比、阴性似然比、诊断比校比、受试者工作特征曲线下面积(AUROC)分别为0.75(95%CI：0.70～0.80)、0.84(95%CI：0.78～0.88)、4.70(95%CI：3.60～6.20)、0.29(95%CI:0.24～0.36)、16.00(95%CI:12.00～22.00)、0.86(95%CI:0.83～0.89)，TE诊断肝硬化的灵敏度、特异性、阳性似然比、阴性似然比、诊断比数比、AUROC分别为0.86(95%CI：0.82～0.89)、0.89(95%CI：0.86～0.92)、8.10(95%CI：6.30～10.40)、0.16(95%CI：0.12～0.20)、51.00(95%CI：35.00～76.00)、0.94(95%CI：0.91～0.96)。结论认为，TE对慢性丙肝肝硬化诊断价值较好，但对慢性肝纤维化诊断价值不高，需要更多高质量的研究证实。WHO与2014年发布的《慢性丙型肝炎的诊治管理规范》推荐，慢性HCV感染者显著肝纤维化(METAVIR≥2)的LSM临界值为7～8.5 kPa，其敏感性及特异性分别为79.5%(74%～84%)及83%(77%～88%)；肝硬化(METAVIR F4)的LSM临界值为11～14 kPa，其敏感性及特异性分别为89%(84%～92%)及91%(59%～93%)[12]。

三、脂肪性肝病

脂肪性肝病包括非酒精性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)和酒精性肝病(alcoholic fatty liver disease，ALD)。2010年，FibroScan基于LSM诊断平台新增同时检测肝细胞脂肪变的功能，主要是利用超声波在脂肪组织中传播出现显著衰减的特征，通过受控衰减参数(controlla attenuation parameter，CAP)定量检测肝脂肪变。Yoneda等[13]研究了67例NAFLD患者结果显示，LSM诊断肝纤维化≥F1(有肝纤维化)≥F2(显著肝纤维化)，≥F3(进展期肝纤维化)以及≥F4(肝硬化)的最佳临界值分别为5.6 kPa、6.7 kPa、8.0 kPa及17.0 kPa，并且LSM定量评估NAFLD患者肝纤维化程度的诊断价值高于现有的血清学组合。Wong等[14]研究了246例NAFLD其中间隔纤维化(F3)31例，肝硬化(F4)25例，该研究结果显示LSM诊断≥F2、≥F3及≥F4的最佳临界值分别为7.0 kPa、8.7 kPa及10.3 kPa，LSM的诊断价值同样高于现有的多种无创评估模型。鉴于LSM<7.9 kPa时足以排除进展期肝纤维化(≥F3)，而>9.6 kPa则有较大把握诊断进展期肝纤维化，为此只需建议LSM介于7.9～9.6 kPa灰色区域的NAFLD患者进行肝脏活组织检查。

酒精性肝病患者，尤其是早期患者，病理改变主要为肝窦纤维化，脂肪变及显著的肝脏炎症，可影响LSM值对肝纤维化的评估。戒酒可使LSM值下降，通常在戒酒7 d时下降明显，可能与肝脏炎症消退有关。

四、FibroTouch与FibroScan比较

FibroTouch与FibroScan两种瞬时弹性测定仪检测肝纤维化评价如何，欧晓娟等[15]对211例慢性乙型肝炎肝硬化患者及进行了肝脏硬度弹性值的研究，并以FibroScan检测仪为对照研究，其方法是分别用FibroScan(A组)，FibroTouch超声定位点(B组)和FibroScan相同定位点(C组)两种仪器检测肝纤维化程度、比较两种仪器检测结果的一致性；并对慢性乙型肝炎、肝硬化代偿期两组患者的硬度值比较。结果A组、B组、C组211例患者肝纤维化程度检测值分别为5.30(4.30，8.65)和6.10(4.70，8.90)，5.70(4.50，8.00)，将结果进行了配对检测，差异无统计学意义(P<0.05)，采用Person相关分析，相关系数均为70.8(P<0.05)。两种仪器检测结果相关性良好。慢性乙型肝炎、肝硬化代偿期两组硬度值的差异有统计学意义(P<0.05)。FibroTouch与FibroScan两种瞬时弹性测定仪成功率为100%和97%。结论认为FibroTouch与FibroScan两种瞬时弹性测定仪检测肝纤维化程度一致性良好。FibroTouch仪器成功率高于FibroScan。袁利超等[16]研究了FibroTouch与FibroScan和肝脏病理分期的相关性，其方法是对75例慢性乙型肝炎患者分别用FibroTouch和FibroScan两种仪器同时测定肝纤维化程度，比较两种仪器检测结果的一致性；选择46例患者进行肝活组织病理学检查，比较FibroTouch结果与病理组织分期的一致性。计量资料采用配对t检验和Pearson相关性分析。FibroTouch与FibroScan两种仪器检测75例患者肝纤维化程度分别为7.8±5.7和8.0±5.8，将结果进行配对t检验，差异无统计学意义(t=-0.17，P=0.8616)；采用Pearson相关性分析，相关系数为0.9949(P<0.05)，提示两种检测结果呈正相关。以肝组织病理纤维化分期结果为依据，FibroTouch诊断肝纤维化≥S1的ROC曲线下面积为0.941；诊断肝纤维化MS3的ROC曲线下面积为0.908；诊断肝纤维化≥S4ROC曲线下面积为0.911.结论认为，FibroTouch检测肝纤维化程度价值较高，与FibroScan及肝组织纤维化分一致性较好。

五、影响因素和局限性

肝脏炎症，在慢性肝炎急性发作期，ALT升高时，可使LSM检测值升高，在肝纤维化分期F≤2时影响更明显[17]。Oliver等[18]对297例慢性乙型肝炎研究显示12例急性乙型肝炎患者中，9例患者LSM高于11.9 kPa，但在24周时ALT正常后，无一例患者LSM高于11.9 kPa。TBil升高时，LSM值会显著升高。Chen等[19]研究了315例慢性乙型肝炎F4患者正常胆红素界值为10.6～11.9 kPa，异常胆红素界值为9.1～29.2 kPa。人体质量指数(body mass index，BMI)增高以及腹壁皮下脂肪层增厚等可能会降低FibroScan检测的成功率，并可能对M探头检测CAP和LSM结果的准确性有影响。近年来，已有学者用TE技术对NAFLD患者肝纤维化程度进行评估。当BMI>30 kg/m3时，检测失败率可达22%～25%，不同的研究对检测结果的评估也不完全一致。Gaia等[20]现肝脏严重脂肪变的NAFLD患者的肝纤维化为F3时，检测结果与肝脏轻度脂肪变、肝纤维化为F1的LSM值相仿。当LSM临界值为8 kPa时，75%患者的肝纤维化被低估。因此，对于BMI>30 kg/m3的患者，用XL探头可提高检测成功率，因为XL探头直径大，中心频率低及振幅高，可检测的深度为3.5～7.5 cm[21]。此外，TE是一维的检查技术，缺乏二维超声图像的引导，并且需要专用的机器和检查探头。其次，TE不能应用于肝前有腹水的患者，在肋间隙过窄及肥胖的患者中应用也受限制[22]。

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(本文编辑：张苗)

435005湖北省黄石市五医院消化内科(胡志勇，肖绍树)；大冶市人民医院消化内科(周学斌)

周学斌，Email：2050174258@qq.com

2016-03-31)