高活性促甲状腺素受体抗体的Graves病患者甲亢复发情况研究

王运林，　姚培伟，　周莉莉，　罗卓章

1广东省佛山市第二人民医院内分泌科，佛山　528000

2广东省佛山市南海区第二人民医院内分泌科，佛山　528251



高活性促甲状腺素受体抗体的Graves病患者甲亢复发情况研究

王运林1，姚培伟1，周莉莉1，罗卓章2

1广东省佛山市第二人民医院内分泌科，佛山528000

2广东省佛山市南海区第二人民医院内分泌科，佛山528251

摘要：目的分析不同活性促甲状腺素受体抗体(TRAb)的Graves病患者抗甲状腺药物治疗(ATD)后甲亢复发率差异。方法从2009年1月至2009年12月在佛山市南海区第二人民医院治疗的191例Graves病患者，收集患者甲状腺功能指标、TRAb、抗甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)，根据最初TRAb滴度不同分为3组：高活性组(22例)，中活性组(67例)，低活性组(102例)。ATD治疗，待TRAb阴转后，停药观察3年，比较三组的甲亢复发率。结果高活性组TRAb(3.40±1.15)U/L明显高于中活性组(1.09±0.30)U/L及低活性组(0.72±0.18)U/L；中活性组也明显高于低活性组，差异具有统计学意义(均P<0.01)。高活性组甲亢复发率为31.81%，明显高于中活性组11.94%及低活性组9.80%，差异具有统计学意义(均P<0.01)。结论TRAb是监测Graves病控制情况和是否复发的重要指标；高活性TRAb的Graves病患者ATD治疗后甲亢复发率明显增高，对于这些患者可适当延长ATD疗程。

关键词：Graves病；TRAb；甲亢复发

毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)是临床上最常见的一种自身免疫性甲状腺病，目前研究表明[1-2]，Graves病的发病主要与促甲状腺激素受体抗体(TSH receptor antibodies，TRAb)中的兴奋性抗体与甲状腺组织中的TSH受体竞争性结合有关，因此TRAb在Graves病的起病、发展与转归中均起到了关键作用。为探讨TRAb对于判断Graves病患者预后的价值，我们回顾性分析了2009年1月至2009年12月在佛山市南海区第二人民医院的191例Graves病患者甲状腺功能、TRAb、抗甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)水平，探讨治疗初期不同活性TRAb的Graves病患者甲亢复发率差异。

1资料与方法

1.1一般资料

收集2009年1月至2009年12月诊治的191例Graves病患者，男性48例，女性143例，病例均符合《中国甲状腺疾病诊治指南》(2008年版)中Graves病的诊断标准；根据起病时TRAb活性分为3组：高活性组[30.0≤TRAb(U/L)<400.0]，中活性组[10.0≤TRAb(U/L)<30.0]，低活性组[1.75≤TRAb(U/L)<10.0]。嘱患者低碘饮食、生活规律、定期随访、规律服药(MMI或PTU)，Graves病治疗过程分为控制期、减量期和维持期，患者每年复查TRAb一次，依据甲状腺功能以及TRAb阴转与否决定能否停药，停药后的患者每年复查1次TSH、FT3、FT4、TRAb、TG-Ab、TPO-Ab，观察3年，了解各组甲亢复发率。

1.2研究方法

各组患者均在清晨空腹条件下抽取静脉血3～5 mL，离心后将标本血清置于冰箱中在-20℃条件下保存。采用化学发光法测定TSH、FT3、FT4、TG-Ab、TPO-Ab，检测设备为西门子CENTAUR XP化学发光分析仪，试剂盒由西门子公司提供，TSH参考值0.55～4.78 mU/L，FT3参考值3.50～6.59 pmol/L，FT4参考值11.50～24.70 pmol/L，TG-Ab可检测范围0～600 U/mL，正常值<60 U/mL，TPO-Ab可检测范围0～1 300 U/mL，正常值<60 U/mL；各血清指标批内CV<5%，批间CV<10%。采用罗氏COBAS E601电化学发光免疫分析仪检测血清中TRAb含量，TRAb可检测范围0.30～400.00 U/L，参考值为<1.75 U/L。

甲亢缓解：高代谢症状消失，TSH、FT3、FT4均正常，TRAb转阴。

甲亢复发：再次出现高代谢症状，TSH降低，FT3、FT4明显升高，TRAb升高。

1.3统计学处理

采用SPSS 13.0软件进行统计分析，计量资料组间均数比较采取t检验，计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2结果

临床收集191例患者，其中男性48例，女性143例，3组例数分别为：高活性组22例(男5例，女17例)，中活性组67例(男17例，女50例)，低活性组102例(男26例，女76例)，发病年龄分别为：高活性组(29.2±5.5)岁；中活性组(30.5±4.4)岁；低活性组(28.9±5.8)岁。各组患者年龄及性别资料比较差异无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。

治疗前，高活性组TRAb(33.39±9.08)U/L明显高于中活性组(21.35±8.73)U/L及低活性组(7.15±2.14)U/L；中活性组也高于低活性组，差异具有统计学意义(均P<0.01)。高活性组TPO-Ab(232.47±17.82)U/mL明显高于中活性组(190.05±32.87)U/mL及低活性组(182.51±26.19)U/mL，差异具有统计学意义(均P<0.01)；高活性组FT3、FT4均明显高于中活性组及低活性组，差异具有统计学意义(均P<0.01)，见表1。

经治疗，高活性组TRAb(3.40±1.15)U/L明显高于中活性组(1.09±0.30)U/L及低活性组(0.72±0.18)U/L；中活性组也明显高于低活性组，差异具有统计学意义(均P<0.01)。高活性组TPO-Ab(184.19±69.16)U/mL明显高于中活性组(170.05±61.43)U/mL及低活性组(150.51±60.25)U/mL，差异具有统计学意义(均P<0.01)；高活性组甲亢复发率为31.81%，明显高于中活性组11.94%及低活性组9.80%，差异具有统计学意义(均P<0.01)，见表2。

表1　各组治疗前甲状腺相关指标检测结果±s)

与低活性组比较，*P<0.01；与中活性组比较，△P<0.01

表2　ATD治疗后停药观察各组甲状腺功能及相关指标变化±s)

与低活性组比较，*P<0.01；与中活性组比较，△P<0.01

3讨论

目前认为，Graves病是一种器官特异性自身免疫性疾病[3]。其发病主要与TRAb中的兴奋性抗体与甲状腺组织中的TSH受体竞争性结合有关，因此TRAb在Graves病的起病、发展与转归中均起到了关键作用。TRAb是一种能与促甲状腺素受体结合的自身抗体，它是在淋巴细胞及某些细胞因子的参与下，在甲状腺B淋巴细胞合成的一种特异性免疫球蛋白[4]。当各种原因导致人体甲状腺自身免疫性反应时，它与甲状腺滤泡膜上的TSH受体相结合，使腺苷环化酶活化，引发cAMP水平升高，进而产生类似TSH的生物活性作用，致使甲状腺滤泡增生，甲状腺细胞摄碘、合成及释放甲状腺激素功能亢进，最终导致甲亢[5]，目前采用第3代检测技术测定TRAb[6]。部分桥本氏病患者TRAb水平也可轻度升高。TG-Ab是甲状腺滤泡内的甲状腺球蛋白(TG)进入血液后产生的抗体，主要是IgG，是一种非补体结合性抗体，可以和甲状腺球蛋白结合成复合物，并能与K细胞结合，对甲状腺滤泡上皮细胞产生破坏作用，这种TG-Ab阳性预示甲状腺自身免疫现象的存在。TPO-Ab通过激活补体和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)对甲状腺造成免疫性损害，Graves病患者TPO-Ab水平升高，但其测定值和阳性率低于桥本氏病，提示联合检测TRAb、TG-Ab和TPO-Ab对于鉴别诊断桥本氏病和Graves病也有一定意义[7-8]。

目前，抗甲状腺药物(anti-thyroid drugs，ATD)疗法是治疗Graves病的主要手段，其主要不足是长期缓解率不尽如人意，且患者停药后复发率高达50%[9]。因此，对于采用ATD治疗的Graves病患者，正确地把握停药时机十分重要。据国外一项历时10年的前瞻性临床研究显示[10]，在Graves病的初始阶段，患者的年龄、性别、甲状腺功能水平以及甲状腺肿大程度对估计患者的预后均没有预测价值,但患者的初始TRAb水平则对最终的治疗结果具有很高的参考价值。同时，初诊时TRAb的水平对患者会否复发也有很好的预测作用。

本研究中，在ATD治疗TRAb阴转后观察3年，发现总的复发率为13.08%，其中，高活性组患者TRAb的水平明显高于中活性组及低活性组患者，在停药后的3年观察期内高活性组甲亢复发率达31.81%，明显高于其他两组，说明TRAb可以作为判断Graves病停药的重要指标，也是治疗后监测病情复发的关键指标[11],对于高活性Graves病患者，应该适当延长ATD疗程。

参考文献

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(2015-10-09收稿)

Recurrence of Hyperthyroidism in Patients with Graves’ Disease and Elevated Thyrotropin Receptor Antibody Levels

Wang Yunlin，Yao Peiwei，Zhou Lilietal

DepartmentofEndocrinology，TheSecondPeople’sHospitalofFoshanCity，Foshan528000，China

AbstractObjectiveTo examine the differences in the recurrence rate of hyperthyroidism after anti-thyroid drug(ATD)treatment in patients with Graves’ disease with different levels of thyrotropin receptor antibody(TRAb).MethodsFrom January 2009 to December 2009，191 patients with Graves’ disease were collected from the Second People’s Hospital of Nanhai District of Foshan City.Data of the thyroid function indexes such as TSH，FT3，FT4，TRAb，anti-thyroglobulin antibody(TG-Ab)，anti-thyroid peroxidase antibody(TPO-Ab)were obtained.Patients were divided into three groups according to the original TRAb concentration：high activity group(n=22)，medium activity group(n=67)，and low activity group(n=102).The recurrence rate of hyperthyroidism was compared between groups after the TRAb was detected negative and discontinuation of ATD for 3 years.ResultsTRAb in high activity group was(3.40±1.15)U/L，significantly higher than that in medium activity group(1.09± 0.30)U/L and low activity group(0.72±0.18)U/L，and the medium activity group had significantly higher TRAb than the low activity group(P<0.01).The recurrence rate of hyperthyroidism in high activity group was 31.81%，which was significantly higher than that in medium and low activity groups(11.94% and 9.80%)，and the difference was statistically significant(P<0.01).ConclusionTRAb is an important indicator to monitor Graves’ disease and its recurrence.The recurrence rate is significantly higher in patients with high levels of TRAb，and therefore it is appropriate to extend the ATD treatment period for these patients.

Key wordsGraves’ disease；TRAb；hyperthyroidism recurrence

中图分类号：R581

DOI：10.3870/j.issn.1672-0741.2016.01.021

王运林，男，1968年生，副主任医师，E-mail：754553496@qq.com