糖尿病心肌后处理失保护机制及药物研究进展

施思，刘慧敏，夏中元

(武汉大学人民医院麻醉科，湖北 武汉 430060)

糖尿病心肌后处理失保护机制及药物研究进展

施思，刘慧敏，夏中元

(武汉大学人民医院麻醉科，湖北 武汉 430060)

糖尿病是以高血糖和内源性胰岛素产生或分泌不足为特点的代谢性疾病。糖尿病增加了急性心肌梗死等缺血性心脏病的发生率。心血管疾病的危险因素中，糖尿病可能降低心肌后处理中的心肌保护作用。目前，糖尿病心肌后处理中的影响机制仍不是十分清楚。因此，明确糖尿病心肌后处理中的作用机制，增强心肌对缺血再灌注损伤的耐受力，研究探索心肌保护的理想药物，具有非常重要的临床意义。本文就糖尿病心肌后处理失保护机制及药物研究进展等方面做一综述。

糖尿病；缺血-再灌注损伤；缺血后处理；药物后处理；心肌保护

流行病学研究和临床试验研究发现1型糖尿病(胰岛素依赖型)和2型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者容易发生缺血性心脏病，包括急性心肌梗死(AMI)及其相关并发症[1-2]。全球的心血管疾病(CVD)的死亡率很大一部分是因为AMI，而且CVD在美国仍然是最主要的死亡原因[3]。糖尿病是急性心血管事件的独立高危因素。糖尿病患者的心脏更容易受到急性心肌缺血再灌注的损伤(I/RI)[4]。2003年，Zhao等[5]将狗的冠状动脉结扎60 min后给予再灌注30 s，再缺血30 s，如此实行3个循环后，发现其能够减轻再灌注引起的损伤，称为缺血后处理(IPostC)。此后许多研究证实了缺血后处理对缺血再灌注心脏的保护作用[6-7]，而近年来研究发现，缺血后处理及药物后处理在糖尿病心肌未见保护作用[8]。本文将结合文献分析糖尿病心肌后处理失保护作用的机制及其相关药物影响的研究进展。

1 不同时期糖尿病对心肌I/RI的影响

糖尿病是被公认的导致缺血性心脏病的独立危险因素，且患有糖尿病的人群其缺血性心脏病将变得更严重[9]。然而文献报道中，各种糖尿病急性心肌缺血再灌注损伤动物模型的心肌敏感性存在巨大差异[10-11]。

在急性心肌缺血再灌注研究中，糖尿病心脏的低敏感性表现与以下三项实验条件有关：①糖尿病持续时间＜6周；②葡萄糖作为唯一的影响因素；③一个不复流的急性I/RI的拟定[12]。与此结论相反的研究中，糖尿病模型持续时间更久，糖尿病更严重，使用低流量的急性I/RI，此时糖尿病心脏在急性I/RI中却表现为高敏感性[7，10-11]。以上对比提示使用慢性的糖尿病动物模型可能能够更好的反映临床实际情况。

部分实验结果证实糖尿病的存在可能干扰心肌保护的作用机制，降低相应治疗方案的有效性[8，11]。糖尿病动物模型研究中发现，与肥胖等代谢综合征相关的并发症都可能影响心肌保护的效果。与此同时，许多治疗糖尿病的方法可能也影响心肌保护的效果[13]。

2 糖尿病心肌后处理相关作用机制

2.1 触发因子 心肌细胞、神经细胞、白细胞及内皮细胞在缺血期能够形成并且释放腺苷、缓激肽及阿片类物质等，它们能够作用于肌纤维膜上相对应的受体，激活后的受体能够使部分蛋白激酶激活，并作用于线粒体等亚细胞结构来稳定心肌细胞，减少心肌细胞的死亡[14]。Potier等[15]做了一项有趣的实验，提示在糖尿病存在的情况下，使用不同缓激肽类受体激动剂可能存在不同的心肌保护效果。该研究发现缓激肽B2受体激动剂在非糖尿病急性缺血小鼠模型中有保护作用，能够减少心肌梗死面积。同时也发现了缓激肽B1受体激动剂能够克服糖尿病心肌抵抗心肌保护的作用。

2.2 再灌注损伤补救激酶(RISK)通路与GSK-3β 对于缺血后处理，使用基因敲除或化学方法诱发小鼠糖尿病模型，Przyklenk等[16]发现离体的糖尿病心脏灌注能够抵抗缺血后处理引起的梗死面积减少，与血糖正常的心肌相比，这影响了缺血后处理的效果。在这项研究中，糖尿病心脏对于缺血后处理的应答缺乏，可能与其无法活化ERK1/2组成的RISK通路有关。刘珍珍等[17]研究发现糖尿病大鼠心肌缺血再灌注期间PTEN的表达量增加，这可能引起PI3K/Akt信号通路失活，导致心肌缺血后处理的保护作用消失。Liu等[18]研究发现p-Akt与DJ-1的表达量呈正相关，PI3K/Akt通路可能对DJ-1具有保护作用。但高血糖却能够抑制DJ-1表达，改变PI3K/Akt通路蛋白的表达，也能够使糖尿病心肌缺血后处理中的心肌保护作用消失。新西兰兔心脏在体模型研究中，使用1MAC的异氟烷在早期再灌注水平能够减少心肌梗死。这些有益的结果可能与其活化PI3K/Akt和eNOS信号通路有关。但是在使用异氟烷后处理时，高血糖却抑制了心肌保护的效果。这可能与其抑制了Akt的活性，使磷酸化的eNOS上调有关[19]。Tai等[20]发现与上述研究结果相似，七氟烷对糖尿病大鼠心肌保护后处理的有效性降低，这可能与糖尿病存在情况下GSK-3β以及其上游的PI3K/Akt和ERK1/2通路受损有关。Drenger等[21]发现糖尿病大鼠心肌保护后处理时STAT3的活性显著降低，推测不能恢复其后处理保护效应的原因可能与糖尿病引起的STAT3调控的PI3K信号通路的抑制有关。

2.3 生存活化因子增强(SAFE)通路 TNF-α是SAFE通路中的重要分子。Lacerda等[22]的研究显示，TNF-α在保护心脏上具有双向的效果，敲除TNF-α使得正常心肌和糖尿病心肌的缺血后处理保护消失，而肥胖心肌却能观察到轻微的保护作用，因此推断，糖尿病患者仍能从缺血后处理中受益。另一项研究中，Drenger等[21]发现糖尿病大鼠心肌缺血后处理未能减小心肌梗死的面积，且明显减少了SAFE通路中的STAT3的活化。同时该研究发现使用胰岛素降低血糖不能恢复心肌缺血后处理时的心肌保护。这可能是由于糖尿病能够引起STAT3抑制PI3K相关的信号通路。

2.4 线粒体通透性转换孔 目前，关于慢性糖尿病心肌缺血后处理的影响机制未完全明确。在再灌注损伤中，一个关键的因素是线粒体通透性转换孔(mPTP)。再灌注损伤中由于氧化应激、Ca2+超载、ATP水平降低和细胞内PH升高能够引起它的开放[23]。环孢霉素A(CsA)是一种免疫抑制剂，能够抑制线粒体mPTP的开放。Najafi等[24]研究发现单独应用缺血后处理或CsA均不能增强糖尿病心肌对抗缺血再灌注损伤。然而，缺血后处理和CsA的联合使用却能够逆转因糖尿病存在而失去的心肌保护作用。由此可以推断，通过有效的抑制mPTP，可能部分恢复IPostC的心肌保护作用。Huhn等[25-26]报道了肥胖的Zuker大鼠单独应用CsA或者七氟烷作药物后处理时，失去了心肌保护作用。该研究发现了令人吃惊的结果，即合并的疾病能够影响CsA心肌保护的效果，因为CsA作用的mPTP被认为处于心肌保护信号通路的下游，并且容易受到合并疾病的影响。因此我们可以推测Zucker大鼠相关合并疾病可能通过调整线粒体的功能来影响心肌保护的效果。

2.5 其他因素 瞬时感受器电位辣椒素1通道在生理状态或者化学刺激下，通过在周围神经末梢生成P物质或降钙素基因相关的肽类物质，从而在心肌缺血再灌注损伤中发挥心肌保护作用。Ren等[27]研究发现心肌瞬时感受器电位辣椒素1通道的表达减少可能与糖尿病心肌保护后处理的作用消失有关。另一项研究中，Lemoine等[28]发现在糖尿病和非糖尿病患者中使用地氟烷作为药物后处理，心房骨小梁对于急性缺血再灌注损伤却是同样敏感的。

3 糖尿病心肌I/R及后处理相关的心肌保护药物

3.1 他汀类抗高血脂药物 他汀类的药物已经在临床上使用了20多年，也是初级和二级预防心血管疾病的基础用药[29]。一项最新的研究发现糖尿病大鼠使用阿托伐他汀，同正常大鼠使用阿托伐他汀相比，具有类似的心肌保护的作用。这可能是由于他汀类药物除了能降低血脂，还有其他的保护性作用，也可能是由于其抑制高糖引起的细胞凋亡和与之相联系的氧化应激反应[30]。总的来说，尽管他汀类药物表现出了一种潜在的心肌保护效应，但是过分依赖使用他汀类药物，可能干扰心肌适应缺血再灌注的机制，从而影响他汀类药物的疗效。目前还需要进一步的研究探讨他汀类药物在糖尿病心脏保护中的作用。

3.2 抗糖尿病治疗 用于降低糖尿病患者血糖水平的药物可能影响心肌保护的调节机制。这些药物在抗糖尿病治疗中，通过调节细胞内的信号通路，可以干扰心血管系统的信号通路，从而阻止“调节”机制，或者它们可能模拟“调节”机制，从而起到心脏保护的作用[31]。在2008年，美国食品药品监督管理局发布新规定：新型抗糖尿病的药物必须表现出不增加心血管事件的风险，抗糖尿病的治疗应当能够减少糖尿病患者微血管的并发症。但是否真的能够减少微血管的并发症和减少心梗、中风、心衰、致命性心率失常等主要的心血管事件的发生，目前仍是未知的。

3.2.1 抗糖尿病治疗与ATP敏感性钾通道 Hausenloy[32]认为活化心肌肌膜或ATP敏感性钾通道在心肌保护预处理和后处理的信号通路中都是非常关键的。一些长效的抗糖尿病的磺脲类药物(例如甲苯磺丁脲和格列本脲)，都是用于阻断ATP敏感性钾通道的活性，来增加胰岛素的释放。同时也通过阻断心肌细胞ATP敏感性钾通道的活性，来干扰预处理和后处理中的信号通路[31]。

3.2.2 其他治疗糖尿病的药物用于心肌保护 其他治疗糖尿病的药物的心肌保护作用可能是通过在特定的条件干预下，活化潜在的信号通路。其中被报道的一些新型的抗糖尿病药物能够减小糖尿病或者非糖尿病心脏的梗死面积。Palee等[33]发现罗格列酮通过抗炎和抗凋亡的效应，能够有效减小心肌梗死的面积。Shen等[34]研究发现了比格列酮作为PPARr激活剂，能够减少心肌缺血再灌注时引起的心肌细胞凋亡，缩小心肌梗死面积。长效的胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)激动剂，例如血清白蛋白抗体(GAlbudAb)可能作为一种新型的治疗药物，在急性冠脉综合征中来减少心肌缺血再灌注损伤[35]。DPP-4抑制剂西格列汀和维达列汀降低血糖的同时，通过增加内源性的GLP-1的水平，也能够起到心肌保护的作用[36]。总的来说，许多抗糖尿病药物的治疗可能增强或者减弱心肌保护作用。在临床工作中，我们应该意识到这些药物在糖尿病患者心肌的保护作用。

3.3 脂联素及其受体激动剂 脂联素(APN)是脂肪细胞分泌的一种蛋白质。它具有抗糖尿病和抗炎的特点。一项研究证实了血红素氧合酶-1在糖尿病大鼠心肌缺血再灌注中具有保护作用。同时，该研究观察到APN的含量增加[37]。基于以上的研究，Wang等[38]提出一项假设，APN能够活化JAK/STAT3信号通路，同时增加糖尿病心肌NO的含量。这些都可能在IPostC时恢复APN心肌保护的作用。因此推断APN可能在糖尿病心肌经历IPostC时，成为最有效的心肌保护治疗药物之一。近年来，东京大学的研究人员研究发现了一种名叫AdipoRon的化合物，它能够与APN受体结合在一起，发挥类似APN的作用。此外，AdipoRon可以促进肝脏内糖和脂肪的代谢，从而降低血糖，并且能够改善脂肪肝的症状[39]。Zhang等[40]研究发现了AdipoRon明显降低了心肌IPostC时NADPH氧化酶的表达和过氧化物的产生，降低了氧化应激。由此推断APN受体激动剂可能成为一种新型的围术期糖尿病心肌保护的药物。

3.4 其他药物 新近研究发现血管钠肽(VNP)能够保护糖尿病大鼠心肌，对抗缺血再灌注损伤。其作用机制可能是VNP能够作用于CGMP/PKG信号通路，从而抑制了内质网的应激反应，减少了心肌细胞的凋亡[41]。黄连素(BBR)是一种异喹啉生物碱，能够通过降低血糖和调节脂质代谢来治疗糖尿病。研究发现BBR能够发挥抗凋亡效应，同时在糖尿病大鼠心肌经历了缺血再灌注损伤后，能够增强其心功能的恢复，这可能与活化AMPK和PI3K/AKt/eNOS信号通路有关[42]。

4 展 望

糖尿病心肌缺血后处理的机制目前了解甚少，且许多药物都可能影响心肌保护的机制。因此，在未来的研究中，还需要进一步的研究探索心肌保护的理想药物，特别是在围术期患者合并有糖尿病等其他合并症的情况下，合理的应用药物，增强其对心肌保护的作用，具有重要的临床意义。

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Mechanism oflosing protectiveeffectofdiabetesmyocardicalpostconditioning and theprogressof pharmacological research.

SHI Si,LIU Hui-min,XIA Zhong-yuan.Department of Anesthesiology,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

Diabetes is a metabolic disorder characterized by hyperglycemia due to insufficient insulin or its action on the body,which increases the incidence rates of ischemic heart disease including myocardial infraction.As an important risk factor of cardiovascular,it may attenuate the cardioprotection by postconditioning.The mechanism of interaction between diabetes and cardioprotective effect of IPostC is not completely understood yet.So,it has very important clinical significance to clearly define the mechanism of diabetic myocardial postconditioning,to enhance myocardial tolerance to ischemia-reperfusion injury and to explore the ideal drugs of myocardial protection.This article summarizes the relevant aspects of postconditioning associated with diabetes and the mechanism of myocardial protective drugs.

Diabetes;Ischemic-reperfusion injury;Ischemic postconditioning;Pharmacological postconditioning;Myocardial protection

R587.1

A

1003—6350（2016）11—1833—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.11.036

2015-07-22)

夏中元。E-mail：xiazhongyuan2005@aliyun.com