原虫硫氧还蛋白还原酶研究进展

赵少若,周金林

(中国农业科学院上海兽医研究所/农业部动物寄生虫病重点实验室，上海 200241)



原虫硫氧还蛋白还原酶研究进展

赵少若,周金林*

(中国农业科学院上海兽医研究所/农业部动物寄生虫病重点实验室，上海 200241)

摘要：硫氧还蛋白系统是原虫寄生于宿主细胞时抵抗氧化压力的一道重要防线，其中包括硫氧还蛋白(Trx)、硫氧还蛋白还原酶(TrxR)及NADPH。论文详细叙述了原虫TrxR的结构，从抗氧化应激和催化氧化还原活性两个方面介绍了TrxR的生物学活性与功能，并对其抑制剂的应用前景进行了总结。

关键词：原虫；TrxR；结构与功能；抑制剂

原虫寄生在宿主细胞内时，处于有氧环境，因此很可能会受到活性氧(reactive oxygen species,ROS)和活性氮(reactive nitrogen species,RNS)的毒性效应。生物体在进行正常的生理活动时，产生的活性氧自由基在免疫应答、细胞信号转导及发育等方面扮演着重要的角色。好氧生物受到外界刺激时会产生大量活性氧，过多的自由基则与一些生物大分子结合，破坏其结构与功能，造成细胞凋亡、坏死甚至整个免疫系统损伤，进而引起机体生理病变。因此，寄生虫体内存在的一类能够抑制自由基氧化反应的物质，统称为抗氧化系统，来抵御氧化压力。其中包括硫氧还蛋白系统，该系统又包括硫氧还原蛋白(thioredoxin,Trx)、硫氧还原蛋白还原酶(thioredoxin reductase,TrxR)及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸Ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)。论文针对近年来TrxR在原虫的研究现状进行综述，期望对TrxR的研究提供参考。

1原虫TrxR的结构

1964年Reichard P等发现了硫氧还蛋白系统，其作为供氢体，在大肠埃希菌核苷酸还原酶参与下，合成胞嘧啶脱氧核糖核酸二磷酸酶。在真核生物中发现的两个重要的硫氧还蛋白还原酶具有不同的催化机制，不同的分布反映出它们复杂的进化史。几种重要的寄生虫具有一个低分子质量的硫氧还蛋白还原酶。相反，在动物和顶复门原虫，包括疟原虫，取而代之的是一个高分子质量的硫氧还蛋白还原酶[1]。

硫氧还蛋白还原酶属于黄素蛋白同型二聚体氧化还原酶类，分为两类：存在于大肠埃希菌、真菌、植物和其他低等原核生物的低分子质量TrxR(L-TrxR)，每个单体约35 ku；存在于真核生物、昆虫、哺乳动物及恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)中的高分子质量TrxR(H-TrxR)，每个单体约55 ku～60 ku。H-TrxR与谷胱甘肽还原酶(glutathione reductase，GR)、锥虫胱甘肽(trypanothione reductase，TryR)、汞还原酶(mercuric reductase，MerR)、硫辛酰胺脱氢酶(lipoamide dehydrogenase，LipD)相关，L-TrxR与过氧化氢还原酶(alkyl hydroperoxide reductase F52A，AhpF)相关，比对发现H-TrxR与L-TrxR只有20%序列相似性。然而，L-TrxR与GR二级和三级结构的NADPH结合位点和FAD结构域具有极大的相似性。GR被认为是黄素氧化还原蛋白家族的成员，这一点又与H-TrxR密切相关。以上的相似点表明,它们起源于同一祖先，但是后来又分化为H-TrxR和L-TrxR，因此，虽然在深层次上它们属于同源蛋白，但是又各自相互独立，具有底物特异性。

低分子质量硫氧还蛋白还原酶(L-TrxR)包含一个黄素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide，FAD)和NADPH结构域，但是结构域没有交界面，活性位点位于NADPH结构域，而不是FAD结构域，只有一个活性位点CXXC，不同于H-TrxR N端氧化还原中心CVNVGC，且H-TrxR具有第3个氧化还原中心，存在于该酶延伸出来的C端结构域上，而L-TrxR并不具备这一活性中心。由于这些结构上的不同，两类TrxR通过不同的催化机制来还原底物Trx。痢疾阿米巴虫的TrxR区别于其他L-TrxR，具有非典型的结构和酶活性，能够还原亚甲蓝、醌类和铁氰化物[2]。根据C端氧化还原中心氨基酸序列的不同可将H-TrxR分为TrxR-Ⅰ和TrxR-Ⅱ两类。TrxR-Ⅰ的C端分别利用2种亚型Cys-Sec(Ia)或Cys-Cys(Ib)2种活性位点；PfTR代表了另一类独特的高分子质量TrxR-Ⅱ，它的氧化还原活性位点是4个氨基酸残基分隔的2个半胱氨酸残基G534C1GGGKC2G541，取代了相邻排列的Cys-Sec(Ia)或Cys-Cys(Ib)[3]。研究发现，TrxR-Ⅱ只存在于顶复门原虫，例如恶性疟原虫、隐孢子虫及弓形虫。

研究表明TrxR-Ⅱ具有和TrxR-Ⅰ相似的蛋白质结构，包括以下几点：同型二聚体首尾相接的排布；1个NADPH结合位点；结合到FAD的1个保守的Rossman折叠；相同CCTVNVGCIC3序列的N端氧化还原中心；1对His-Glu氨基酸；1个C端氧化还原中心，包含2个氧化还原残基Cys1和Cys2；与Ⅰ型同源类似物相似的Trx还原机制。高分子质量的TrxR的2种类型的电子流向都是从FAD到NADPH，然后到N端氧化还原中心，再到同型二聚体酶相对的亚基的C端氧化还原中心，最后到底物Trx。C端氧化还原中心的2个半胱氨酸残基均能有效地还原Trx。不过，缺失了C端氧化还原中心的PfTR，仍然能够还原小分子底物如DTNB，此研究同样适用于小鼠线粒体、黑腹果蝇的TrxR[4]。恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)的TrxR是一种NADPH依赖的包含FAD 结构域的二聚体氧化还原酶, 属于吡啶核苷酸-二硫化物氧化还原酶家族成员。恶性疟原虫表达2个高分子质量的TrxR,来自于同1个TrxR基因的不同转录起始点[5]，而牛巴贝斯虫基因组只编码1个TrxR[6]。恶性疟原虫硫氧还蛋白还原酶(P.falciparumthioredoxin reductase,PfTrxR)2个亚型分别位于细胞质基质和线粒体，具有相似的动力学特性。TrxR不仅能够还原它的主要底物Trx，而且能够给低分子质量化合物提供电子，PfTrxR的催化活性通过2个独特的活性中心表现出来，通过FAD结构域将电子从NADPH转移给二硫化物，另外,它的C末端氧化还原中心，是被4个氨基酸分开的2个半胱氨酸(Cys-xxxx-Cys)。已有研究表明，该C末端氧化还原中心具有催化作用，同样适于哺乳动物的TrxR。该活性位点(CGGGKC)区别于人TrxR(Cys-Sec)和昆虫的TrxR，前者是硒代半胱氨酸，后者是只有两个半胱氨酸残基[7]。由于人TrxR的硒代半胱氨酸活性中心相比于PfTrxR的Cys-xxxx-Cys，具有更高的反应活性，使寄生虫的该酶成为一个潜在的药物作用靶点，因此，开展对PfTrxR选择性抑制的抑制剂的研究尤为重要[8]。

2原虫TrxR的生物学活性与功能

2.1抗氧化应激

氧化物和抗氧化物在细胞内的平衡对于细胞的功能、调节和适应各种生长条件是极为重要的。哺乳动物拥有H-TrxR和一个Trx系统，具有广泛的底物特异性，因此能够抵御细胞内众多有害的氧化物。相反，细菌则拥有多重抗氧化体系，共同发挥作用。分支细菌除了具有Trx体系，还有另一个巯醇系统——分支巯醇，抵抗氧化压力。一些原生生物只有有限的抗氧化体系，极易受到氧化损伤，例如一些耐氧或厌氧的寄生虫主要依赖L-TrxR，由于该酶与宿主的H-TrxR在分子结构和作用机制上的区别，因此可以作为化学治疗的药用靶点。

恶性疟原虫在人红细胞寄生时，由于面对红细胞内高浓度的铁和氧流量，因此需要抵抗来自宿主免疫反应产生的ROS和RNS。ROS是机体有氧代谢的一种有毒产物,但也是细胞内信号连接的介体,过量产生的活性氧可能会导致氧胁迫, 使细胞发生不可修复的损伤,最终导致细胞凋亡。在宿主人体内，疟原虫面临的一个主要的内源性氧压力来自于寄生虫中血红蛋白的降解。寄生虫从宿主红细胞获得的血红蛋白一方面被其再利用，另一方面被分解为氨基酸和游离的亚铁血红素存在于食物空泡中。尽管大部分游离亚铁血红素能转化为无毒性的晶体结构物，但是伴随着超氧化物和过氧化氢(H2O2)的产生，一小部分的亚铁血红素被氧化后，能潜在地造成DNA的氧化损伤和脂质的过氧化。同样在疟蚊体内，疟原虫入侵其中肠上皮细胞时，引起疟蚊应激产生高浓度的ROS，在这种氧胁迫情况下,虫体的Trx、TrxR能够快速的调节、减缓氧胁迫的压力，维持氧化还原平衡。在正常情况下, TrxR主要功能是催化NADPH将小分子蛋白质硫氧还蛋白(thioredoxin,Trx)上的-S2还原成(-SH)2的反应, 即维持Trx的还原型,而Trx在氧化还原调节和抗氧化防御中有着重要作用。还原态的Trx作为过氧化物酶的电子供体, 将H2O2还原成H2O。

另外，不同的物种利用不同的巯基依赖性抗氧化系统来清除活性氧类和活性氮类，从而抵御细胞的氧化损伤。肠道原虫贾第虫的抗氧化蛋白(peroxiredoxin, Prx)在NADPH和大肠埃希菌TrxR存在的情况下，能够还原细胞内的H2O2[9]。痢疾阿米巴虫依靠TrxR/Trx系统还原靶点蛋白[10]。抵御Trx系统在不同的物种中都能保护细胞免受氧化损伤，因此具有重要作用。在哺乳动物细胞和恶性疟原虫中，存在另外一个重要的谷胱甘肽系统，包括谷胱甘肽、谷胱甘肽还原酶、谷氧还蛋白等，该系统与Trx一起相互作为后备力量，共同发挥抗氧化损伤的作用。在致病性的细菌中，由于缺乏谷胱甘肽系统，因此硫氧还蛋白系统就成为其生存与生长所必需的抗氧化体系。

2.2催化氧化还原活性

在许多物种的细胞内，硫氧还蛋白系统能够精确地维持氧化还原平衡，因此具有关键的作用。在不同的生命活动包括核苷酸的还原、转录调控和过氧化氢的还原等都具有重要作用。

硫氧还蛋白还原酶(TrxR)包括3个氧化还原活性中心：FAD结构域，2个基于半胱氨酸残基的氧化还原中心，能够催化该反应：NADPH+ H++ Trx-S2→ NADP++ Trx-(SH)2，电子从NADPH经过FAD流向N端氧化还原中心，最终转移给C端氧化还原中心，依靠其二硫化物还原性来还原底物Trx，还原型的Trx又能还原大量的靶蛋白，来维持细胞内的氧化还原平衡。研究发现PfTrxR与其PfTrx结合的复合物复杂的晶体结构中，PfTrxR柔韧的C末端和一个内嵌环发生了重排，表明在催化反应过程中PfTrxR的C末端构象发生了变化，该现象同样适于人TrxR。该酶在两物种中的不同点为PfTrxR特异性的插入，C末端构象的不同，使它们与其底物Trx结合，二硫化物的还原存在许多不同点。另外，氨基酸残基与底物结合位点有关，亚基相互之间凹洞的构造可能与抑制剂结合位点有关[11]。

恶性疟原虫硫氧还蛋白还原酶(PfTrxR)C末端氧化还原中心序列为G534CGGGKCG541，作为TrxR-Ⅱ，其氧化型C端活性中心为二硫化物20元环，相比之下,TrxR-Ⅰ是较少的8元环。研究表明，去除G541将使其二硫化物还原酶活性减少50倍，很可能是由于G541氨基酸残基N-H氢键和G534羰基维持的β折叠的破坏。20元环中氨基酸的去除或替换都会造成该酶二硫化物还原酶活性的减弱。通过半合成的方式替换同型半胱氨酸残基，虽然只能造成环的结构和面积轻微的改变，但是却能使其酶活性大大减弱，这也表明了C端氧化还原中心在催化过程中，20元环的几何构象对于巯基-二硫化物交换的重要性[12]。

Regner E L等研究发现，牛巴贝斯(Babesiabovis)硫氧还蛋白还原酶(BboTrxR)与其直系同源蛋白PfTrxR有一些相似特性，例如，BboTrxR的动力学特点、生理学特性以及对S-亚硝基谷胱甘肽(S-nitrosoglutathione，GSNO)、氧化型谷胱甘肽(glutathione disulfide，GSSG)的还原能力。特别是对GSSG的还原活性较强，这可能是由于B.Bovis缺少GSSG特异性的还原酶，并且因为谷胱甘肽是细胞内最多的含有巯基的非蛋白类物质，它在维持细胞内的氧化还原动态平衡中也发挥着关键作用。BboTrxR对其模式底物2-硝基苯甲酸(DTNB)、BbTrx和大肠埃希菌Trx均有二硫化物还原酶活性[13]。

由于TrxR具有C末端氧化还原活性位点, 且该位点是TrxR催化活性所必需的, 因此具有广泛的底物特异性, 它能还原除Trx外的非二硫化物底物, 如氢过氧化物、维生素C、亚硒酸盐、四氧嘧啶、DTNB。

在恶性疟原虫中，有3个传统的Trx能够被PfTrxR还原，另外还有2个所谓的类硫氧还蛋白(PfTlp1-2)，它们不能被PfTrxR还原[14]。PfTrx1是疟原虫中研究最深的蛋白，它的活性位点是WCGPC，位于细胞质[15]。与PfTrxR相比，PfTrx1能够直接有效地还原氧化型的谷胱甘肽，因此其可作为谷胱甘肽系统中一个后备成员。PfTrx1不仅可以直接还原H2O2、tBuOOH、CHP和S-亚硝基谷胱甘肽，抵御细胞中的氧化压力，而且对抗坏血酸、硫辛酸、硫辛酰胺也具有抗氧化活性。然而，它的二级速率常数比较低。另外，PfTrx1能够还原Trx依赖的过氧化物酶和虫体特异性的二巯基蛋白还原酶。PfTrx1涉及到与其相互作用蛋白的折叠、转录、翻译、糖酵解、血红蛋白分解代谢、信号转导，并且能够特异性地通过二巯基交换机制来还原S-腺苷甲硫氨酸合成酶，S-腺苷-L-同型半胱氨酸水解酶，鸟氨酸氨基转移酶(OAT)[16]。

3TrxR的抑制剂

3.1人TrxR抑制剂

硫氧还蛋白系统介导的氧化还原调控与生理、病理的信号通路有关，该系统调控DNA、蛋白质的合成和修复，抵御细胞内ROS、RNS维持氧化还原平衡，最终调控细胞的生长、分化和死亡。因此TrxR与许多人类疾病相关，特别是癌症，使该酶受到广泛的研究[17]。由于TrxR在癌细胞中的高表达水平及其主要作用是调控细胞凋亡，所以需要研究一些小分子抑制剂能够作用于Trx系统，特别是硒蛋白TrxR。癌细胞中TrxR的减少能够抑制肿瘤的增长，表明该酶可以作为治疗癌症的药物靶点。

人TrxR抑制剂可以分为三大类，即含金属元素的抑制剂，含硫、硒、碲元素的抑制剂，天然化合物姜黄素及其类似物。由于硫原子与金等惰性金属原子的高度亲和性，因此，研究发现了不同种类的包含金属元素的TrxR抑制剂，这些抑制剂通常具有高效的抑制作用。含金属元素的抑制剂又可以分为含金、铂元素和其他金属元素(如钌、汞)的分子，金诺芬和硫代葡萄金是最早发现的对TrxR具有强抑制性的分子，后来发现的其他含金原子的抑制剂效果虽然不如它们[18]，但是也可以抑制谷胱甘肽中的巯基，因此成为今后待研发的新一类抑制剂[19]。

尽管TrxR的抑制剂具有潜在的医药研发价值，但是很少用于临床，因为其选择性抑制的特点使它不容易成为一种优良的治疗药物。上述大多数抑制剂的作用靶点是TrxR C末端氧化还原中心的Cys-Sec，但是由于Cys对于许多酶分子是必不可少的，所以首先TrxR的特异性抑制剂不能对其他酶造成伤害。另外，TrxR是一种二聚体酶分子，因此可以研究一类能够破坏其二聚体构象的分子，作为一种新的寻找该酶高效特异性抑制剂的途径[20]。

3.2原虫TrxR抑制剂

寄生虫的H-TrxR作为药用靶点，对抗癌细胞的TrxR可用金诺芬和硫代葡萄糖金，这两种药物是人TrxR的有效抑制剂。由于PfTrxR的活性位点缺少硒代半胱氨酸残基，且具有独特的底物特异性，因此PfTrxR可以作为一个有效的选择性抑制剂药物靶点，专门作用于寄生虫而不伤害人体。对于牛巴贝斯虫的TrxR，Eosin B可以作为抑制其二硫化物还原酶活性的抑制剂[21]。

曼尼希碱通过作用于PfTrxR的C末端氧化还原中心，从而抑制PfTrx的还原。金诺芬是一种含金化合物，能够抑制PfTrxR的活性及恶性疟原虫在体外生长。然而，由于金诺芬对巯醇和硒醇具有高反应活性，因此，它同样能抑制人的TrxR。硝基喹恶啉和硝基苯基的衍生物能够非竞争选择性地抑制PfTrxR，很可能是通过作用于亚基的交界面，同时在较低的微摩尔浓度范围内能够抑制恶性疟原虫在体外的生长。多元酚鞣花酸和它的衍生物在较低的纳摩尔浓度范围内就能作用于PfTrxR、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽S转移酶、促进亚铁血红素的降解，从而抑制恶性疟原虫在体外的生长，该类化合物对疟原虫产生耐药性的风险最低[22]。

另外，鞣花酸能显著延长感染伯氏疟原虫小鼠的生存时限，然而，和恶性疟原虫相比，啮齿动物寄生的伯氏疟原虫，当它寄生在鼠科动物或蚊子体内时，并不依靠TrxR[23]。这些不同点可能由于技术现状，也可能是因为体外培养方法，亦或这两个种属的疟原虫的氧化还原体系确实有所不同。然而，氧化还原系统中具有抗氧化能力的其他多重后备力量，在很大程度上又确保了虫体的生存[24]。黄素抑制剂二硝基苯碘盐能够抑制阴道毛滴虫TrxR活性，阻止其体外还原甲硝唑并阻断细胞内黄素酶代谢通路[25]。

4小结

硫氧还蛋白系统在许多物种细胞内都发挥着抵御氧化压力的作用，维持着细胞内氧化还原平衡。TrxR的二硫化物还原酶活性，具有广泛的底物特异性，通过作用于其模式底物Trx，使还原型的Trx还原细胞内众多有害的氧化物，为细胞内生命活动的正常运转提供了保障。厌氧性的原生寄生虫主要依赖L-TrxR抵抗氧压力，哺乳类动物则主要依靠H-TrxR，两者TrxR的结构和催化机制有着许多不同点。研究发现恶性疟原虫的H-TrxR缺失将会造成虫体死亡。虽然寄生虫与宿主的TrxR N端氧化还原活性中心的序列一致，但是C端活性位点是不同的。另外，寄生虫与人H-TrxR具有独特的底物特异性，这是由于寄生虫的TrxR C端氧化还原活性位点缺少硒代半胱氨酸残基，基于这些特点，该酶可以作为潜在的药用靶点，为相关寄生虫病的防治开创了新思路，因此对TrxR需要进一步研究。

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Progress on Thioredoxin Reductase of Protozoa

ZHAO Shao-ruo, ZHOU Jin-lin

(ShanghaiVeterinaryResearchInstituteofChineseAcademyofAgriculturalSciences/KeyLaboratoryoftheMinistryofAgricultureAnimalParasitology，Shanghai，200241，China)

Abstract:The thioredoxin system is a major line for protozoan defence against oxidation damage in host cells,including thioredoxin (Trx), thioredoxin reductase (TrxR) and NADPH.This review introduced the structure of TrxR, and its biological activity and function on antioxidant stress and catalytic redox activity. In addition, application prospect of TrxR inhibitors was summarized.

Key words:protozoa；TrxR；structure and function; inhibitor

文章编号:1007-5038(2016)03-0086-05

中图分类号:S852.21

文献标识码:A

作者简介：赵少若(1989-)，女，河南洛阳人，硕士研究生，主要从事田鼠巴贝斯虫研究。*通讯作者

基金项目：国家重点基础研究发展计划项目(973计划)(2015CB150300)

收稿日期：2015-05-10