凋亡抑制蛋白基因XIAP与妇科肿瘤关系研究进展

焦 健，左欣鹭，张爱东，朱振龙

（1.河北医科大学，河北 石家庄 050031

2.承德护理职业学院，河北 承 德 067000

3.河北医科大学第一医院，河北 石家庄 050031）

文献综述

凋亡抑制蛋白基因XIAP与妇科肿瘤关系研究进展

焦 健1，左欣鹭2，张爱东2，朱振龙3

（1.河北医科大学，河北 石家庄 050031

2.承德护理职业学院，河北 承 德 067000

3.河北医科大学第一医院，河北 石家庄 050031）

XIAP； 细胞凋亡； 妇科肿瘤

细胞凋亡（），即为细胞的程序性死亡（Programmed cell death，），是机体为有效维持自身动态平衡由基因控制的细胞自主性死亡方式。细胞凋亡的运行过程较为复杂，凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosos protein，）可有效阻断所需的半胱氨酸——天冬氨酸蛋白酶类（）的水解活性，进而抑制细胞凋亡，与肿瘤的发生发展密切相关。当前所发现的在人体内存在的成员有8个，包括X－染色体连锁的抑制凋亡的蛋白（XIAP/ILP－1）；神经元性抑制凋亡的蛋白（）；细胞抑制凋亡的蛋白－1（）；细胞抑制凋亡的蛋白－2（）；多重泛素结合酶（）；（）；（）以及（）[1]。X－染色体连锁的凋亡抑制蛋白（XIAP）是由Peter等学者于1996年运用PCR技术和Southern杂交克隆出来的一种具有抗凋亡作用的蛋白，其紧密结合凋亡启动因子及效应因子与，调节受体信号传导，抑制细胞凋亡，是IAPs家族中最有效的caspase抑制剂[2]。XIAP存在于多种正常组织中，但在多种恶性肿瘤中表达水平明显增高。国内外很多学者利用不同的技术，在多种恶性肿瘤组织中发现了XIAP的高表达，说明XIAP在肿瘤的发生和发展过程中有着重要的作用。

1 XIAP的结构及抗凋亡的作用机制

1.1 的结构：普遍存在于婴幼儿、成人机体中所有的组织细胞内（其中外周血淋巴细胞排除在外）。基因的相关定位为，其分子量达57kD，7外显子构成相应编码区，含有497个氨基酸。蛋白N－端存在三个杆状病毒的重复（Baculovirus IAP repeats，）结构域：、BIR2以及B1R3；在C－端有1个环状锌指结构域（RING domin），分别由基因的4个开放阅读框（ORF）转录翻译形成[3]。

1.2 XIAP的抗凋亡作用机制

1.2.1 XIAP与caspase途径：①XIAP通过BIR1与BIR2之间的Linker结构域抑制caspase－3、caspase－7，而结构域对easpase－7的抑制起主要作用，而可使生成利于与紧密结合的构象，促进Linker和紧密结合从而起到抑制的作用[4]；②XIAP还可通过和的底物相应的结合位点紧密结合，竞争性阻止，并且因为可有效抑制，从而在上游阻断了的有效激活[5]；③的结构域能与caspase－9结合，生成异源二聚体，使转变为单体结构，失去相应的催化活性，从而有效抑制的功能，阻断细胞的凋亡[6]；④XIAP的RING结构域具有E3泛素连接酶活性，促进降解底物caspase，从而抑制细胞凋亡[7]。

1.2.2 与途径（nuclear factor kappa B）为一种十分重要的转录因子蛋白。相关研究人员称，可以多种途径参与的有效激活，通过有效阻止细胞的凋亡，而NF－κB又能上调XIAP的表达[8]。XIAP的BIR1结构域可以和转化生长因子B活化激酶（TAK）结合蛋白1（TAB1）直接发生作用介导的激活。能有效激活（），使的/产生磷酸化，从而导致泛素化，使释放，从而有效阻止细胞的凋亡。

1.2.3 参与相应的信号转导途径：的区可与骨形态发生蛋白（Bone morphogenic protain，）I型受体以及下游的信号分子互相作用，引导其激活。活化的可对蛋白激酶1（）程序信号进行有效激活。进一步引起家族的表达量上升，后者可有效增加细胞应急状态时的抗凋亡作用力。除此，还可程序性激活信号途径中所存在的另一激酶（c－jun N－terminal kinase－1）。相关研究人员认为，与受体紧密结合后，激活相应的－－级联反应程序，这可能是阻止引起的凋亡的一个原理。此外，还可对TNFR、及等受体应用死亡受体通路产生的细胞凋亡进行有效抑制。

2 在妇科肿瘤组织中的表达

2.1 宫颈癌：宫颈癌为女性生殖系统中最易见到的恶性肿瘤，高危型人乳头瘤（human papilloma virus，）的感染和宫颈癌的产生紧密关联，但其致癌原理尚未完全明了。现如今，细胞的凋亡原理在妇科肿瘤生成过程中的作用越来越受到重视。早在2006年，海外学者[9]的相关研究发现，在正常宫颈组织与宫颈癌病变的组织中的表达并不存在显著差异，且与患者的年龄、组织的分化程度、肿瘤的临床分期以及是否发生淋巴结转移也均不存在关联，但称表达水平低的患者有较长的缓解期和生存期，所以为宫颈癌发生时所存在的预后因子。国内学者周卫强等[10]，应用免疫组织化学方法观察了115例子宫颈鳞状上皮组织（包括10例正常子宫颈上皮组织、30例CINⅠ组织、25例组织、25例组织以及25例宫颈处的鳞癌组织）中的表达水平，发现在正常宫颈组织中相应的阳性表达率是30.0％，在CIN组织中是45.0％，在宫颈的鳞癌组织中的阳性表达率是84.0％，其中在、及组的阳性表达率依次是36.7％、40.0％、60.0％。故认为XIAP在宫颈组织中的阳性表达与宫颈癌变严重程度呈正相关，并显示XIAP抑制宫颈癌细胞凋亡的作用可能与caspase－3有关。在相应子宫颈癌的组织中的表达差异以及子宫颈癌的恶化情况和其相关预后的准确判断具有较大的参考意义。上述实验都表明在宫颈癌的发生、发展及预后中起到一定的作用，但还需进一步研究。

2.2 子宫内膜癌：宫颈癌为女性生殖系统中最易见到的恶性肿瘤，且其患病率在最近几年有逐步上升的趋势。但在子宫内膜癌与XIAP的相关研究中，国内外文献报道较少。在国外学者的研究中推测在体内XIAP的表达可促使内膜癌细胞进一步增值。Céline[11]发现XIAP高表达于体外培养的子宫内膜癌上皮细胞，因此推测与子宫内膜癌有相关性。国内学者[12]通过免疫组织化学方法对110例正常增生期子宫内膜、非典型增生子宫内膜、子宫内膜癌组织进行实验研究，发现XIAP主要表达于内膜腺上皮细胞或癌细胞的细胞浆中，在正常增生期子宫内膜、子宫内膜上皮内瘤变和子宫内膜癌组织中的表达逐渐增强，且XIAP在子宫内膜上皮内瘤变中表达随着级别升高更加明显。同时显示XIAP的高表达与内膜癌的手术－病理分期、病理分级及肌层浸润均有密切关系，且随着组织分化级别的降低而升高，有显著差异（P＜0.05）。表明的高效表达和子宫内膜癌的生成紧密关联，且在早期子宫内膜癌的发病原理中具有一定程度的作用，其过度表达在子宫内膜癌恶性侵袭转移中发挥一定作用。

2.3 卵巢癌：卵巢癌是妇科恶性肿瘤中致死率最高的肿瘤，目前，在国内外学者的研究中，XIAP在卵巢癌中的表达及意义相关性研究的报道较多。已在大量恶性肿瘤临床观测中证实了具有高效表达的水平，如胰腺癌、肺癌、肝癌等。张意茗等[13]称，基因的在上皮性卵巢癌内的大量表达相比于正常卵巢组织中较为常见，差异存在统计学上的意义，表明该基因是癌基因的候选者；姚晋等[14]通过研究也发现在卵巢癌组织内呈高效表达，在卵巢癌的病理特点分组中，在各组中的表达水平，组与组之间进行有效比较发现仅有临床分期差异存在统计学上的意义（P＜0.05），推断出可在某种程度上降低凋亡及抑制凋亡通路所产生的细胞的凋亡，分期越高分化越差的肿瘤的表达水平越高，表明与卵巢癌的生成紧密关联；近期国内学者的研究显示，Smac与XIAP相互结合，抑制其与caspase结合，激活e进而起到加速卵巢癌细胞凋亡的作用。以上实验研究显示了国内外研究者的研究具有一致性。

3 在妇科肿瘤疾病治疗中的作用与展望

通过靶点治疗肿瘤的研究方向当前主要针对蛋白的小分子抑制剂、针对的反义寡核苷酸类抑制剂以及的等课题进行的实验室研究阶段等应用针对的反义寡核苷酸靶向性的降下，促进肿瘤的快速凋亡，增加相关细胞对于化疗药的敏感度。在宫颈癌的诊疗研究中，百里香醌对于宫颈癌生成的细胞毒性是通过的激活及减少的表达而完成的。该药是否存在对于宫颈鳞癌同等的作用还需深化研究。通过铂类等药物为基础的化学药物治疗是治疗卵巢癌患者并使其存活的主要手段之一。而肿瘤细胞的耐药性是引起化疗效果影响的最主要的因素。伴随分子生物学科技的发展，及不断深入的细胞凋亡分子调控原理的研究，人类已察觉不但放、化疗及生物治疗能有效促进肿瘤的凋亡，而且可通过肿瘤细胞的促凋亡因子的激活及抑制其相关的抗凋亡因子来防止肿瘤的凋亡，这样或许能提高肿瘤患者的生存时间。

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1006－6233（2016)10－1756－03

A【doi】10.3969/j.issn.1006－6233.2016.10.076