Irisin在妊娠合并糖尿病中的研究进展

张宁娟，李华萍

Irisin在妊娠合并糖尿病中的研究进展

张宁娟，李华萍△

妊娠合并糖尿病有两种情况，一种是原有糖尿病基础上合并妊娠，即糖尿病合并妊娠，另一种是妊娠期首次发生的糖尿病，即妊娠期糖尿病（GDM）。妊娠合并糖尿病易发生不良妊娠结局。肥胖在妊娠合并糖尿病的发生发展中起着至关重要的作用，而运动则通过减轻肥胖以改善妊娠合并糖尿病的病情。近年研究发现Irisin可能是运动改善糖脂代谢的调控因子。Irisin是一种由骨骼肌运动产生的肌肉因子，其主要作用于脂肪、肝脏及胰岛细胞等与糖脂代谢相关的靶器官。研究表明在肥胖、糖尿病、GDM患者中，Irisin与血糖、血脂、能量代谢水平、胰岛素抵抗及胰岛素分泌能力有关。Irisin具有促进脂肪细胞燃烧，抑制肝糖异生，增加胰岛细胞再生等作用。Irisin可能与肥胖相关的妊娠合并糖尿病的发生发展有关，亦可能通过改善肥胖，减少胰岛素抵抗而有望成为肥胖相关代谢性疾病的防治靶点。

Irisin；肥胖症；糖尿病，2型；糖尿病，妊娠；运动疗法

妊娠合并糖尿病中的大多数是妊娠期糖尿病（gestational diabetesmellitus，GDM），只有少部分是糖尿病合并妊娠。近年随着人们生活方式的改变，肥胖、糖尿病、GDM等与肥胖相关的代谢性疾病的发病率逐年升高。众所周知，适当运动及合理饮食可以减轻体质量及改善病情，减少药物治疗引起的一系列经济、生活及医疗问题，特别是对于GDM患者。2012年，班廷科学成就奖（Banting Medal for Scientific Achievement Award）获得者Boström等［1］报道了运动改善代谢的分子机制，研究者在小鼠及人体内发现了一种肌肉因子Irisin，其主要由骨骼肌产生、释放，运动会使其血清水平增加。Irisin可作用于人体多个组织器官，调节糖脂代谢，增加人体产热和能量释放。现对近年关于Irisin在妊娠合并糖尿病中的研究进展进行综述。

1 Irisin的产生及其影响因素

研究发现骨骼肌及脂肪组织除了是传统意义的运动和储能器官外，因能分别产生肌肉因子和脂肪因子，而赋予了更加重要的内分泌器官功能。Irisin可以显著增加能量消耗、降低体质量、减轻饮食诱导的胰岛素抵抗（IR），可能是治疗肥胖和2型糖尿病（T2DM）的潜在靶点。目前认为，骨骼肌的收缩运动诱导肌肉组织表达过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子1α（PPARγcoactivator 1α，PGC-1α），而PGC-1α可刺激肌肉组织中Ⅲ型纤连蛋白结构域5（fibronection typeⅢdomain containing protein 5，FNDC5）基因的表达，FNDC5基因编码一类膜蛋白，后者经蛋白水解后形成可分泌多肽片段Irisin［1］。Irisin是由112个氨基酸残基组成的氨基（N）-糖基化蛋白激素，分子质量约为32 ku，去糖基化后的分子质量约为20 ku。人体及动物血清中Irisin水平主要由骨骼肌中FNDC5基因的表达水平决定［2-4］。Huh等［2］发现，Irisin表达最高的组织是骨骼肌以及含肌肉组织的心包、直肠，其次在心肌中表达较多，而在脂肪组织、脑组织、肾脏、肺中表达相对较少。此研究还发现肱二头肌周径、胰岛素样生长因子、雌二醇水平与血清Irisin水平呈正相关，推测肌肉含量是血清Irisin的主要影响因素。体质量指数（BMI）是诊断肥胖的主要指标，大量研究表明BMI与血清Irisin水平呈正相关［2，5-6］。另有研究发现在健康人群中，Irisin血清水平与空腹血糖水平呈正相关；而在T2DM人群中，血清Irisin水平明显降低，与空腹血糖水平无关［4，7-8］。IR是T2DM的主要发病机制，Irisin与胰岛素水平和IR均呈正相关［2，5］。

2 Irisin的作用

2.1 Irisin与肥胖体内有三大脂肪细胞均与肥胖有关。①白色脂肪（white adipose tissue，WAT）：线粒体少，不表达解偶联蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1），不能耗能产热，但可以贮存脂质能量，分泌与炎症相关的脂肪细胞因子，导致肥胖。②棕色脂肪（brown adipose tissue，BAT）：主要分布于肩胛间和肾周；细胞胞质内线粒体较多，与解偶联呼吸密切相关，耗能升温，拮抗肥胖。③米色脂肪：人体内脂肪细胞除了WAT和BAT，近期还发现一类细胞beige/ brite，译为米色脂肪细胞，散在分布于皮下，最多见于脊柱、锁骨附近皮下，其在磷基础状态下低表达UCP1，但同经典的BAT一样，在环磷腺苷酸刺激下高表达UCP1，并且氧化呼吸率增强，在一定条件下，WAT细胞可以经前脂肪细胞转变为米色脂肪细胞［9］。因此，米色脂肪表现为BAT和WAT的双重属性，即WAT“棕色化”形成米色脂肪。

运动使多种器官受益，而这一纽带可能就是Irisin。运动可以诱导小鼠和人体内的Irisin分泌增加，血清Irisin水平轻度增加即可显著增加能量输出，其机制可能是Irisin可以显著刺激皮下WAT转化为BAT，即对WAT的“棕色化”，主要通过UCP1将线粒体内氧化所产生的能量以热的形式散发，从而使体脂减轻［1-2］。研究发现，调节内源性Irisin生成的FNDC5基因在骨骼肌中的表达是脂肪组织（如前脂肪细胞，脂肪细胞，3T3 L1脂肪细胞）中的200倍；Irisin亦可以通过调节促炎/抗炎因子平衡［白细胞介素10（IL-10）升高而瘦素（LEP）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）降低］而抑制肥胖［7］；对高脂饮食诱导的肥胖模型小鼠外源性注入Irisin后，其能量消耗显著增加、体质量明显减轻，提示外源性应用Irisin，高脂饮食性肥胖者可减轻体质量［1］。上述研究表明，脂肪组织并非Irisin的产生器官，而是血清Irisin的主要靶器官；Irisin对脂肪组织的作用主要表现为使WAT棕色化及调节炎症反应而改善代谢及肥胖。因此，在脂肪组织中Irisin受体的分布、存在形式、作用机制尚需进一步研究。

2.2 Irisin与T2DM肥胖、高血脂、IR等与T2DM关系密切，T2DM亦为一种慢性低反应炎性状态［10］。Irisin是肌肉因子，也是一种抗炎因子，其与糖尿病及IR的严重程度有关［6-7，11-12］。

多项研究报道肥胖、T2DM患者骨骼肌FNDC5基因表达以及血液中Irisin水平明显降低［1，6-7］。Choi等［8］发现，新诊断的T2DM患者的餐后2 h血糖是一个预测血清Irisin水平的独立负向指标。Moreno-Navarrete等［7］的一项对正常人群的研究显示，血清Irisin水平与肥胖、IR呈负相关。黄卫东等［13］研究表明，Irisin可能通过减少肝糖原异生而降低血糖，其降糖时效为：腹腔注射Irisin后30min血糖开始下降，注射后120min血糖下降至最低，后逐渐回升，注射后210min血糖回升至注射前水平。这很可能与骨骼肌PGC-1α表达受损有关［6，14］。Shan等［15］对敲除肌肉生长抑素（Myostatin）基因的小鼠进行研究后发现，骨骼肌内腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）磷酸化及活性均增加，后者可激活肌组织PGC-1α、Fndc5表达以及Irisin生成，从而促进BAT基因UCP1、PGC-1α表达。由此可见，T2DM患者发生IR、Irisin水平降低，可能是由于Myostatin-AMPK-PGC-1α-Fndc5-Irisin通路发生了异常。上述研究表明，血清Irisin水平与餐后2 h血糖水平、IR呈负相关。同时推测Irisin可以经腹膜吸收，且其降糖效果在注射后2 h最强。

Park等［14］研究发现，血清Irisin水平与BMI、空腹血糖、三酰甘油水平呈正相关，而与高密度脂蛋白胆固醇（HDLc）水平呈负相关，与以往研究结论一致［2，6］；Irisin与代谢综合征、IR和心血管风险有关，说明肥胖个体可能通过增加肌肉和脂肪组织以提高Irisin的基础分泌量和（或）代偿性，增加Irisin分泌以拮抗肥胖、代谢综合征和IR，从而提出了Irisin抵抗的概念。

2.3 Irisin与GDM目前关于Irisin在GDM中的相关研究相对较少，且研究结论不一。

2.3.1 GDM孕妇血清Irisin的变化Kuzmicki等［16］研究发现GDM孕妇血清Irisin水平明显低于健康孕妇，而2组在产后3周血清Irisin水平均降低，且差异无统计学意义；Yuksel等［17］的研究结果与此一致。持不同结果的是，Ebert等［18］观察74例GDM孕妇（GDM组）和74名同期健康孕妇（对照组），其中接受产后随访者中GDM组44例，对照组41名，结果显示2组孕期血Irisin水平差异无统计学意义，而GDM组产后血Irisin水平高于对照组。多数研究表明无论GDM者或糖代谢正常（NGT）者，孕期Irisin水平均高于产后。多数认为孕期或产后GDM血清Irisin水平降低，而少数研究发现血清Irisin水平与糖代谢状态无关［16-18］。造成研究结论不一的原因可能与GDM诊断标准不同、样本量较小以及孕周不同等有关，尚需大样本研究进一步证实。

2.3.2 GDM孕妇血清Irisin水平与代谢指标间的相关性研究显示，无论GDM、NGT孕妇，血清Irisin水平与口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2 h血糖水平均呈负相关；NGT孕妇血清Irisin水平与2 h胰岛素水平、稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）呈负相关；同时该研究通过多元回归分析还显示，餐后2 h血糖水平可以明显影响Irisin水平，然而这项研究仅在妊娠晚期测定了Irisin水平，故妊娠早中期的相关性仍不明确［16］。Ebert等［18］研究显示，GDM孕妇空腹血胰岛素水平与血清Irisin水平呈正相关。Piya等［19］研究表明，无论是正常、肥胖、GDM孕妇，其血清Irisin与空腹血糖、血胰岛素水平和HOMA-IR呈正相关，而与BMI呈负相关。然而，Yuksel等［17］报道，GDM及正常孕妇血清Irisin水平与HOMA-IR及分娩时BMI均呈负相关，而与其他胰岛素代谢指标无相关性。可推测在GDM孕妇中，血清Irisin水平与BMI、HOMA-IR及OGTT 2 h血糖水平呈负相关，而与空腹血糖及空腹胰岛素水平呈正相关。在NGT组这一关系同样存在。上述研究结果的差异可能与研究对象不同有关，而BMI、妊娠期体质量增加情况和采样时的孕周对研究结果也有一定的影响。

2.3.3 Irisin在母胎间的联系Yuksel等［17］研究了GDM孕妇分娩时外周血与胎儿脐带血Irisin的关系。选择GDM孕妇20例及无并发症孕妇20例，在分娩时用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测外周血与脐带血Irisin水平，发现GDM孕妇外周血Irisin水平低于正常孕妇，但2组脐血Irisin水平差异无统计学意义，这表明GDM母体低Irisin水平不会明显引起胎儿低Irisin水平。

2.3.4 GDM孕妇不同组织中Irisin含量的比较Aydin等［20］研究了GDM孕妇乳汁与血清Irisin水平的关系。对GDM母乳喂养15例、正常糖代谢母乳喂养15例和正常未哺乳的产妇14例的研究结果显示：健康者哺乳初乳、过渡乳、成熟乳及其对应时期的血Irisin水平均呈递减趋势，而GDM产妇呈递增趋势；同时该研究表明，健康产妇初乳中Irisin含量最高，成熟乳中含量最低，GDM产妇成熟乳时期对应的血Irisin含量最高，而初乳期的血Irisin含量最低。该研究首次证明Irisin存在于母乳中，但母乳中Irisin的来源、作用以及是否影响新生儿糖脂代谢均不明确。胎盘是妊娠期母体与胎儿间的重要桥梁，胎盘组织是否表达Irisin及其可能作用仍不清楚，妊娠期及产后血清Irisin浓度变化是否与胎盘组织有关，有待进一步研究证实。总之，孕期血清Irisin水平明显增加，然而GDM孕妇血清Irisin增加不明显。孕期Irisin变化是否与孕期IR增强有关，目前仍不明确，其中的调节机制有待进一步研究。

3 Irisin的可能作用机制

近年大量研究已证实Irisin对糖脂代谢的调节起着重要的作用，但其具体机制仍未明确。目前研究比较统一的认识是血清Irisin由肌肉组织产生、释放入血，经血循环到相关组织器官，其靶器官主要是脂肪组织、肝脏等与糖脂代谢密切相关的组织器官。

3.1 使WAT“棕色化”其机制可能为运动使PGC-1α增加，从而使血清Irisin水平升高，Irisin与白色脂肪细胞表面的相应受体结合，促使白色脂肪细胞中的p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）及细胞外信号调节激酶（ERK）表达增强，上述通路使白色脂肪细胞UCP-1mRNA的表达增强，行使棕色脂肪细胞的功能，参与解偶联呼吸，耗能产热，加快新陈代谢，从而减轻体质量、增加能量释放以及调节葡萄糖稳态［21］。但脂肪细胞表面受体及其具体作用机制仍不肯定，需进一步研究证实。

3.2 调节肝脏糖异生在T2DM中，血糖升高主要由于外周组织（如肝脏、肌肉等）对葡萄糖的利用减少、糖原降解以及肝糖异生增加。其中葡萄糖-6-磷酸酶（G6pase）和磷酸烯醇式丙酮酸脱氢酶（PEPCK）是糖异生的限速酶，可以通过调控糖异生而调节血糖高低。黄卫东等［13］通过研究Irisin对T2DM模型小鼠的糖异生作用发现，肝脏G6pase和PEPCK均增加，外源性给予Irisin后G6pase和PEPCK均下降，进一步证实了T2DM的肝糖异生增加，Irisin可能通过抑制糖异生的关键酶而减少糖异生，从而降低血糖；这一研究也证明Irisin可以经腹腔吸收，但其吸收能力有待进一步研究。

3.3 增加胰岛β细胞再生胰岛β细胞是人体胰岛素产生的唯一来源。研究发现炎症因子TNF-α可以诱导胰岛β细胞的凋亡。Moreno-Navarrete等［7］研究发现，调节内源性Irisin生成的FNDC5基因可以下调炎症因子TNF-α，因此，血清Irisin可能对胰岛β细胞具有保护作用，但其机制仍需进一步研究证实。已有研究发现骨骼肌的运动使p38MAPK和ERK活化，上调肌肉组织中的PGC-1α，从而使FNDC5基因的表达增加，产生Irisin，作用于脂肪细胞，使棕色脂肪中的UCP1表达增加，促使Betatrophin表达，Betatrophin进一步促进胰岛β细胞的再生，证明Irisin可以间接促进胰岛β细胞的分泌功能［21-25］。

4 结语

综上所述，Irisin是由骨骼肌产生的、主要作用于脂肪、肝脏及胰岛细胞的一种代谢调节因子，具有促进脂肪组织燃烧、抑制肝糖原异生、调节胰岛细胞再生而减轻IR、降低血糖、减轻体质量等调节糖脂代谢的作用，有望成为肥胖、糖尿病及妊娠合并糖尿病等糖脂代谢异常相关疾病的治疗靶点。但其在人体，特别是妊娠期的分泌、代谢作用及其调节机制仍需进一步研究。

［1］Boström P，Wu J，Jedrychowski MP，et al.A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis［J］.Nature，2012，481（7382）：463-468.

［2］Huh JY，Panagiotou G，Mougios V，et al.FNDC5 and irisin in humans:I.Predictors of circulating concentrations in serum and plasma and II.mRNA expression and circulating concentrations in response toweight lossand exercise［J］.Metabolism，2012，61（12）：1725-1738.

［3］Timmons JA，Baar K，Davidsen PK，et al.Is irisin a human exercise gene？［J］.Nature，2012，488：E9-E10.

［4］Lecker SH，Zavin A，Cao P，et al.Expression of the irisin precursor FNDC5 in skeletal muscle correlates with aerobic exercise performance in patientswith heart failure［J］.Circ Heart Fail，2012，5（6）：812-818.

［5］Stengel A，Hofmann T，Goebel-StengelM，etal.Circulating levelsof irisin in patients with anorexia nervosa and different stages of obesity--correlation with bodymass index［J］.Peptides，2013，39：125-130.

［6］Liu JJ，Wong MD，Toy WC，et al.Lower circulating irisin is associated with type 2 diabetes mellitus［J］.J Diabetes Complications，2013，27（4）：365-369.

［7］Moreno-Navarrete JM，Ortega F，Serrano M，etal.Irisin isexpressed and produced by human muscle and adipose tissue in association with obesity and insulin resistance［J］.JClin Endocrinol Metab，2013，98（4）：E769-E778.

［8］Choi YK，Kim MK，Bae KH，et al.Serumirisin levels in new-onset type2 diabetes［J］.DiabetesResClin Pract，2013，100（1）：96-101.

［9］Wu J，Boström P，Sparks LM，et al.Beige adipocytes are a distinct typeof thermogenic fatcell inmouseand human［J］.Cell，2012，150（2）：366-376.

［10］ZhangM，Chen P，Chen S，etal.The association ofnew inflammatory markers with type 2 diabetes mellitus and macrovascular complications:a preliminary study［J］.Eur RevMed Pharmacol Sci，2014，18（11）：1567-1572.

［11］Sanchis-Gomar F，Perez-Quilis C.Irisinemia:a novel concept to coin in clinicalmedicine？［J］.Ann NutrMetab，2013，63（1/2）：60-61.

［12］Sanchis-Gomar F，Lippi G，Mayero S，et al.Irisin:a new potential hormonal target for the treatmentofobesity and type 2 diabetes［J］.J Diabetes，2012，4（3）：196.

［13］黄卫东，刘毅，辛超，等.Irisin对2型糖尿病小鼠血糖的影响及机制［J］.心脏杂志，2014，26（4）：408-410.

［14］Park KH，Zaichenko L，Brinkoetter M，et al.Circulating irisin in relation to insulin resistance and themetabolic syndrome［J］.JClin EndocrinolMetab，2013，98（12）：4899-4907.

［15］Shan T，Liang X，Bi P，et al.Myostatin knockout drives browning of white adipose tissue through activating the AMPK-PGC1α-Fndc5 pathway inmuscle［J］.FASEB J，2013，27（5）：1981-1989.

［16］KuzmickiM，Telejko B，Lipinska D，etal.Serumirisin concentration in women with gestational diabetes［J］.Gynecol Endocrinol，2014，30（9）：636-639.

［17］Yuksel MA，OnculM，Tuten A，etal.Maternal serum and fetal cord blood irisin levels in gestational diabetesmellitus［J］.Diabetes Res Clin Pract，2014，104（1）：171-175.

［18］Ebert T，Stepan H，Schrey S，et al.Serum levels of irisin in gestational diabetesmellitus during pregnancy and after delivery［J］. Cytokine，2014，65（2）：153-158.

［19］PiyaMK，Harte AL，Sivakumar K，etal.The identification of irisin in human cerebrospinal fluid:influenceofadiposity，metabolicmarkers，and gestational diabetes［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2014，306（5）：E512-E518.

［20］Aydin S，Kuloglu T，Aydin S.Copeptin，adropin and irisin concentrations in breastmilk and plasmaofhealthywomen and those with gestationaldiabetesmellitus［J］.Peptides，2013，47：66-70.

［21］Zhang Y，Li R，Meng Y，et al.Irisin stimulates browning of white adipocytes through mitogen-activated protein kinase p38 MAP kinase and ERK MAP kinase signaling［J］.Diabetes，2014，63（2）：514-525.

［22］Yi P，Park JS，Melton DA.Betatrophin:a hormone that controls pancreaticβcellproliferation［J］.Cell，2013，153（4）：747-758.

［23］Crunkhorn S.Metabolic disorders:Betatrophin boostsβ-cells［J］.Nat Rev Drug Discov，2013，12（7）：504.

［24］Kugelberg E.Diabetes:Betatrophin--inducingβ-cell expansion to treatdiabetesmellitus？［J］.NatRev Endocrinol，2013，9（7）：379.

［25］Lickert H.Betatrophin fuelsβcell proliferation:first step toward regenerative therapy？［J］.CellMetab，2013，18（1）：5-6.

Research Progressof Irisin in Pregnancy Complicated with DiabetesMellitus

ZHANGNing-juan，LIHua-ping.Department

ofObstetricsand Gynecology，ShanghaiSixth People′sHospital，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai200233，China

LIHua-ping，E-mail：hpli819@126.com

Pregnancy complicated with diabetes have two cases，one kind is based on the original diabetesmerging pregnancy，namely pregestational diabetesmellitus，the other is diabetes occur first time during pregnancy，namely gestational diabetes mellitus（GDM）.Pregnancy with diabetes have threat to pregnancy outcome.Obesity plays an important role in occurrence and development of pregnancy with diabetes，but physical exercise can improve the condition of pregnancy with diabetes by reducing obesity.In recent years，researchers found that Irisin appears to contribute to the benefits of exercise to metabolic homeostasis.Irisin isa kind ofmuscle factorproduced by skeletalmusclemovements，itcan roled in a variety of target organs of glucolipid metabolism，such as fat，liver and pancreatic islet cells.Studies have shown that in patientswith obesity，diabetes or GDM，Iirisin may have consequences on lipid，glucose and energy metabolism，insulin resistance and insulin secretion capacity.Irisin can promote the burning of fat cells，inhibitgluconeogenesis and increase the islet cells regeneration. Irisinmay be related to the occurrence and developmentof pregnancy complicated with diabetes.By improving the obesity and reducing insulin resistance，Irisin is expected to become a target in prevention and treatment of obesity related metabolic diseases.

Irisin；Obesity；Diabetesmellitus，type 2；Diabetes，gestational；Exercise therapy（JInt Obstet Gynecol，2016，43：552-555）

2016-03-18）

［本文编辑秦娟］

200233上海交通大学附属上海市第六人民医院妇产科

李华萍，E-mail：hpli819@126.com

△审校者