神经元特异性烯醇化酶在儿科神经损伤中的研究进展

张江波，束汉生

(1.蚌埠医学院研究生部，安徽蚌埠233000；2.蚌埠医学院第二附属医院神经外科，安徽蚌埠233040)

神经元特异性烯醇化酶在儿科神经损伤中的研究进展

张江波1，2，束汉生2

(1.蚌埠医学院研究生部，安徽蚌埠233000；2.蚌埠医学院第二附属医院神经外科，安徽蚌埠233040)

神经元特异性烯醇化酶(NSE)在神经损伤方面的应用潜力已得到广泛关注，研究表明NSE在各类神经组织损伤尤其是中枢神经组织损伤具有敏感性和较高的特异性。而近年来，不少学者注重研究NSE在儿科脑损伤的意义，因小儿具有不同于成人的生理基础，其神经损伤也不同于成年人。研究表明，NSE不仅可应用于创伤引起的明显颅脑损伤，在无明显影像学证据脑损伤方面也表现出明显优越性。因婴幼儿神经系统对缺氧反应灵敏，缺氧引起的脑损伤有望通过检测体液中的NSE来反映神经组织的损伤情况，经研究证实这可能存在较广泛的应用前景。随着研究的深入，在儿科神经损伤领域NSE有着更加广泛的意义，本文就此作以简要综述。

神经元特异性烯醇化酶；神经损伤；儿科

随着社会现代化的发展，人们受到各种机械损伤的几率越来越大。在发达国家创伤性脑损伤(TBI)已逐渐成为青年人和儿童致残乃至死亡的第一因素，造成高额的医疗成本，预后较差也给社会及家庭带来沉重负担。作为社会的特殊群体的婴幼儿及儿童，受到外界因素损伤颅脑及神经风险更高。鉴于小儿尤其是新生儿神经系统对缺氧敏感，而目前对新生儿缺血缺氧性脑病主要通过Apgar评分及窒息史做出初步诊断，虽随着研究深入逐渐可通过脑CT、超声等影像学及脑电图观察患儿中枢神经损伤情况，还可通过血气分析患儿缺氧程度，但都不能直接反映患儿神经细胞因缺氧产生的损伤。而影像学证据对于缺氧损伤显示不典型，加之患儿诊治难以配合使其应用性受到限制。随着NSE研究的深入可望解决这一难题。另外小儿NSE也有着不同与成人的特殊之处，现就其NSE在儿科不同神经损伤中的临床意义加以综述。

1 NSE的理化特性与分布

烯醇化酶存在于生物体内糖酵解过程。人体内存在五种由免疫性质不同的α、β、γ三亚基组成同工酶αα、ββ、γγ、αγ、βγ。其中γγ称为神经元特异性烯醇化酶NSE[1]。NSE主要存在于神经组织中，但在神经系统各部分差异较大[2-3]，其中脑灰质因神经胞体集中，NSE含量丰富，白质主要为神经纤维及神经胶质细胞，几乎不含NSE。相对而言周围神经含神经元较少，NSE占脑内全部可溶性蛋白的1.5%～3.0%[4]。体液中NSE含量与各种神经损伤如脑出血、脑梗死[5]等具有密切相关性。NSE可因神经细胞损伤释放，其浓度同损伤呈正相关，可依据NSE浓度推测颅脑损伤程度，并对判断预后有重要帮助[6]。

2 NSE在神经损伤后的表达与检测

NSE在脑出血后表达升高的机制是血肿形成直接或间接损伤神经元以及自身炎症反应使NSE溢出神经细胞[7]。当重度颅脑损伤时，细胞膜受损，血脑屏障也因此破坏，NSE顺利经此进入血液循环，外周血液及血清中NSE浓度升高[8]。

NSE测量方法很多，各自在使用方面及优缺点各不相同。其中光激化学发光免疫分析技术是近年来国外应用的新技术来检测NSE，具有众多明显的应用优势[9-10]。相关研究发现溶血、血小板释放及离心不充分的样本会使结果偏高[11]，因此测量时应尽量避免溶血干扰[12]，保存温度对NSE含量影响较大[13]，通常采取低温冷冻保存血清标本[14-15]。另外饮酒对NSE含量影响报道不一[16-17]。

3 NSE与神经损伤的关系

近年来研究NSE逐渐增多，证明NSE作为量化指标，具有很好的特异性[18]，从最初的神经分泌性肿瘤逐渐到神经组织损伤，对神经组织损伤的研究已不单局限于脑出血及脑梗死，现已延伸到弥漫性轴索损伤等以及无影像学证据的头痛、癫痫、抑郁等神经精神疾病。随着研究的进展，对小儿神经损伤的研究逐步深入，涉及到外伤性损伤、缺血缺氧性脑病、惊厥等多个方面。研究证明NSE具有独特的优势，有望在出现影像学表现前反映神经损伤，可能为患者预后提供诊断依据。动物实验也得出同样结果[19]。另外Anuradha等[20]研究表明血清NSE含量升高同患者残疾得分和残疾程度呈正相关(P＜0.001)。

3.1 儿科脑损伤随着脑损伤患儿得到更好的监护技术，其生存率不断提高，但神经系统后遗症问题更加突出。因此尽早预测其预后并采用积极的治疗，对减少中枢神经系统后遗症的发生具有重要的临床价值。脑损伤是新生儿的常见神经损伤[21]，儿童具有独特生理特性，是一种容易发生神经损伤的群体,其最常见的病因是新生儿缺氧缺血性脑病和颅内出血，神经损伤较重的新生儿及儿童通常会遗留不同程度和类型的神经障碍及后遗症。一些研究表明血清生物标志物如NSE浓度的轨迹分析可对小儿创伤后血氧过低的脑损伤做出估测[22]，然而儿童的特殊性使一些检查受到限制，而NSE为其提供一种可行的检查方法。Chiaretti等[23]研究表明特异性神经元烯醇酶NSE是存在神经细胞的内酶，(儿童头外伤)脑损伤后脑脊液NSE浓度是颅内损伤程度的良好标志物。在Chiaretti等[23]的研究中，观察到脑损伤后短时间脑脊液内出现NSE的水平升高，并且随后出现NSE表达持续升高和伤后48 h后出现峰值，相关对照试验也显示NSE浓度均明显高于对照组[24]。Geyer等[25]在调整了年龄和受伤时间对血液样本引起的差异后，发现在有症状和无症状的儿童轻微头部损伤中S100B或NSE两组患者之间没有显著差异。另外研究表明有无头皮撕裂对创伤后S100B或NSE浓度没有影响。同时证明S100B和NSE之间存在相关性并且是很有意义的。因此此研究表明在儿科患者轻度创伤性脑损伤时标记物敏感性似乎受限制。缺血缺氧性脑病(Hypoxic ischemicenc ephalopathy，HIE)是围生期新生儿脑损伤的最常见原因[26]，多发生于新生儿窒息。窒息缺氧致损伤脑细胞使NSE释放，随窒息加重，脑组织损伤越重，NSE随之升高，表明因窒息引起血清NSE及缺血性脑损伤呈正相关，反应也较灵敏[27]。以神经元特异性烯醇化酶(NSE)来评估HIE的病情程度成为可能[28]。缺氧会对新生儿神经发育产生很大影响，不同程度缺氧对患儿以后神经发育影响不同，从无明显影响到脑瘫甚至死亡。通常通过Apgar评分只能主观观察患儿缺氧程度，而对患儿神经损伤状态不能做出准确评价，同时也不能对患儿今后神经发育情况作出预测。血清中NSE水平随缺血缺氧性脑病损伤程度而升高。Brankica等[29]研究表明新生儿脑脊液中NSE浓度与缺血缺氧性脑病的严重程度相关(P＜0.0001)，并同以后神经发育的结果相关。血清中NSE水平可评价缺血缺氧性脑病损伤程度。Yasuhiro等[30]研究脑死亡的一个重要发现是，患儿可表现出持久而高浓度的特异性神经元烯醇酶，在4周(＞400 ng/ml)和8周(＞50 ng/ml)远高于2例没有脑死亡而生存的患者(＜50 ng/ml 4周)。儿童慢性脑死亡在心肺骤停4周和8周后显示出持续高度的特异性神经元烯醇酶，这种长期特异性神经元烯醇酶高浓度反映了持续的神经细胞死亡。

3.2 小儿科惊厥癫痫小儿惊厥为儿科常见疾病，多种原因均可引起，如缺血缺氧性脑病、电解质紊乱、神经功能损伤、神经发育缺陷以及发热等。但各种由于病因不同，其相对的治疗方案也存在差异，对患儿影响及预后相差很大。明确诊断有助于更好的针对治疗。Takashi等[31]和冯新平等[32]的研究中对多种生物标记进行了研究，即急性小儿缺血缺氧性脑病(AESD)患者血清和脑脊液S100B、NSE和总Tau蛋白质，均明显高于热性惊厥。热性惊厥也存在NSE升高，同样具有意义[33]，Sahar[34]证实NSE可以作为一个重要神经元损伤后的用于早期检测的特定的生化标记。在惊厥的患儿中癫痫持续状态血清平均NSE含量水平明显高于控制状态的儿童和儿童特发性癫痫(P＜0.001)，癫痫持续状态(SE)儿童血清NSE水平同癫痫发作的持续时间之间也存在显著相关性，惊厥时间越长脑损伤越严重，且不论病因[35]，原因可能为长时间发作引起缺氧，严重损伤神经元使NSE释放[36]。儿科惊厥通常缺乏影像学证据，病史采集难度较大，相关影像学检查又存在辐射、价格昂贵以及患儿不合作等诸多不利条件，与之相比NSE的测定具有操作简单患儿易合作、快速、精确、价格便宜等诸多优点，在儿科神经疾病应用中具有非常广泛的前景。中枢神经系统感染可以直接损伤神经元从而释放NSE，而且动态监测其浓度变化能判断预后[37]。如病毒感染引起的病毒性脑炎患儿脑脊液中NSE明显升高[38]，且明显高于原发性癫痫患儿及热性惊厥患儿[39]。手足口病(HFMD)合并病毒性脑炎，其患儿血清NSE也显著升高，可通过检测NSE来诊断HFMD合并病毒性脑炎，并可用来评价治疗效果[40]。

综上所述，NSE可以敏感反应神经损伤，在某些损伤尤其是儿科相关神经损伤当中NSE可能是较CT等影像学检查更为敏感，能更早提示神经损伤，且有可能提示神经损伤的程度，有可能作为更为敏感的评估神经系统损伤的指标，血清与脑脊液NSE水平与脑损伤的严重性及预后密切相关[41]。NSE因具有多种明显优势，如高度敏感性，除在明显脑出血患儿诊断诊疗方面应用广泛，而且在一些缺乏影像学证据损伤方面如一过性意识丧失、惊厥、癫痫以及缺血缺氧性脑病等等存在很大潜能。另外检测NSE具有测量精确、可得到量化数据、价格便宜、无辐射、易取得患儿合作等优点，还有望通过NSE反映一些治疗方法的治疗结果，例如一些神经保护剂、细胞膜稳定剂等以及一些治疗措施如低温疗法，可使NSE水平持续低水平或迅速降低，证明这些措施可能存在治疗价值。

4 问题与展望

NSE是反映神经损伤的高度敏感物质，可以通过其含量及高峰时间评估病情发展，进一步做出预后评估可以为判断颅脑损伤程度提供了定量信息。NSE含量及含量曲线对预测患者神经症状和体征的恢复程度具有较大价值，也有可能成为神经损伤检测的新手段。目前的研究从成人转向小儿，近年来研究热点着重于儿科缺氧性疾病，并取得一定成绩。但存在不少问题，如众多研究数据不尽相同，并存在结论相反现象，同时研究病例数太少，另外NSE含量测定在神经系统疾病的诊断中缺乏特异性，不能确定神经损伤的性质、部位等，单次及较少次测量也不能对疾病严重程度和发展做出估测。此外，虽对神经损伤治疗效果做过研究但NSE与神经损伤后修复机制的关系未作明确研究，是否可以通过药物等治疗改变NSE浓度等问题证据不足。而这一切问题的解决需建立规范化NSE检测标准，运用同一方法，严格选择实验样本，并应均衡多种因素，在此基础上进行多中心、大样本的研究才能得出更可信的研究结果。

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Research progress of neuron specific enolase in pediatric neurological damage.

ZHANG Jiang-bo1,2，SHU Han-sheng2. 1.School of Postgraduate,Bengbu Medical College,Bengbu 233000,Anhui,CHINA;2.Department of Neurosurgery,the Second Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu 233040,Anhui,CHINA

The application of neuron specific enolase(NSE)in nerve injury has been widely concerned.Studies have shown that NSE can be used in all kinds of nerve tissue damage,especially central nervous tissue damage which showed high sensitivity and specificity.In recent years,more attention has been paid to the significance of NSE in pediatric brain damage due to the different physiological basis of children.Also,studies have shown that NSE can be used not only in obvious craniocerebral injury,but also in craniocerebral injury that showed no obvious radiographic evidence. Brain damage caused by hypoxia can be detected by NSE to reflect the damage of nervous tissue due to the high sensitivity of infant nervous system to hypoxia.There may be a wide application prospect,confirmed by the research.With the deepening of the research,greater significance of NSE in pediatric neurological damage has been found.

Neural specificity enolase(NSE);Nerve injury;Pediatric

R729

A

1003—6350（2016）02—0272—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.02.033

2015-03-10)

张江波。E-mail：zjb0405@126.com