糖尿病性骨关节炎发病机制研究进展

焦聚阳 石晶晟 夏军 魏亦兵 陈飞雁 赵广雷 杨元庆



糖尿病性骨关节炎发病机制研究进展

焦聚阳 石晶晟 夏军 魏亦兵 陈飞雁 赵广雷 杨元庆

目前骨关节炎(OA)发病机制尚不明确，大多认为是外伤或其他因素刺激诱发软骨细胞使其发生应激反应，细胞外基质(ECM)合成分解代谢失衡，继发软骨降解、滑膜炎症等解剖关系和生理功能异常。随着人口老龄化和糖尿病患者人数的剧增，越来越多的研究表明糖尿病可破坏关节软骨并诱发OA。糖尿病可能通过葡萄糖、胰岛素代谢异常影响软骨代谢，线粒体和微小RNA(miRNA)可能是其影响软骨代谢的媒介，它们可能成为糖尿病性OA新的治疗靶点。该文从葡萄糖代谢、胰岛素代谢、线粒体代谢和miRNA表达等方面对糖尿病性OA发病机制研究进展作一综述。

骨关节炎;糖尿病;发病机制;葡萄糖;胰岛素

骨关节炎(OA)是一种最常见的关节疾病，好发于中老年人。国际骨关节炎研究协会(OARSI)将OA定义为一种累及可动关节的疾病，因微小损伤或巨大创伤激活适应性修复反应(如固有免疫促炎机制等异常)，诱发细胞应激和细胞外基质(ECM)降解，引起软骨降解、骨重建、骨赘形成、滑膜炎症等解剖结构异常和生理功能紊乱，最终导致OA发生[1-3]。目前OA发病机制尚不明确，可能的危险因素包括年龄、代谢、外伤、炎症等，其中代谢与OA的关系是近年研究热点。有研究[4-6]表明，OA属于代谢综合征，与腹型肥胖、高脂血症和2型糖尿病(T2DM)密切相关。 Berenbaum[7]于2001年首次提出糖尿病诱发骨关节炎的概念，认为糖尿病很可能是OA的独立危险因素。Schett等[8]对927例糖尿病患者进行长达20年的随访，结果显示T2DM患者中出现晚期OA的比例是非T2DM患者的3.8倍，在排除年龄、体重指数(BMI)等因素后，该结果仍有意义。Eymard等[9]每年测量膝OA患者关节间隙狭窄程度，发现糖尿病性OA患者关节间隙狭窄程度较非糖尿病性OA患者更明显，在调整年龄、BMI等因素后，该结果亦具有统计学意义。Laiguillon等[10]研究提出糖尿病性OA可能的病理生理学特点。随后，越来越多的临床研究和系统评价[11-13]支持糖尿病可能为OA的独立危险因素这一观点。本文从葡萄糖代谢、胰岛素代谢、线粒体代谢和微小RNA(miRNA)表达等方面对糖尿病性OA可能的发病机制作一综述，旨在为糖尿病性OA寻找新的治疗靶点，为靶向治疗和精准医疗提供理论依据。

1 葡萄糖代谢异常

葡萄糖是关节软骨生长、发育、维持稳态的重要能量来源，也是关节软骨基质合成的基本原料。关节软骨的葡萄糖水平可随年龄、体力活动、内分泌代谢等改变而变化。软骨细胞可感知ECM中葡萄糖的浓度并进行适应性调节。

1.1 葡萄糖转运蛋白表达异常

葡萄糖转运蛋白(GLUT)可将细胞外葡萄糖转运至细胞内，再通过无氧糖酵解等代谢途径获取能量或储存[14]。关节软骨中高表达的GLUT主要是GLUT1，它可根据细胞外葡萄糖浓度、含氧量、胰岛素样生长因子(IGF)和促炎因子如白细胞介素(IL)-1水平等进行调节[14]。Rosa等[15]使用不同浓度葡萄糖溶液刺激OA患者和健康人关节软骨后发现，正常软骨细胞可通过上调或下调GLUT1水平来适应细胞外低糖或高糖水平，而OA患者软骨细胞在高糖刺激下丧失了下调GLUT1的能力，致使细胞内葡萄糖蓄积过多。研究发现，GLUT1在IL-1作用下表达上调，亦可增加细胞内糖负荷[16]；OA软骨细胞在高糖刺激下更易增加基质金属蛋白酶(MMP)-13的表达，这些都会促进软骨基质分解代谢[17]。

1.2 多元醇通路激活

正常情况下，细胞内葡萄糖蓄积过多可引起无氧糖酵解增加。研究[18]发现，虽然OA患者软骨细胞内葡萄糖蓄积过多，但参与无氧糖酵解的3个关键酶表达均下调，糖酵解能力下降。细胞内高糖负荷会激活其他糖代谢替代途径如多元醇通路、氨基己糖通路、蛋白激酶C通路以及产生晚期糖基化终末产物(AGE)等[19]。

多元醇通路指细胞内多余的葡萄糖在醛醣还原酶(AR)作用下被还原成山梨醇，山梨醇在山梨醇脱氢酶的作用下生成果糖。其中，AR是多元醇通路的限速酶。AR的激活在糖尿病慢性并发症如糖尿病肾病中起关键作用，AR抑制剂如依帕司他已成功应用于临床[20]。Cheng等[21]在研究糖尿病小鼠椎间盘退行性变时发现，退变椎间盘软骨中AR和山梨醇增加，并证明多元醇通路可激活p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)信号转导通路而加速椎间盘软骨外基质的降解。与之类似的结果在关节软骨中也得到了验证。Laiguillon等[10]比较糖尿病性OA患者与非糖尿病性OA患者软骨，发现IL-1β刺激后糖尿病性OA患者软骨中IL-6表达较非糖尿病性OA患者高，证实在IL-1β刺激下，糖尿病性OA患者软骨诱发炎症的反应更剧烈。IL-1β刺激后高糖负荷的软骨细胞摄糖量增加，IL-6表达水平较在正常葡萄糖浓度下高，这一作用可被GLUT抑制剂和AR抑制剂依帕司他部分抵消(分别可抵消45%和62%)。因此，多元醇通路的激活可能参与糖尿病性OA的发生。

1.3 AGE生成

AGE是细胞内多余的葡萄糖、蛋白质、脂质、核苷酸等大分子发生非酶性糖基化反应的终末产物，戊糖素、丙酮醛等都是AGE形成的中间产物。AGE与糖尿病、OA等均有关联[22-23]。AGE一旦形成很难分离，只能随蛋白降解而消除；而关节软骨中的Ⅱ型胶原蛋白半衰期超过100年，因此AGE易积聚在关节软骨内。AGE可能通过生物力学、炎症和代谢改变参与OA发生发展，糖尿病患者更易形成并聚积AGE。体外试验[24]证实，AGE可与胶原发生交联反应，导致关节组织僵硬度和脆性增加。但体内实验[25]发现，软骨内单纯的胶原交联并不能导致OA发生，表明AGE引起的生物力学改变并不是OA发生的主要机制，AGE可能通过炎症反应和氧化应激引起基质代谢失衡，从而促进OA形成。研究[26]发现，AGE通过作用于AGE受体(RAGE)来激活多种信号转导通路如核因子-κB(NF-κB)信号转导通路，促进MMP-13、IL-1β等生成。此外，AGE还可下调软骨细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-γ表达，增加MMP-13表达，抑制Ⅱ型胶原合成，这一过程可被PPAR-γ激动剂吡格列酮所拮抗[27]。动物实验证实单纯向关节腔内注射AGE并不能诱导OA发生。但Li等[28]对兔OA模型进行研究，发现在过度体力活动下，关节腔内注射AGE可加速兔关节软骨破坏，而吡格列酮可减轻AGE诱导软骨破坏的严重程度。Chen等[29]对糖尿病小鼠进行研究，发现高糖可增加软骨细胞中IL-6、MMP-13、AGE等的表达，同时减少Ⅱ型胶原和PPAR-γ的表达；吡格列酮可明显逆转AGE形成和软骨损害。由此可见，长期高血糖可能通过促进AGE生成来下调PPAR-γ，导致软骨内炎症反应加剧和分解代谢增加，最终导致OA发生发展。

2 胰岛素代谢异常

胰岛素分泌异常是糖尿病的重要特征之一，T2DM主要表现为高胰岛素血症和胰岛素抵抗。胰岛素与IGF类似，作用于胰岛素受体(IR)，继而激活胰岛素受体底物1和蛋白激酶B(AKT)信号转导通路[30-31]。目前主流观点认为，胰岛素或IGF可通过AKT信号转导通路促进软骨细胞Ⅱ型胶原和蛋白聚糖(PG)合成[32-33]。IR在软骨细胞和滑膜细胞中均有表达。Rosa等[34]研究发现，OA软骨细胞中IR较正常软骨细胞表达下降，这限制了胰岛素对软骨细胞的营养作用。Hamada等[35]研究发现，胰岛素可通过抑制滑膜炎症反应来抑制OA发生；糖尿病小鼠关节内出现较明显的软骨破坏、滑膜增生和骨赘形成，其中滑膜组织中的肿瘤坏死因子(TNF)-α表达明显增加,而胰岛素可抑制滑膜中TNF-α的表达。Griffin等[36]用胰岛素刺激糖尿病性OA患者滑膜，发现其IR和AKT磷酸化作用均慢于非糖尿病性OA患者，即糖尿病性OA患者滑膜组织出现胰岛素抵抗。El-Karib等[37]对糖尿病性OA小鼠模型进行研究，发现应用胰岛素和胰岛素类似物钒可保护关节软骨，两者联合应用效果更佳，这一作用可能是通过减少炎性介质如TNF-α、IL-6等生成及增加超氧化物歧化酶的产生而实现的。Al-Jarallah等[38]研究发现，经胰岛素治疗的糖尿病性OA患者骨赘较未使用胰岛素治疗的糖尿病性OA患者小。与之相矛盾的是，Ribeiro等[39]研究认为高胰岛素血症是破坏软骨的危险因素，其主要通过抑制自噬作用实现，此结论可能与实验设计及胰岛素浓度有关。关于胰岛素对关节组织的影响，有待进一步研究。

3 线粒体代谢异常

线粒体代谢异常主要包括线粒体氧化磷酸化水平下降及氧化应激。线粒体的主要功能是通过氧化磷酸化产生三磷酸腺苷(ATP)，虽然关节软骨主要通过无氧糖酵解进行能量代谢，但线粒体在软骨代谢中也扮演着重要角色[40]。研究[41]发现，线粒体代谢异常可致软骨合成能力下降、软骨细胞凋亡增加及炎症、分解代谢增加，与OA发生有关。OA软骨细胞的线粒体生物合成能力和氧化磷酸化能力受损，导致软骨分解代谢加剧[42]。氧化应激损伤在代谢综合征，尤其是糖尿病和胰岛素抵抗中扮演着重要作用[4]。OA关节中的软骨细胞、滑膜成纤维细胞等在外界刺激下也可产生大量活性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)，造成细胞损伤和凋亡。ROS可通过激活NF-κB信号转导通路促进IL-1β、TNF-α等炎性介质生成，增加MMP-3、MMP-13表达[43]。有学者[44]提出氧化应激亦可通过调控磷脂酰肌醇-3-羟激酶(PI3K)/AKT信号转导通路来抑制IGF诱导的软骨PG合成。Rosa等[15]研究认为，OA软骨细胞中的高糖负荷引起ROS生成增多、存在时间延长，进而诱发软骨细胞凋亡。Laiguillon等[10]研究发现，高糖条件下软骨细胞对炎性刺激的高反应性可被线粒体氧化应激抑制剂部分抵消(38%)，证实氧化应激可能参与糖尿病性OA的发生，甚至成为葡萄糖异常或胰岛素异常与软骨炎症反应之间的媒介。

4 miRNA表达异常

miRNA通过完全或不完全互补方式与靶mRNA配对，进而在转录后对靶基因表达进行负调控，它可调节多种细胞功能包括细胞发育、增殖、分化、凋亡、糖代谢等[45]。miRNA因其独特的组织特异性和时序性，在疾病的早期诊断及早期治疗中具有无可比拟的应用前景。糖尿病可引起多种miRNA表达异常，继而参与一系列并发症的发生，其中包括骨和关节损伤[46-47]。有研究[48]发现，胰岛素抵抗患者脂肪细胞中miRNA-223明显过度表达，且miRNA-223可直接作用于GLUT4，引起GLUT4水平降低及糖摄取能力下降。Kim等[49]比较糖尿病性OA患者与非糖尿病性OA患者过氧化物酶体生物合成因子(PEX)-16基因表达，发现糖尿病性OA患者PEX-16基因表达明显低于非糖尿病性OA患者；体外实验证实，抑制PEX-16可致miRNA-223过度表达，并引起软骨细胞凋亡。有学者[50]研究发现，miRNA-223在成骨细胞中可直接负调控IGF-1受体，介导AGE引起的成骨细胞凋亡。目前关于miRNA在糖尿病性OA中的研究较少。因此，代谢/miRNA/炎症/凋亡反应网络可能是参与糖尿病性OA发生发展的重要机制。

5 结语

随着人口老龄化和糖尿病患者的日益剧增，研究糖尿病性OA发生机制意义重大。越来越多的证据支持糖尿病可能通过糖代谢和胰岛素代谢改变软骨、滑膜等关节组织细胞代谢、炎症反应，甚至基因表达，从而导致关节内环境紊乱，参与OA发生发展。此外，糖尿病可能会加重OA患者临床症状如疼痛等，使患者更早地需要进行关节置换。同时，糖尿病可能会增加关节置换术后并发症发生率，降低患者生活质量。目前OA尚无特效治疗药物，通过研究糖尿病性OA可能的分子机制，探索特殊分子靶点如RAGE、PPAR-γ、miRNA等以及新的分子标记物、靶向治疗药物，可为糖尿病性OA患者的早期筛查和治疗提供更好的切入点。此外，现有的糖尿病治疗药物如二甲双胍、吡格列酮等对糖尿病性OA的早期干预也是较好的研究方向。进一步建立相关动物实验模型，完善代谢/miRNA/炎症/凋亡反应网络，明确相互之间的联系，仍需进一步研究。

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(收稿：2016-08-15；修回：2016-10-09)

(本文编辑：李圆圆)

国家自然科学基金(8140090243)

复旦大学附属华山医院骨科

夏军 E-mail: dr.xiajun@139.com

10.3969/j.issn.1673-7083.2016.06.007