分子药理学相关研究进展

舒朝辉，周四桂

(广东药科大学 药学院，广东 广州 510006)



分子药理学相关研究进展

舒朝辉，周四桂

(广东药科大学 药学院，广东 广州 510006)

分子药理学以分子为基本功能单位，运用迅速发展的分子生物学技术以及理论，从分子水平和基因水平去阐明药物与机体之间相互作用规律。分子药理学的研究成果主要表现在受体、酶、离子通道以及免疫分子等方面。分子靶向制剂在治疗癌症、心脑血管疾病以及代谢病方面取得了不错的疗效。本文就分子药理学在受体、酶、离子通道、转运体以及免疫分子方面取得的进展，结合针对各靶标的药物作用机制进行综述。

分子药理学； 受体； 酶； 离子通道； 转运体； 免疫分子

分子药理学属于一门新兴学科，是分子生物学和药理学的交叉。与传统药理学最大的区别在于，分子药理学是从分子水平和基因表达的角度去阐释药物作用机制。生命科学的发展由宏观到微观，药理学的发展也由整体水平、器官水平、组织水平深入到细胞水平和分子水平。分子药理学作为现在药理学的主流，它的理论和实际应用，不仅渗透到药理学的各个领域，而且也渗透到其他基础医学、临床医学和药学之中[1]。分子生物学的理论以及研究技术极大地推动了分子药理学的发展；近半个世纪以来，分子药理学在受体、酶系统、离子通道、生物活性物质等的研究方面取得了很好的成果，药物作用机制的研究也深入到了分子水平，为新药设计提供了重要的依据。本文就近几年在受体、酶、离子通道、转运体以及免疫分子研究方面的进展作简略综述。

1 受体

受体学说自1878年Langley提出已逾一个多世纪，近些年更是发展成为生物医学科学的共同基础和共同理论，更是药理学的核心。在药理学上，受体是指糖蛋白或者脂蛋白构成的生物大分子，与细胞外的配体分子特异性结合从而传递细胞信号引起一系列的生化反应；它主要存在于细胞膜，也可以存在于胞质以及细胞核内；不同的受体有不同的结构和构型，同种受体有不同的类型，同种类型又有不同的亚型，例如胆碱能受体有M受体和N受体之分，而M受体又有M1、M2、M3，甚至M4、 M5亚型[2]。

虽然对很多受体分型的研究比较透彻，但是针对受体的新药研究却很缓慢。匹莫范色林在2016年4月获FDA批准用于治疗伴随帕金森氏病精神病。该药是FDA批准的首个也是唯一一种靶向5羟色胺受体2A亚型(5-HT2A)的药物，是一种高选择性的5-HT2A亚型反向激动剂，与传统非典型抗精神病药物相比，该药具有高度靶向选择性，且不具有多巴胺受体的活性，因此，不自主震颤这类不良反应可以被避免[3]。此外，临床试验数据表明，在治疗伴随帕金森氏病精神病方面，匹莫范色林具有更好的耐受性以及安全性[4]，可以说这是一种突破。

此外，我们熟知的心血管治疗药物，血管紧张素Ⅱ Ⅰ型受体(AT1) 阻断剂氯沙坦自1994年上市以来已经过20多年[5]，心血管药物的研发始终没有取得突破性进展。但是制药巨头诺华的抗心衰药物——沙库必曲/缬沙坦，一种血管紧张素Ⅱ Ⅰ型受体(AT1) 和脑啡肽酶(NEP) 抑制剂，其机制为一方面阻断肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS) 系统，起到舒张血管、降压、抑制交感神经以及心脏重构的作用；另一方面抑制利钠肽，起到利尿、舒张血管和抗细胞增殖的作用；较以前的ACEI类药物或ACEI/NEP类药物，无直接的ACE和氨肽酶P抑制作用，从而减少血管神经性水肿以及干咳的发生率[6-7]。有人认为在这个寻找新机理的时代，这个药物显得与时代潮流背道而驰。而笔者恰恰认为对相关靶点的综合研究以及利用也应该是未来新药研发的走向之一。

2 酶

在药理学中对酶的研究分为两大类：一类是药物作用酶，例如血管紧张素转化酶以及蛋白激酶；另外一类是药物代谢酶，其中最重要的是细胞色素P450系统，在细胞色素P450分型方面，中国工程院院士周宏灏教授作出了很大贡献[8]。酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TKs) 是目前已知最大的蛋白超家族，TKs 能够催化 ATP 上的γ-磷酸基转移至底物酪氨酸残基上，使其发生磷酸化，从而激活各种底物酶，调节下游信号传导途径，包括(ERK/MAPK,Ras/Raf/MAPK,PI3K/Akt)信号转导通路，通过一系列的反应调节细胞的增殖分化、迁移侵袭和凋亡[9]；是抗肿瘤药物研发的重要靶点。

目前，针对酪氨酸激酶靶点的抑制剂分为两类：一类是受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKI)，主要包括表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)以及间 变 性 淋 巴 瘤 激 酶(ALK)等[10]；一类是非受体酪氨酸激酶抑制剂(NRTKI)，主要包括BTK、JAK、Src等[11]。到目前为止，受体酪氨酸激酶抑制剂已经研发到第3代，由勃林格殷格翰公司和美国雅培制药有限公司推出的Olmutinib已经在韩国被批准治疗局部晚期或转移性表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变-阳性非小细胞肺癌[12]。与第2代的TKI相比，第3代TKI能更好地应对耐药突变以及副作用，同时保留野生型EGFR[13-14]。非受体酪氨酸激酶抑制剂也已研发到第2代，Acalabrutinib作为一种选择性更高的不可逆BTK抑制剂，相比于第1代的依鲁替尼，改善了第1代不可逆地抑制其他激酶靶点的作用特点，大大提高了安全性和有效性[15]。在未来酪氨酸激酶抑制剂的研发道路上，如何克服肿瘤耐药以及药物的安全性方面，应该是药物研发者必须考虑的一个难题。

当然，药理学中对酶系统研究的进展远远不止于此，本文仅仅结合近年研究的热门靶点以及针对该靶点推出的药物来例证研究进展。无论是分子药理学学科还是其他药学学科，我们最终的目的是推出新药。在涉及细胞周期的靶点中，最耀眼的无疑是细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)，它在调控细胞周期蛋白以及促进细胞周期进程中扮演着重要作用[16]。2015年，首个细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6(CDK4/6)抑制剂哌泊塞克雷布被FDA批准，用于与来曲唑联合应用作为治疗ER阳性/HER2阴性绝经后转移性乳腺癌的一线治疗，其作用机制是可逆性的阻断CDK4/6，从而阻断细胞的生长信号途径从而发挥抗癌作用[17]。此外，作为表观遗传学的重要组成部分的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)，首个治疗多发性骨髓瘤的HDAC抑制剂帕比司他也获批准，通过阻断HDAC对癌细胞发挥严重的应激从而促进癌细胞死亡，对正常细胞无影响。然而，由于该药的表观遗传学活性，可能有助于恢复多发性骨髓瘤细胞的功能[18]。很多研究证实，大多数前期认为作用于单一激酶靶点的药物也作用于其他靶点，因此，后续的研究应该筛选对激酶敏感的癌细胞系，特别是对耐药激酶有活性药物的筛选是当前很重要的任务。

3 离子通道

离子通道是细胞膜上的一类特殊蛋白，允许适当大小和电荷的离子以被动转运的方式通过，具有高度选择性。常见的离子通道分为3类：第1类是电压门控型离子通道，如Na+、K+、Ca2+等离子通道；第2类是化学门控型离子通道，如N型乙酰胆碱受体通道、谷氨酸受体通道等；第3类是机械门控型离子通道，如瞬时受体电位通道香草醛亚型-4(transient receptor potential vanilloid type-4,TRPV-4)。临床上常见的离子通道药物分别有神经系统离子通道药物如苯妥英钠(Na+)，心血管离子通道药物如利多卡因(Na+)、胺碘酮(K+)、维拉帕米(Ca2+)以及泌尿系统离子通道药物如呋塞米(Na+、K+、Cl-)、氢氯噻嗪(Na+、Cl-)等。

近年上市的新药伊伐布雷定是一种针对窦房结If电流通道的特异性抑制剂。If通道是一种随时间而进行性增强的内向离子流，主要有Na+负载，在心脏起搏活动中起着很重要的作用[19]。研究表明心率增快是心力衰竭患者预后的独立因素，伊伐布雷定作为一种纯粹降心率因子，可以在使用β受体阻断剂无效后继续降低患者心率，并且呈剂量依赖性，大大降低了停药反跳以及心动过缓等不良反应。有一项基于在CT冠状动脉造影时，比较伊伐布雷定和β受体阻断剂降低心率效率的随机试验的Meta分析中指出，伊伐布雷定具有更大的优势[20]。

此外，瞬时受体电位(TRP)通道也是非常热门的一个研究领域。这是一类位于细胞膜的阳离子通道，包括TRPV、TRPC等亚族。目前对TRP的研究主要集中在神经以及心血管系统，但是，也有研究指出某些TRP亚型例如TRPC4/5可能是潜在的抗癌靶点[21-22]。已经有很多针对TRP的药物在进行临床试验中，查询FDA可以看到，治疗充血性心力衰竭的TRPV4通道抑制剂GSK2798745目前正在进行临床Ⅱ期试验，以及TRPV1的拮抗剂XEN-D0501和SB-705498 等也在进行临床Ⅱ期试验，应该说以TRP作为靶点的药物具有很大的临床应用前景。

4 转运体

药物转运体是位于细胞膜上的功能性膜蛋白，按底物跨膜转运方向可分为参与药物吸收和外排的两大类转运体。随着分子生物学技术的发展,药物转运体研究取得了重大进展，多种药物已被证明是转运体的底物或抑制剂[23]。到目前为止，鲁格列净、托格列净、伊格列净等钠葡萄糖共转运体2(SGLT2) 抑制剂相继上市[24-26]，在此重点讨论关于SGLT2的研究进展。

2 型糖尿病在成年糖尿病患者中占90%～95%，有很多的并发症，包括冠心病、周围大血管粥样硬化和脑卒中、糖尿病视网膜病变、 糖尿病肾病等[27]。而目前常用的降糖药物除了α-糖苷酶抑制剂外，其他药物都是直接或间接影响胰岛素水平。研究发现SGLT2对葡萄糖的重吸收具有重要作用，SGLT2 抑制剂通过抑制肾脏近端小管对葡萄糖的重吸收来增加尿中葡萄糖的排泄，从而达到控制血糖的目的，独立于葡萄糖依赖的胰岛素途径，低血糖发生风险降低，为治疗2 型糖尿病提供了新思路。在艾格列净的临床Ⅲ期随机、安慰剂对照、双盲、多中心试验中，艾格列净与二甲双胍的联用表现出更好的疗效以及耐受性[28]。

SGLT2 抑制剂的主要不良反应为尿道与生殖器感染，但是SGLT-2抑制剂 在降低2型糖尿病患者体内的血糖和HbA1c的同时，还可以改善胰岛B细胞的功能；此外，还可以改善患者体重以及血压，这对于治疗2型糖尿病的并发症是十分难能可贵的[29]。其未来发展的重点，除进一步提高疗效，更应该集中在降低不良反应发生率方面。由于所有的SGLT2 抑制剂上市时间都不长，其潜在的心血管不良反应等风险也应该在未来的临床研究中得到重视。

5 免疫分子

免疫抑制剂是一类可抑制机体异常免疫反应的药物，我们传统的理解就是治疗器官移植以及自身免疫病的药物。但是随着近年恶性肿瘤的逐年高发，寻找免疫为基础的细胞靶点以及免疫通路中特定位点的抑制剂成为当务之急。而最为热门的当属细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associatedantigen 4,CTLA-4)以及程序性死亡分子1(programmed death 1,PD-1) 抗体和抑制剂的研发。

PD-1与CTLA-4均属于免疫检查点分子，在肿瘤组织中可能会被癌细胞利用形成免疫逃逸，所以阻断PD-1/PD-L1以及CTLA-4信号通路可以逆转肿瘤免疫微环境，增强内源性抗肿瘤免疫效应[30-31]。Pembrolizumab作为一种人源性的PD-1单克隆抗体已获批用于治疗不可切除的或转移恶性黑色素瘤，取得了不错的市场反响[32]。尽管早前有很多针对CTLA-4的抗体推出，但是不得不说肿瘤耐药的确是当今肿瘤治疗的一大难题，因此，开发新一代药物和各免疫检查点药物的联用以及免疫检查点药物与其他抗癌药物的联用是当前的热门研究领域。

免疫检查点抑制剂的诞生被认为革新了实体瘤疗法，但是在临床上，当前免疫检查点抑制剂遇到的主要困境是总体缓解率相对较低，因此寻找有意义的指示疗效的生物标志物显得尤为重要，如PD-L1低/未表达的患者中也显示对免疫检查点抑制剂有反应以及PD-L1表达的判断标准缺乏统一性等[33]。但是总体而言，免疫检查点抑制剂给癌症治疗带来了新方向，为癌症患者带来了新希望。

6 小结与展望

科学技术的进步日新月异，分子药理学的研究手段愈来愈多，分子药理学的研究进展远远不止上文。上述提到的受体、酶、离子通道、转运体以及免疫分子都是药理学研究的基础内容，相互之间都有密切联系。此外，每一方面的进展都非常多，笔者不可能通过一篇文章全部表述出来，只能选取近3年经FDA批准上市的新药或者取得FDA突破性地位的药物，然后针对新药对应的靶点以及药物作用机制来例证分子药理学取得的一些进展，但绝不是所有的进展。随着21世纪生物信息学以及各种新兴组学的兴起，为以后阐明生物大分子的功能提供了很好的平台。高选择性靶点药物以及多靶点药物的开发，以及老药新的药物作用机制研究，此外，针对基因的药物研究等等，都将极大地推动分子药理学甚至整个药学学科的发展。

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(责任编辑：王昌栋)

The related research progress on molecular pharmacology

SHU Zhaohui,ZHOU Sigui

(SchoolofPharmacy,GuangdongPharmaceuticalUniversity,Guangzhou510006,China)

Based on the rapid development of molecular biology technology and theory,molecular pharmacology with molecular based functional units elucidates the interaction between drugs and the body from the molecular and genetic level. The studies of molecular pharmacology are mainly concentrated on the receptors,enzymes,ion channels and immune molecules and so on. Molecular targeted agents in the treatment of cancer,cardiovascular and cerebrovascular diseases and metabolic diseases have achieved good therapeutic effects. This paper reviews the advances in molecular pharmacology in terms of receptors,enzymes,ion channels,transporters,and immune molecules.

molecular pharmacology; receptor; enzyme; ion channel; transporter; immune molecules

2016-06-15

国家自然科学基金项目(81000072)；广东省科技计划项目(2014A020212315)；广东省自然科学基金项目(2016A030313729)；广东药科大学“创新强校工程”研究生教育建设项目(20140300)

舒朝辉(1990—)，男，2014级硕士研究生，主要从事心血管分子药理学研究，Email：shuzhaohui1234@163.com;通信作者：周四桂(1975—)，女，博士，教授，主要从事心血管分子药理学研究，电话:(020)39352123，Email: zhousg201014@163.com。

时间：2016-09-29 11:26

http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20160929.1126.001.html

R966

A

1006-8783(2016)05-0662-04

10.16809/j.cnki.1006-8783.2016061501