成年代谢病的先天因素

吕佳琪，华雯妤，王　恬*

(1.南京农业大学动物科技学院，江苏南京 210095；2.济南磐升生物技术有限公司，山东济南 250101)



成年代谢病的先天因素

吕佳琪1，华雯妤2，王恬1*

(1.南京农业大学动物科技学院，江苏南京 210095；2.济南磐升生物技术有限公司，山东济南 250101)

摘要：动物胚胎营养环境受母体营养供应与胎盘营养转运两方面影响。充足、合理的母体营养供应是胚胎健康发育的保障。不利的胚胎环境可以程序化胚胎发育，并持续影响代谢，导致成年后发生慢性疾病。论文探讨了胚胎期能量、蛋白质、微量元素、维生素和常量元素营养异常对胚胎发育和出生后代谢的影响；结合胎盘的结构，介绍了转运蛋白表达对胚胎葡萄糖、脂肪酸、氨基酸、胆固醇供应的影响；总结了胚胎发育程序化的形成机制。深入研究母体营养对后代代谢的长期影响，可以有效降低动物出生后代谢疾病的发生几率，有助于后代的健康生长，也为人类医学研究提供宝贵的借鉴和启发。

关键词：母体营养；胚胎发育；代谢程序化；慢性代谢病

随着物质生活水平的提高，代谢疾病的发生率逐年递增。某些疾病(如重度肥胖及其并发症)严重影响工作、生活，甚至缩短人的寿命。传统的运动、饮食疗法，通过调整生活习惯，虽然在一定程度上遏制了疾病的恶化，但始终无法根治。如何从根源上预防疾病的发生？人们注意到一个现象，有着相同生活条件和日常习惯的人，患代谢疾病的概率不尽相同。有的人尽管饮食习惯不符合公认的科学、健康标准，但并不患病。种种迹象显示，代谢疾病除了受后天生活习惯等外部因素的影响外，其内在的先天因素值得重视。

多项动物研究结果显示，生命早期的环境对发育和代谢的影响深远，这为治疗成年代谢病提供了新的思路。20世纪80年代末，英国流行病学者David J P Barker及其同事首次提出代谢程序化假说，认为在不利的胚胎环境下，机体优先保证关键器官(例如大脑)生长，并代偿性降低其他器官(例如肝脏)的发育，从而改变了原有的代谢模式，进而引发能量摄入、储存、利用等一系列代谢变化，最终导致成年代谢疾病。在不利环境下，为了维持存活而产生的这一适应，被命名为节俭型假说。胚胎的生长既依赖母体的营养供应，又与胎盘的营养转运能力息息相关。

1母体营养

妊娠是母体生长和胚胎发育的关键时期，为了维持胚胎正常发育，母体必须通过胎盘为胎儿供给适量的葡萄糖、氨基酸、脂肪酸等营养素。妊娠期内，母体的营养摄入除了满足自身的基本代谢需要，还要为胚胎发育持续提供营养。妊娠期母体处于一种自然的胰岛素抵抗状态，母体和胚胎的血液葡萄糖存在浓度差。在浓度梯度作用下，养分通过胎盘供应胚胎生长的部分需要。随着妊娠的进行，营养物浓度差逐步增大，以确保胚胎对大宗养分的摄取[1]。随着妊娠的进行和胚胎重量的增加，胚胎水分含量逐步下降。妊娠期进行到约1/3时，白色脂肪组织(white adipose tissue,WAT)开始快速沉积。WAT的沉积需要消耗大量能量。截至妊娠期结束时，胚胎发育所需90%的能量被用于形成WAT。不足或者过量的能量摄入可渐生性影响胚胎基因表达，改变代谢类型，引起子宫内发育不良或子宫内生长过度。宫内发育迟缓(intrauterine growth retardation,IUGR)新生儿通常发生脂肪和糖原储备耗尽，一般都是由于子宫内养分供应不足引起的。母体营养过量促使胎儿宫内发育过度，体脂肪含量高于正常新生儿[2]。此外，母体本身的体质量指数、妊娠期增重和行为习惯也会影响胚胎生长发育。

1.1母体营养不良引起成年代谢疾病

大量的流行病学案例、动物试验均能验证代谢程序化的存在。“胚胎程序化”是多种疾病的起源。子宫内营养不良[3]、低氧、毒素作用[4]，导致出生后心脏病和一些代谢病(摄食过度、肥胖、内分泌和代谢异常、Ⅱ型糖尿病、胰岛素抵抗、高血压和局部缺血性心脏病)几率升高(P<0.05)。妊娠期母体营养对胚胎脂肪代谢具有程序化作用。母体妊娠期营养过剩或者营养缺乏，可改变胎儿脂肪细胞的发育，并在现有的脂肪细胞中储存脂质，导致脂肪组织产生脂肪细胞的能力永久提高。

Barker D J P等发现，低初生重与成年后胰岛素耐受降低(P<0.05)、高血压和高血脂有相关性。后续多项研究为其发现提供了支持[5]。妊娠期母体营养不良可造成子宫内应激，发育中的胚胎在不利环境因子作用下，基因表达改变。虽然胚胎暂时得以存活，成年代谢疾病的风险却明显提高。出生前后营养环境错配的程度决定了成年代谢症的轻重。子宫内营养不良，出生后予以足量甚至超量的营养，会引起新生后代出现明显的生长追赶现象，并显著提高成年代谢疾病的风险。初生重是胚胎期营养条件的直观体现，母体妊娠期营养不良是引起IUGR的重要原因。

Barker假说能够解释成年疾病的发育程序化，但在胚胎程序化作用下，器官发育又会出现何种变化，诱发哪些疾病有待进一步探索。后续多项研究对此问题做出了解答。

1.1.1蛋白质限制母体蛋白限制与后代成年代谢病具有相关性的证据主要来自动物试验。对妊娠母猪饲喂蛋白含量5%～9%的饲料，诱发后代宫内发育迟缓。这些后代出生后寄养给标准饲喂的哺乳期母猪，促使其生长追赶并继发胰岛素抵抗。进一步研究发现，胚胎期蛋白质限制损害胰腺发育，引发高胰岛素血症、葡萄糖耐受性降低以及胰岛素代谢通路病变。妊娠母体低蛋白还引起后代脂肪生成酶表达提高，更容易沉积脂肪。一项新的研究发现，胚胎期低蛋白、初生期生长追赶的后代，脂肪组织胰岛素信号通路发育损害，代谢病风险提高[6]。妊娠期母体低蛋白会诱导改变后代β细胞含量和功能，使Ⅱ型糖尿病易感性升高[7]。

妊娠母体低蛋白人类医学的研究相对较少。试验证明，母体蛋白质摄入与后代血压有复杂的相关性，孕妇摄入的蛋白水平与碳水化合物水平有互作效应。当妊娠母体蛋白日摄入量低于50 g时，高碳水化合物的摄入与后代血压有相关性；当蛋白摄入高于50 g时，低碳水化合物的摄入与后代成年血压相关。那么妊娠期添加蛋白或者氨基酸是否会改善后代的代谢呢？研究显示，妊娠期添加蛋白质不利于后代的宫内发育，胚胎死亡率、小于胎龄儿发生率都有所提高，其相关机制还不清楚[8]。妊娠期母猪每头每天添加16.6 g精氨酸，能够增强子宫和胎盘功能，提高窝产仔数，提高窝重和仔猪均重，可能是治疗IUGR的有效途径。还有研究发现，妊娠前或妊娠期间减少运动量可以缓解低蛋白对后代生长发育、葡萄糖稳态和瘦素水平的不利影响[9]。

1.1.2能量限制母体围妊娠期能量不足，会影响后代miRNA表达，提高动物成年后发生胰岛素抵抗的风险[10]。妊娠期降低母体食物供应可引起初生后代β细胞含量降低(P<0.05)，出生后即使改善营养也不能恢复正常。妊娠晚期降低饲料能量水平，后代大鼠发生胰岛素抵抗和血管功能障碍。妊娠期中度、重度能量营养缺乏可引起后代体重降低(P<0.05)、食欲过盛，继发代谢综合征(包括肥胖、高血压、高胰岛素血症、高瘦素血症以及神经内分泌基因表达变异)。如果胚胎期低营养后代没有生长追赶，则以上症状不会发生[11]。荷兰饥荒期调查为成年代谢病来自母体的论断提供了有力证据。饥荒期显著降低了孕妇的能量摄入，其后代成年以后，发生葡萄糖耐受性降低、微蛋白尿、呼吸道阻塞、冠心病的比率大大提高[12]。相关动物试验显示，后代的性别和妊娠期营养限制都不同程度地影响代谢程序化。不同性别对血液瘦素(Leptin)的应答不同，推测可能是不同性别代谢病风险不同的原因[13]。

1.1.3高糖、高脂营养胚胎期营养过剩同样不利于胚胎发育，容易引起后代体内糖脂平衡失调。动物试验证明，让妊娠期动物摄入高脂肪饮食，后代在不同日龄会表现出高胆固醇血症、肥胖、胰岛素抵抗和高血压。对大鼠妊娠期和哺乳期饲喂高脂日粮，断奶后饲喂正常饲料，发现这些后代成年后如果饲喂高脂日粮极易诱发代谢综合征[14]。研究认为妊娠期高脂饮食可引起胚胎体内氧化与抗氧化失衡，提高了胚胎氧化应激水平，继而在出生后提高代谢症发生几率。Burueno B等[15]认为，妊娠期高饮食改变了后代肝脏线粒体含量和PPARgc1a的表达，从而引发了成年代谢综合征。

随着现代人类饮食的变化，西方国家孕妇摄入玉米糖浆的量日渐增多，这增加了机体对果糖的摄入和吸收。对妊娠期、哺乳期大鼠饲喂果糖，后代断奶时空腹胰岛素水平提高，葡萄糖和瘦素水平也有所提升[16]。在发育关键期，过量的果糖会直接作用于脂肪组织，影响下丘脑发育，阻断丘脑和脂肪的信号通路传导，促使发生肥胖[17]。此外，母体妊娠期摄入高糖高脂容易引起母体肥胖，影响后代印记基因的甲基化模式，这种影响可以传代，并提高后代成年后慢性疾病风险[18]。大鼠妊娠期高脂肪日粮摄入可以诱导后代下丘脑POMC启动子超甲基化，引起仔鼠断奶后肥胖[19-20]。研究结果表明，母体妊娠期脂肪的摄入量与多不饱和脂肪酸合成的渐生性调节相关。

1.1.4微量元素微量元素在胚胎发育过程中发挥着重要的作用。据推测，胚胎期缺乏微量元素可能诱导成年疾病的发生。目前，有关微量元素对妊娠母体和胚胎发育的研究还很少，胚胎期微量元素与成年代谢病的相关性的研究更是鲜见。

妊娠期铁缺乏症在发展中国家较为普遍，动物试验为妊娠期缺铁对后代发育的影响提供了借鉴。大鼠妊娠期铁缺乏可导致后代平均动脉压和心收缩压升高，推测肾内血流动力学的变化影响了血压。研究发现，大鼠胚胎期铁缺乏可引起12周龄肾单位数目下降，心脏收缩压升高(P<0.05)。在另一些研究中，妊娠期缺铁除了影响后代血压，还改变钠离子处理能力。在一项新的研究中，大鼠妊娠期饲喂缺铁饲料，后代出生后饲喂高脂日粮，可引起内脏脂肪堆积、动脉压升高(P<0.05)[21]。铬在碳水化合物代谢、脂肪代谢过程中有重要作用，添加铬能改善糖尿病人的胰岛素敏感性。一项新的研究显示，大鼠妊娠前以及妊娠过程中限制铬摄入(65%)，可引起后代体重提高，体脂肪(特别是内脏脂肪)含量升高(P<0.05)。推测11β-羟基类固醇脱氢酶1和瘦素表达升高可能引起内脏脂肪的堆积[22]。

妊娠期维生素缺乏是导致胎儿生长受限和成年慢性代谢病的重要原因之一。大鼠妊娠期限制维生素摄入(50%)，后代体脂含量升高(P<0.05)，去脂体重降低(P<0.05)，证明维生素缺乏可引起成年疾病。在一项新的研究中，Kumar K A等[23]发现，大鼠妊娠期缺乏维生素B12和泛酸可引起后代脂肪含量升高(P<0.05)、脂代谢异常。原因可能是皮质类固醇应激或脂肪细胞功能发生了变异。一项临床调查结果显示，人类妊娠18周缺乏维生素B12，后代6岁时脂肪含量偏高，有胰岛素抵抗症状[24]。动物试验证实，妊娠期和哺乳期缺乏维生素D可引起大鼠后代肌纤维蛋白含量降低(P<0.05)，还可能诱发胰岛素抵抗[25]。妊娠期缺乏维生素A，后代肾单位数目降低(P<0.05)，这可能是引起高血压的原因。维生素A的缺乏也会引起后代β细胞数目减少，葡萄糖耐受性降低。

镁是一种碳水化合物代谢酶的辅因子，通过参与调解细胞周期、细胞分化和增殖发挥多种生物功能。母猪妊娠期缺镁可引起后代体脂肪含量升高(P<0.05)，葡萄糖耐受性降低以及胰岛素抵抗。锌在生长发育中发挥重要作用，是多种酶发挥功能的必要元素。随着胚胎的快速生长，对锌的需求量逐渐提高。糖尿病患者常有锌代谢异常。妊娠母鼠缺锌可损害后代胰岛素敏感性，引起体重异常增大[26]。妊娠期缺锌的大鼠后代，如果摄入过量营养会导致胰岛素抵抗[27]。妊娠晚期，胚胎骨骼发育需要母体供应足够的钙。妊娠母体缺钙会引起后代血压升高(P<0.05)。推测细胞离子转运发生变化，影响了激素分泌，引起血压升高。临床医学研究显示，妊娠期孕妇对钙的摄入量与新生儿心脏收缩压和舒张压呈负相关，但这种变化不会维持很久。

1.2胚胎营养程序化的机制

人类进行了大量研究，探究胚胎期营养不良导致成年疾病的原因，但仍未得出充分而完整的结论。目前认为，干预开始的时机以及持续的时间影响着胚胎期营养程序化的效果，存在两种假说。

Barker D J P提出的“节约表型”假说认为，在不良营养环境下，胎儿为了维持存活，保证关键器官(脑、心)发育，牺牲了次要器官(胰腺、肾脏)的发育，导致对出生后营养环境的不适，引发代谢疾病。妊娠期低蛋白可引起后代肾脏肾单位数目下降，β细胞数减少，肝小叶增大、数量减少，肌肉含量下降，内脏脂肪中较大脂肪细胞比例升高(P<0.05)，引起高血压、高血脂、肥胖和葡萄糖耐受性不良。

“胚胎救助理论”将葡萄糖耐受性不良归因于外周胰岛素抵抗，否定了β细胞发育低下的说法。对大鼠的试验研究证实，外周发生胰岛素抵抗，以牺牲次要器官(肺、骨骼肌)为代价，确保了关键器官的葡萄糖供应。胚胎期IUGR大鼠组织胰岛素(insulin)和胰岛素样生长因子1(IGF-1)处于较低水平。当IUGR大鼠进入生长追赶期，为了维持生命、抵御低血糖，体组织insulin和IGF-1迅速升高，引起了胰岛素抵抗。

为了探究母体营养与后代成年疾病的关系，人类用动物模型开展了大量试验，通过降低母体妊娠期的总体营养，或者单一降低某一种营养物而维持其他营养不变，来研究肥胖和其他一些代谢症的形成根源，主要包括以下几个方面。

1.2.1氧化应激多项研究表明，氧化应激是多种代谢紊乱的起因，妊娠期氧化应激是后代成年代谢病的根源[28]。胚胎期蛋白质和微量元素缺乏会导致胚胎处于氧化应激状态，进而引发代谢综合征。维生素A、C和E都有抗氧化功能，临床医学研究发现，早产儿体内这3种维生素含量低于正常新生儿，这可能是早产儿容易发生氧化应激的原因。妊娠期母体营养不良、高血压、炎症、感染等都引发胚胎氧化应激。这些胚胎出生后出现生长追赶现象，增加了对营养物质的氧化和消耗，并逐渐形成代谢疾病。

1.2.2生物节律紊乱妊娠期营养不平衡或者营养搭配失调容易改变后代的生理节律，从而引发肥胖、高血压等代谢病[29]。在人类妊娠晚期、大鼠初生期，大脑视交叉上核的神经网络开始形成，主管调节生物钟，决定了动物睡眠和觉醒的节律。这些神经网很容易受妊娠期营养状况影响而改变其节律调节功能。 妊娠大鼠营养受限会破坏后代固有的摄食规律，减少夜间摄食量，增加日间摄食，引发代谢症。

1.2.3激活下丘脑-垂体-肾上腺轴下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)对应激反应的调节，是IUGR程序化成年代谢病的主要机制之一。糖皮质激素参与母体代谢适应调节，受11-β羟基类固醇脱氢酶2活性影响，在胚胎内含量较低。在营养不良应激作用下，子宫内皮质醇含量升高，对胚胎产生深远影响，可能诱发代谢疾病[30]。皮质醇浓度与血压和胰岛素抵抗均有相关性。根据临床调查的结果，IUGR新生儿血清皮质醇、血压均偏高[31]；另一项研究显示，初生重较高的人成年后血清皮质醇偏低(P<0.05)。据推测，糖皮质激素是生命早期程序化的重要介质和靶点[32]。

1.2.4食欲调节下丘脑是食欲调节的重要中枢，能够调节瘦素的分泌。瘦素是一种抑制食欲的神经肽，在生命初期参与食欲和机体组成的程序化。子宫内营养不良很可能引起下丘脑食欲中枢程序重排，从而引发初生期乃至成年以后的代谢疾病[33]。大鼠的神经系统发育在初生期逐步完成，此时血清瘦素浓度急剧升高(4日龄～10日龄的雌性大鼠血清瘦素升高了5倍～10倍)。一些证据显示，大鼠初生期3 d～13 d注射瘦素能逆转子宫内营养不良所带来的程序化效应[34]。瘦素注射会延缓高脂日粮处理的IUGR大鼠初生期体重急速增长，使能量摄入、体重、脂肪含量、空腹血糖、胰岛素和瘦素水平趋于正常。

1.2.5表观遗传表观遗传是在不影响基因序列的前提下调控基因表达，通过控制DNA和组蛋白的变化，影响染色质获取，允许转录因子在基因调节区与它们的结合位点相互作用。表观遗传是一种累积效应，环境因素对所有的基因表达都有深远影响。基因的翻译后修饰主要包括组蛋白N-末端的乙酰化和甲基化。胚胎期动物对环境因子影响很敏感，易受营养调控影响[35]。很多营养物质作为甲基供体影响生命早期甲基化的建立[36]。妊娠期母体营养添加泛酸、胆碱和蛋氨酸等，都能通过改变甲基化影响代谢 。

母体摄入的营养水平和质量也会诱导DNA甲基化和组蛋白乙酰化水平的调控，引起代谢疾病程序化。荷兰饥荒期妊娠所产后代，与非饥荒期妊娠的同胞相比，胰岛素样生长因子2甲基化水平偏低(P<0.05)。 在另一项研究中，视黄醇类X受体与内皮型一氧化氮合酶甲基化程度较高的新生儿，幼龄时期较为肥胖，证明胚胎期表观遗传程序化可以影响出生后的代谢模式[37]。一些动物试验证明，胚胎期营养可以作为表观遗传变化的诱因，影响基因表达。试验证明，IUGR大鼠胰-十二指肠同源盒1(pancreatic-duodenal homeobox 1,Pdx1)表达水平降低(P<0.05)。在一系列表观遗传调控下，Pdx1基因的远端启动因子与其上游刺激因子USF-1的结合不足，通过补充组蛋白脱乙酰化酶1及抑制物Sin3A，使组蛋白p和p发生脱乙酰化，导致Pdx1基因沉默，β细胞功能降低。这种表观遗传调控从大鼠2周龄持续到4月龄，诱发糖尿病。此外，多种因素(母体应激、营养不良、缺氧、接触有害物质)导致胚胎发育环境不良，引起妊娠母体应激，通过表观遗传效应影响后代HPA轴的发育，提高代谢疾病的风险。

1.2.6端粒缩短与细胞凋亡端粒(telomere,TL)是染色体末端的一段DNA高度重复序列，它与端粒蛋白共同构成“帽子”结构，维持染色体结构的完整。DNA分子每完成一次分裂复制，端粒都会缩短一点。当端粒耗尽，细胞会启动凋亡程序，进入凋亡期。研究发现，慢性代谢病的患者，其染色体端粒较短。研究表明，胚胎营养程序化影响端粒的长短[38]。母体营养不良型IUGR大鼠，肾脏细胞染色体TL较短，初生期有明显的生长追赶现象[39]。另据报道，胚胎期母体营养和初生期生长追赶还影响主动脉细胞以及胰岛细胞的TL长度。 由此可见，端粒使早期生长与心血管疾病紧密相关。氧化应激和细胞凋亡很可能是导致IUGR细胞端粒缩短的原因[40]。幼龄期细胞凋亡率的提升会加速器官的老化，缩短寿命。

1.2.7低度炎症慢性疾病常伴发某种低度炎症。胚胎期、初生期生长不良很可能对炎性通路造成影响而引发低度炎症。推测这是连接IUGR与成年疾病的机制之一。C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)是肝脏分泌的一种急性期反应物蛋白，CRP水平升高预示冠状动脉疾病和糖尿病风险增大。临床医学结论显示，IUGR儿成年后CRP水平明显偏高[41]，初生期婴儿身体质量指数与成年后女性的纤维蛋白原水平和男性的CRP水平呈反比[42]。这些证据都说明，妊娠期母体营养不良会导致后代发生低度炎症。据推测，在营养不足的应激环境下，糖皮质激素水平在母体血液和胚胎均有升高(P<0.05)，刺激胚胎肾上腺轴，引起持续的炎症反应。子宫内营养不良还引起胚胎期和出生后肌肉生长损害，使脂肪不成比例地异常堆积。脂肪组织分泌的炎性因子可能引起低度慢性炎症，诱发成年代谢疾病。

1.2.8线粒体功能线粒体是生成腺苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)的重要细胞器，线粒体功能异常会导致氧化磷酸化被破坏，减少ATP的生成。IUGR模型动物骨骼肌、肝脏和大脑均出现线粒体功能损害[43]。IUGR大鼠β细胞线粒体功能降低，胰岛素分泌受损，并产生更多活性氧。线粒体功能障碍易诱发成年胰岛素抵抗和代谢紊乱。有些线粒体基因多态性与多种代谢综合征相关[44]。IUGR后代表现出若干种与线粒体功能相关的基因表达异常。

2胎盘的营养转运

营养物质通过胎盘的运送受养分特异性转运蛋白的活性和数量的影响。胎盘转运蛋白的表达及活性的变化将引起胚胎生长的加快或者减慢，造成多种不良妊娠结局(子宫内发育不良、巨大胎儿、糖尿病、肥胖)。母体营养及胎盘能力对胚胎生长的调控有多种分子信号通路。

胎盘功能障碍限制了养分的供给，同样制约胚胎发育。胚胎生长除了受母体营养状况影响以外，还与胎盘的营养运输能力直接相关。母体和胚胎之间有一个“胎盘屏障”，它阻止了胚胎和母体血液直接接触。母体要将营养输送给胚胎，必须通过转运蛋白、电化学梯度以及扩散通道的运作来实现。“胎盘屏障”的营养转运过程很复杂，胎盘绒毛具有内外两层，营养物质、氧气和水必须通过这两层膜才能输送给胚胎。靠近母体血液循环的这一层，由滋养层细胞构成，称作合胞体滋养层(syncytiotrophoblast，SCTB)。SCTB构成了胎盘负责运送功能的上皮细胞，由两层极化膜组成，分别是靠近母体血液循环的微绒毛膜(microvillose membrane(microvillous，MVM)和靠近胚胎毛细血管的基质膜(basement membrane，BM)。除了SCTB膜，营养物还需要通过胚胎毛细血管内皮才能到达胚胎。这一层膜的通透性根据物质溶解物的大小而定，允许氨基酸、葡萄糖等一些小分子营养物通过，而对一些大分子具有屏障作用。总而言之，SCTB仅容许较小溶解物自由通过，是胚胎营养输送的限速屏障。

在MVM和BM的转运蛋白运作下，胎盘运输营养物质(葡萄糖、氨基酸、脂肪酸)，促进胚胎发育，这与SCTB和胚胎内皮的作用密不可分。SCTB直接接触母体血液循环，促使营养物在MVM转运。进入膜间隙胞浆的营养物与BM相互作用，被胚胎毛细血管内皮摄取，实现了营养的输送。

2.1葡萄糖

葡萄糖是胚胎和胎盘生长的主要能量底物。胚胎的生糖作用非常有限, 胚胎发育对于糖的需求几乎完全依赖母体血糖。胎盘的葡萄糖转运通过葡萄糖转运蛋白(glucose transporters，GLUT)参与的易化扩散的方式进行。葡萄糖通过MVM和BM的转运主要依赖GLUT1的作用。胎盘滋养层对葡萄糖等营养素的转运能力决定了胚胎发育的状况。人类医学研究显示，胎盘屏障中葡萄糖和氨基酸转运载体表达升高会引起胚胎过度生长，形成巨大儿。

2.2氨基酸

氨基酸是胚胎组织发育所必须的营养物质。胚胎血浆中，大多数氨基酸浓度都比在母体血液中的浓度高，证明氨基酸跨越SCTB的转运很活跃。胎盘中有15种以上的氨基酸转运蛋白，每一种转运蛋白都负责转运若干种氨基酸，目前研究得最深入的是System A和System L。System A是一种Na依赖性氨基酸转运系统，可促进小分子中性氨基酸(丙氨酸、丝氨酸和甘氨酸)转运进入细胞。 System A 在SCTB的双层膜上均有活性，在MVM的活性较高，受多种激素(胰岛素、瘦素、胰岛素样生长因子1和白介素6)激活调控。System A在妊娠晚期的胎盘有3种亚型，即 SNAT1、SNAT2和SNAT4。System L是一种Na非依赖性氨基酸交换剂，用于转运大分子中性氨基酸(large neutral amino acid transport，LAT)，可以用非必须氨基酸置换支链必须氨基酸(亮氨酸)。System L受葡萄糖与胰岛素激活，其交换活性取决于其他氨基酸转运系统所提供的非必须氨基酸含量。System L在胎盘不同部位的亚型不同，MVM主要有LAT1亚型，BM有LAT2、LAT3和LAT4 3种亚型[45]。目前研究认为，氨基酸跨MVM的转运是氨基酸输送的限速步骤。通过MVM的氨基酸在LAT3、LAT4和TAT1的协助下，顺浓度梯度易化扩散通过BM，进入胚胎毛细血管，完成营养输送。

2.3脂肪酸

脂肪酸在胚胎生长中发挥很多关键作用，包括脑的发育和脂肪增长。母体血液中，脂质主要以甘油三酯(TGs)、磷脂和胆固醇酯的形式存在。TGs不能通过SCTB屏障，必须先在胎盘甘油三酯酶的作用下降解为游离脂肪酸(FFAs)。 FFAs在胎盘的脂肪酸转运蛋白作用下被胎盘摄入，供应胚胎的营养需要。母体血液中的甘油三酯在脂蛋白酯酶和内皮脂酶作用下水解生成游离脂肪酸，游离脂肪酸在脂肪酸转运蛋白、脂肪酸转移酶以及膜脂肪酸结合蛋白的协助下通过MVM。FFAs通过胞浆的转运需要脂肪酸转运蛋白和脂肪酸转移酶协助完成。

2.4胆固醇

胆固醇是胚胎发育必不可少的营养元素，既是细胞膜的重要组成成分，又是类固醇激素的重要前体物质。虽然胚胎自身可以合成胆固醇,但并不足以满足发育的要求，需要通过脂蛋白载体将母体胆固醇输送进入胚胎[46]。脂蛋白载体包括低密度脂蛋白、高密度脂蛋白以及极低密度脂蛋白，它们在SCTB中各有相应的脂蛋白特异性受体表达。胆固醇从胎盘转运进入胚胎需要特异性转运蛋白协助，包括位于内皮细胞和胚胎的储片夹传输蛋白A1和G1(ABCA1和ABCG1), 以及位于MVM的ABCA1[47]和位于BM的ABCG1[48]。

3小结

子宫内发育不良与成年代谢疾病密切相关，因此对胚胎宫内发育的关注和研究为治疗慢性代谢病提供了新的思路。母体营养状况直接决定了胚胎的营养供应，充足、合理的母体营养是胚胎发育的必备条件。胎盘是母体向胚胎输送营养的门户，胎盘中多种营养转运蛋白决定了营养的运输效率。母体营养和胎盘效率共同决定了胚胎的养分供给。一个健康的子宫内环境是胚胎正常发育和代谢所必需的，不利的胚胎环境可提高氧化应激水平，加快细胞凋亡，影响出生后食欲，诱发生长追赶，提高成年代谢疾病风险。深入研究代谢病的胚胎起源，将有助于更好地预防慢性代谢病，提高健康水平。

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Maternal Factors of Adult Metabolic Diseases

LÜ Jia-qi1,HUA Wen-yu2,WANG Tian1

(1.CollegeofAnimalScienceandTechnology,NanjingAgricultureUniversity,Nanjing,Jiangsu,210095,China;2.JinanPanshengBiotechnologyLimitedCompany,Jinan,Shandong,250101,China)

Abstract:Fetal nutrition is under the influence of both the maternal nutrition and placental nutrient transport.Adequate and appropriate supply of maternal nutrition is the guarantee of healthy fetal development.Adverse fetal environment can programme the embryonic development,cause lasting effects on the metabolism,leading to chronic diseases in adulthood.The article discussed the influence of abnormalities of energy,protein,major elements,vitimins and trace elements on the fetal development and metabolism after birth,introduced several transport proteins in the placenta that participate in the transporting of glucose,amino acid,fatty acids and cholesterol,and summarized the mechanism of developmental programming.The study of long-term effects of maternal nutrition will effectively reduce the incidence of adult metabolic diseases,contribute to the health of future generations,and provide reference and inspiration for the human medicine.

Key words:maternal nutrition;fetal development;metabolism programming;chronic metabolic disease

文章编号:1007-5038(2016)03-0113-07

中图分类号:S852.33

文献标识码:A

作者简介：吕佳琪(1981-)，男，辽宁丹东人，博士研究生，主要从事动物生长发育的营养调控。*通讯作者

基金项目：国家重点基础研究发展计划(973)(2012CB124703)

收稿日期：2015-09-26