初发甲状腺功能亢进症患者甲巯咪唑治疗前后骨钙素及β-Ⅰ型胶原羧基端肽水平变化研究

李秀芬，孙太冉，王玮，黄兴全，张松筠，姜兰叶，李霞

(1.河北北方学院附属第二医院内分泌科，河北 张家口 075100；2.河北北方学院附属第二医院普通外科，河北 张家口 075100；3.河北医科大学第二医院内分泌科，河北 石家庄 050000)

初发甲状腺功能亢进症患者甲巯咪唑治疗前后骨钙素及β-Ⅰ型胶原羧基端肽水平变化研究

李秀芬1，孙太冉2，王玮1，黄兴全1，张松筠3，姜兰叶1，李霞1

(1.河北北方学院附属第二医院内分泌科，河北 张家口 075100；2.河北北方学院附属第二医院普通外科，河北 张家口 075100；3.河北医科大学第二医院内分泌科，河北 石家庄 050000)

目的 探讨初发甲状腺功能亢进症患者甲巯咪唑治疗前后骨钙素(OCN)及β-Ⅰ型胶原羧基端肽(β-CTx)水平变化。方法选取河北北方学院附属第二医院内分泌科2014年4月至2014年9月期间收治的门诊及住院甲状腺功能亢进症初发患者45例(观察组)，另选取同期在我院行健康体检者44例(对照组)，观察组患者于甲巯咪唑治疗前及治疗8周后、对照组于体检时，早晨空腹采集静脉血液，检测甲状腺功能血清游离T3(FT3)、血清游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)指标和骨代谢β-CTx、OCN指标，并进行比较分析。结果观察组患者治疗前的β-CTX、OCN、FT3、FT4水平分别为(0.981±0.418)ng/mL、(48.62±19.92)ng/mL、(23.51±14.63)pmol/L、(41.08±14.03)pmol/L，均明显高于对照组的(0.445±0.268)ng/mL、(14.02±3.75)ng/mL、(15.71±1.82)pmol/L、(4.32±0.51)pmol/L，差异均有统计学意义(P＜0.05或0.01)；观察组患者治疗前的TSH水平为(0.031±0.014)uIU/mL，明显低于对照组的(2.133±1.016)uIU/mL，差异有显著统计学意义(P＜0.01)；观察组患者在甲巯咪唑治疗8周后，血清中β-CTx、OCN水平含量较治疗前进一步升高，但差异均无统计学意义(P＞0.05)，观察组患者治疗后的FT3、FT4、TSH水平分别为(16.47±4.32)pmol/L、(4.90± 3.84)pmol/L、(1.411±0.135)uIU/mL，较治疗前的(23.51±14.63)pmol/L、(41.08±14.03)pmol/L、(0.031±0.014)uIU/mL有显著下降或显著提高，差异均有统计学意义(P＜0.01)。结论初发甲状腺功能亢进症患者在治疗前及治疗初期，机体内破骨细胞与成骨细胞的活性均较健康者明显升高，且表现出破骨细胞活性明显超过成骨细胞的特点。

初发甲状腺功能亢进症；甲巯咪唑；骨钙素；β-Ⅰ型胶原羧基端肽

近年来，我国甲状腺功能亢进症的临床发病率在急剧上升，其对人体多脏器组织的损害越来越受到临床的关注，其中，甲状腺功能亢进症对机体骨代谢的影响明显。有研究报道显示，50%以上的甲状腺功能亢进症患者会出现骨质疏松症。这是由于甲状腺功能亢进患者甲状腺激素异常性增多，而过剩的甲状腺激素致使机体成骨细胞与破骨细胞的活性共同升高，加快了骨转化率，进而造成骨质疏松[1]。因而，明确甲状腺功能亢进症患者骨代谢生理指标变化特点，尤其是治疗前后骨代谢特点变化，对防治甲状腺功能亢进性骨病意义重大。骨钙素(OCN)是一种人体骨组织内的非胶原蛋白质，是由机体成骨细胞分泌产生的，其在血清中的含量可以准确反映骨合成情况。而β-Ⅰ型胶原羧基端肽(β-CTx)则是骨吸收的过程中结构相对稳定、灵敏性与特异性较高的生化指标，β-CTx在骨吸收过程中降解形成C末端肽(CTx)，目前认为，检测血清中β-CTx是反应骨吸收更有效的生化标志物。本研究通过对比初发甲状腺功能亢进症患者在治疗前及治疗后血清中OCN水平、β-CTx水平变化，以了解甲状腺功能亢进症治疗对骨代谢的影响，为内分泌骨病防治提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取河北北方学院附属第二医院内分泌科2014年4月至2014年9月期间收治的门诊及住院甲状腺功能亢进症初发患者45例(观察组)，所有患者均通过测定甲状腺功能、行甲状腺超声检查以及相关抗体检查首次明确诊断为原发性甲状腺功能亢进症。45例患者中，男性5例，女性40例；年龄25～74岁，平均(44.9±12.4)岁；病程2周～12个月，平均(2.4±2.1)个月；Graves病40例，毒性多结节甲状腺肿5例。另选取同期在我院行健康体检并与观察组年龄、性别以及职业等相匹配的健康者44例作为对照组，其中，男性4例，女性40例；年龄23～72岁，平均(45.6± 11.2)岁。两组受检者均排除：伴有肝脏疾病、肾脏疾病以及其他类型骨代谢疾病者；合并糖尿病、皮质醇增多症以及其他可能影响骨代谢异常的疾病者；近半年内服用过钙剂、糖皮质激素以及维生素D等药物者；有长期饮酒吸烟史者。

1.2 治疗方法 观察组患者均予以口服甲巯咪唑持续治疗8周，药物使用剂量根据患者的甲状腺功能情况进行适当调整。

1.3 血液采集 观察组患者于甲巯咪唑治疗前以及治疗8周后、对照组于体检时，早晨空腹采集静脉血液4 mL，置于无热原以及内毒素试管内，不予抗凝，采血后20 min进行离心，转速3000 r/min，离心时间10 min，获得血清之后置于-20℃的冰箱中保存。受试者采血时均无发热、呕吐腹泻等急性疾病。

1.4 检测指标与方法 采取化学发光微粒子免疫检测法测定甲状腺功能血液指标，如血清游离T3 (FT3)、血清游离甲状腺素(FT4)和促甲状腺激素(TSH)等；采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清中骨代谢生理指标，包括OCN和β-CTx。

1.5 统计学方法 应用SPSSl6.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 观察组患者甲巯咪唑治疗前甲状腺功能指标、骨代谢指标与对照组比较 观察组患者在甲巯咪唑治疗前的FT3、FT4水平值均显著高于对照组，TSH水平则显著低于对照组，差异均有显著统计学意义(P＜0.01)；观察组患者治疗前的β-CTX水平明显高于对照组，OCN水平则显著高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)，见表1。

2.2 观察组患者甲巯咪唑治疗前后的甲状腺功能指标和骨代谢指标比较 观察组患者在甲巯咪唑治疗8周后，患者FT4、FT3水平较治疗前有显著降低，而TSH水平较治疗前有显著上升，差异均有显著统计学意义(P＜0.01)；观察组患者在甲巯咪唑治疗8周后，骨代谢指标β-CTx、OCN水平较治疗前有进一步升高，但差异无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表1 观察组患者甲巯咪唑治疗前甲状腺功能指标、骨代谢指标与对照组比较(±s)

表1 观察组患者甲巯咪唑治疗前甲状腺功能指标、骨代谢指标与对照组比较(±s)

组别对照组观察组治疗前t值P值例数44 45 TSH(uIU/mL) 2.133±1.016 0.031±0.014 10.421＜0.01 FT4(pmol/L) 15.71±1.82 41.08±14.03 14.258＜0.01 FT3(pmol/L) 4.32±0.51 23.51±14.63 24.362＜0.01 β-CTX(ng/mL) 0.445±0.268 0.981±0.418 2.510＜0.05 OCN(ng/mL) 14.02±3.75 48.62±19.92 12.051＜0.01

表2 观察组患者甲巯咪唑治疗前后的甲状腺功能指标和骨代谢指标比较(±s)

表2 观察组患者甲巯咪唑治疗前后的甲状腺功能指标和骨代谢指标比较(±s)

时间治疗前治疗后t值P值例数45 45 TSH(uIU/mL) 0.031±0.014 1.411±0.135 7.582＜0.01 FT4(pmol/L) 41.08±14.03 16.47±4.32 13.060＜0.01 FT3(pmol/L) 23.51±14.63 4.90±3.84 22.518＜0.01 β-CTX(ng/mL) 0.981±0.418 0.992±0.349 0.826＞0.05 OCN(ng/mL) 48.62±19.92 49.37±10.76 1.038＞0.05

3 讨 论

在人体骨生长发育的过程中，需要一定的甲状腺激素，这样可以合理调节长骨二次骨化中心发生的时间以及骨化的速度，且有利于软骨的骨化以及长骨的生长[2]。而甲状腺功能亢进症患者由于体内的甲状腺激素水平异常性升高，过量的甲状腺激素加快了骨吸收与骨形成的速度，且骨重塑周期缩短。这种情况下机体骨代谢很容易失衡，当患者体内骨吸收速度超过骨形成速度，就造成骨质疏松症，严重者可导致骨折[3]。以往，有大量体外和动物实验研究指出，甲状腺激素可直接作用于骨细胞、刺激成骨细胞和破骨细胞的活性，加速骨转换过程。而现代组织学检查也证实，甲状腺功能亢进症时骨吸收面扩大，破骨细胞活动也加速，皮质孔隙增加，小梁骨和皮质骨体积减少，骨密度和骨矿化含量降低。因而，临床须及早对甲状腺功能亢进症患者的骨代谢进行干预，以减少甲状腺功能亢进性骨病的发生率。目前，我国在初发甲状腺功能亢进症骨代谢特点方面的研究不多，迫切需要进一步明确甲状腺功能亢进症患者初发时以及治疗后的骨代谢变化。

骨钙素是一种非胶原性多肽蛋白，其来自于成骨细胞，因此骨钙素在血清中的水平可反映出成骨细胞在体内的活动状况，是骨形成的灵敏性指标。β-CTx是β-Ⅰ型胶原羧基端肽在骨吸收过程中降解形成的物质，目前临床一致认为β-CTx水平能准确反映人体骨吸收的情况。本组对44例健康者体检时与45例甲状腺功能亢进症患者在甲巯咪唑治疗前以及治疗8周时，分别检测血清中β-CTx、OCN水平含量以及甲状腺功能水平并进行对比，结果显示，观察组治疗前血清中β-CTx、OCN水平含量较对照组有显著升高(P＜0.05或P＜0.01)，这一结果与王转锁等[4]研究报道相一致。提示我们，初发甲状腺功能亢进症患者体内成骨细胞与破骨细胞的生理活性提高，骨形成与骨吸收均明显加快。本组研究虽未能直接证明甲状腺功能亢进症初发患者骨吸收大于骨形成，但国内外多项研究均证实[5-6]，初发甲状腺功能亢进症患者表现出骨小梁下降，骨皮质异常变薄，而骨皮质内的间隙加大，明确证实骨吸收大于骨形成。本次研究结果还显示，观察组在甲巯咪唑治疗治疗8周后，患者甲状腺功能指标FT3、FT4以及TSH水平均恢复到正常，但血清中β-CTx、OCN水平含量较治疗前有进一步地增高，虽差异不具有统计学意义(P＞0.05)，但也一定程度地反映出甲状腺功能亢进患者机体骨代谢的转换需要时间过程。在治疗之前，体内骨代谢占主导优势的是破骨细胞，而在治疗早期，占主导优势的破骨细胞并不随着机体甲状腺功能指标的恢复而下降，可能会持续上升至峰值后才逐渐降低，直至正常[7]。这也可能是部分甲状腺功能亢进症患者在治疗初期肌疼痛、骨疼痛症状未改善反而加重的原因之一[8]。因而，甲状腺功能亢进症患者应及早进行有效治疗，尽快恢复甲状腺功能，降低甲状腺激素分泌水平，以控制成骨细胞与破骨细胞的生理活性，缩短机体骨代谢的转换时间，有利于骨体重建。

总之，初发甲状腺功能亢进症患者在治疗前以及治疗初期，机体内破骨细胞与成骨细胞的活性都较健康者有明显升高，并且可能表现出破骨细胞活性明显超过成骨细胞的特点。因此，初发甲状腺功能亢进症患者应及早进行有效治疗，以降低甲状腺激素分泌水平，使成骨细胞与破骨细胞之间恢复正平衡。本研究也存在一定的局限性，如样本量偏少、随访时间较短等，本研究结论还有待更多样本、更长随访时间来进一步研究。

[1]廖二元.骨质疏松症研究的现状与展望[J].中华内分泌代谢杂志, 2002,18(2):87-88.

[2]吴立.药物治疗甲状腺功能亢进症58例临床分析[J].山西医药杂志,2014,43(19):2325-2326.

[3]王任飞,谭建,张桂芝,等.2125例甲状腺功能亢进患者131治疗的回顾性分析[J].中华内分泌代谢杂志,2015,31(5):421-426.

[4]王转锁,吴月平,宋钦华.甲状腺功能亢进症患者骨代谢指标的变化[J].海南医学,2015,26(3):383-386.

[5]Pantazi H,Papapetrou PD.Changes in parameters of bone and mineral metabolima dunng therapy for hyparchyroidism[J].Jcfin Endocrinol Metab,2000,85(3):1099-1106.

[6]王任飞,谭建,张桂芝,等.2125例甲状腺功能亢进患者131治疗的回顾性分析[J].中华内分泌代谢杂志,2015,31(5):421-426.

[7]Ramajayam G,Vignesh RC,Karthikeyan S,et al.Regulation of insulin-like growth factors and their binding proteins by thyroid stimulating hormone in human osteoblast-like(SaOS2)cells[J].Mol Cell Biochem,2012,58(368):77-88.

[8]Ginde AA,Wolfe P,Camargo CAJ,et al.Defining vitamin D status by secondary hyperparathyroidism in the U.S.population[J].J Endocrinol Invest,2012,35(1):42-48.

Change of osteocalcin and beta typeⅠcollagen carboxy terminal peptide levels in patients with primary hyperthyroidism before and after methimazole treatment.

LI Xiu-fen1.SUN Tai-ran2.WANG Wei1.HUANG Xing-quan1.ZHANG Song-yun3.JIANG Lan-ye1.LI Xia1.1.Department of Endocrinology,the Second Affiliated Hospital of Hebei North University,Zhangjiakou 075100,Hebei,CHINA;2.Department of General Surgery,the Second Affiliated Hospital of Hebei North University,Zhangjiakou 075100,Hebei,CHINA;3.Department of Endocrinology,the Second Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050000,Hebei,CHINA

ObjectiveTo explore the change of osteocalcin(OCN)and beta typeⅠcollagen carboxy terminal peptide(β-CTx)levels in patients with primary hyperthyroidism before and after methimazole treatment.MethodsA total of 45 patients(inpatients and outpatients)with primary hyperthyroidism in the Second Affiliated Hospital of Hebei North University from April 2014 to September 2014 were selected as the observation group.At the same time,totally 44 healthy people were enrolled as the control group.The morning fasting venous blood samples were collected in observation group before treatment and after 8 weeks of treatment with methimazole,as well as in the the control group before physical examination.The indexes of serum thyroid function such as serum free T3(FT3),serum free thyroxine (FT4),thyroid stimulating hormone(TSH)and bone metabolism indexes of β-CTx,OCN were detected and compared.ResultsThe levels of β-CTx,OCN,FT3,FT4 before treatment in observation group were respectively(0.981± 0.418)ng/mL,(48.62±19.92)ng/mL,(23.51±14.63)pmol/L,(41.08±14.03)pmol/L,which were significantly higher than those in control group of(0.445±0.268)ng/mL,(14.02±3.75)ng/mL,(15.71±1.82)pmol/L,(4.32±0.51)pmol/L,and the differences were statistically significant(P＜0.05 or 0.01).The TSH level before treatment in observation group was (0.031±0.014)uIU/mL,which were significantly lower than that in control group of(2.133±1.016)uIU/mL,and the difference was statistically significant(P＜0.01).The level content of serum β-CTx,OCN were significantly increased after 8 weeks of treatment with methimazole in observation group compared with before treatment,but the differences were not statistically significant(P＞0.05).The levels of FT3,FT4,TSH after treatment in observation group were respectively (16.47±4.32)pmol/L,(4.90±3.84)pmol/L,(1.411±0.135)uIU/mL,which were significantly decreased or significantly increased compared with before treatment of(23.51±14.63)pmol/L,(41.08±14.03)pmol/L,(0.031±0.014)uIU/mL,and the differences were statistically significant(P＜0.01).ConclusionOsteoclast and osteoblast activity in patients with primary hyperthyroidism are significantly higher than that in healthy subjects before treatment and in the early stage of treatment,and osteoclast activity is significantly higher than osteoblasts activity.

Primary hyperthyroidism;Methimazole;Osteocalcin(OCN);Beta typeⅠcollagen carboxy terminal peptide(β-CTx)

R582+.1

A

1003—6350（2016）24—3975—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.24.006

2016-06-04)

河北省2016度医学科学研究重点课题(编号：20160352)

张松筠。E-mail：lxf25098@163.com