慢性阻塞性肺疾病的炎症因子

张梨沙 综述 董亚琼 杜娟 审校

(贵州医科大学附属医院呼吸内科，贵州 贵阳 550004)

·综 述·

慢性阻塞性肺疾病的炎症因子

张梨沙 综述 董亚琼 杜娟 审校

(贵州医科大学附属医院呼吸内科，贵州 贵阳 550004)

慢性阻塞性肺疾病； 炎症因子

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸道的慢性病,气流受限持续性发展,虽然在我国常见多发，但是是可以预防和治疗的。近年来随着吸烟人群的扩大及人口老龄化加剧,空气污染、职业粉尘和化学物质(蒸汽、刺激剂、烟雾)的长期吸入,使COPD发病率呈不断上升趋势,造成国家和社会的巨大经济负担。目前,COPD居全球死亡原因的第4位,预计至2020年将居世界疾病经济负担的第5位[1]。COPD与气道和肺脏对空气中有毒颗粒或室内外有毒气体的慢性炎性反应增强有关[2]。近年来研究[3-4]发现,COPD的炎症反应不只局限于肺部，也可以导致全身不良反应，如全身氧化负荷增高，循环血液中细胞因子异常升高及炎症细胞异常活化等。COPD发病机制十分复杂,至今仍未完全阐明。COPD不仅只是呼吸道的慢性炎症, 并且与肺部的蛋白酶调节系统、氧化调节系统失衡及胆碱能神经张力增高等自主神经功能紊乱也密切相关。上述发病机制中炎症细胞的趋化、激活及炎症因子的释放是COPD气道炎症的中心环节[5]。其慢性炎症主要由中性粒细胞(PMN)、肺泡巨噬细胞、T淋巴细胞(尤其是CD8+为主的炎症细胞)、细胞因子和炎症介质参与并互相作用。本文就国内外近年来对COPD发病机制中炎症反应机制的研究作一综述。

1 核因子-kappaB

核因子-kappaB(NF-KB)是一种启动基因转录功能的蛋白,其发挥作用主要依赖于与不同基因启动子上KB序列特异性结合,在免疫应答、炎症反应、细胞分化和生长、凋亡等发挥重要作用。TNF-α、氧化剂、氧自由基、放射线、病毒等活化信号激活NF-KB,加速炎症基因转录,使细胞因子、黏附分子、急性期反应蛋白、转录调节因子等浓度升高,是促进炎症基因表达的枢纽活化后的NF-KB可促进TNF-α、IL-6等炎症相关蛋白表达,而这些炎症蛋白又可作为NF-KB的活化剂,反过来激活炎症细胞,被激活的炎症细胞又可分泌更多的炎症介质共同参与炎症反应,使炎症反应不断放大。NF-KB作为信号传递途径中的枢纽,通过炎症级联反应和气道重塑,与COPD的发生发展密切相关。目前认为IL-6、IL-8、TNF-α、CRP、ICAM-l、VCAM-1等多种炎症介质均受NF-KB调节[6-7]， NF-KB不仅可诱导单核巨噬细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等参与呼吸道的局部炎症,还可以使四大系统即凝血-纤溶系统、花生四烯酸系统、激肽系统和补体系统互相激活,使炎症反应持续放大,局部炎症不断发展,通过多种炎症因子形成复杂的网络,最终形成全身性炎症[8]。在多种炎症细胞、炎症因子及酶的作用下, 引起气管壁平滑肌增生,细胞外基质沉积, 气道管腔狭窄,气道阻力增加,气道重塑形成。

2 IL-6

IL-6由广泛的细胞核器官产生。受到炎症因子(如IL-1β,TNF-α,细菌内毒素及病毒及其代谢产物等)的刺激,COPD患者循环中的IL-6升高,其表达水平受多因素调节。COPD患者血循环、诱导痰、肺泡灌洗液、呼出气冷凝物中IL-6表达升高,特别在急性加重期。IL-6不仅参与COPD的慢性炎症,且血清IL-6及诱导痰中IL-6水平与FEV1的降低明显相关,提示在一定程度上可反映呼吸道炎症的严重程度。高浓度的IL-6可诱导纤维蛋白原产生,启动凝血机制,促进炎症部位微血栓形成并损伤血管内皮细胞、且抑制内皮修复、使血管受损及高通透状态延迟使肺组织的病理损伤加重；IL-6在增强中性粒细胞的氧化反应的同时减慢中性粒细胞的凋亡,使其在炎症部位聚集增多,加强细胞黏附及蛋白水解酶活性、增强细胞外周弹性组织分解,促进肺气肿形成；IL-6协同其他因子使胶原蛋白聚集、增加,细胞外基质分解受抑制,成纤维细胞增生,导致COPD患者气管壁结缔组织、平滑肌增生,使气道重塑进一步加重[9]。IL-6的过度表达与肺动脉高压和急性加重相关,且IL-6基因多态性与COPD患者并发肺动脉高压的敏感性相关。COPD患者体内存在胰岛素抵抗,且抵抗作用与IL-6水平呈正相关,提示IL-6在预测诊断COPD合并2型糖尿病患者中有重要作用。

3 LTB4

LTB4有两种亚型的受体即BLT1和BLT2 。目前发现BLT1参与中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞的化学趋化过程，LTB4作为强有力的细胞趋化剂,能吸引炎症细胞和血小板聚集在炎症部并使其激活[10]。COPD的发病环节中中性粒细胞的趋化与活化是主要步骤,募集激活炎症部位的中性粒细胞是LTB4作为细胞趋化剂的主要作用,这一过程可生成大量的炎性产物；中性粒细胞又产生LTB4，使局部炎症反应不断放大。当粒-巨噬细胞集落刺激因子存在时, LTB4可通过延长中性粒细胞的生存时间,从而抑制体外培养基中的中性粒细胞凋亡，并可与其结合,促使细胞内钙离子流动,使细胞脱颗粒增加,进而髓过氧化物酶、胶原酶等多种酶类及氧自由基释放增加加重气道炎症反应，且LTB4在COPD的细胞凋亡机制中也发挥了相当大的作用。LTB4可与细菌脂多糖协同作用于人外周血中性粒细胞和肺泡巨噬细胞,并通过时间依赖及浓度依赖方式促进它们合成IL-6和IL-8。

4 IL-8

IL-8由多种细胞产生,且不能被血清灭活,故IL-8可通过在局部不断积累发挥其作用，IL-8被视为许多炎症性疾病的重要介质,其水平可以反应炎症的严重程度[11]。IL-8与受体IL-8RA和(或)IL-8RB结合,可募集和激活中性粒细胞,使中性粒细胞凋亡受抑制,延长中性粒细胞的生存时间。IL-8作为重要的趋化因子,使中性粒细胞发生趋化、变形及脱颗粒,释放引起组织损伤的弹性蛋白酶、胶原酶等；弹性蛋白酶的释放又诱导呼吸道上皮细胞IL-8基因表达,促进IL-8分泌,使气道内的炎症反应形成恶性循环，导致组织损伤,气道重塑,气流阻塞[12]。

5 一氧化氮(NO)

NO是生物体内的一种重要的信号分子, 在呼吸道和肺的上皮细胞、内皮细胞及炎症细胞中由一氧化氮合酶(NOS)催化L-精氨酸产生，是一种和内皮素-1(ET-1)相互拮抗的生物学活性因子[13]。NOS在正常的呼吸道上皮细胞及肺血管内皮细胞表达活跃,在病理情况下,呼吸道上皮细胞及肺血管内皮细胞的NOS表达明显减少,导致其产物NO也相应减少。NO在受体介导下与靶细胞膜上的受体结合,使鸟苷酸环化酶激活,进而cGMP合成增加发挥其一系列作用,如血管扩张、血小板粘附和聚集受抑制、气道平滑肌松弛、内分泌激素的释放,机体免疫防御等[14]。COPD患者呼吸道和肺长期处于病理状态,使NOS的基因转录、翻译受抑制,NOS表达减少,NO合成减少,ET-1的作用发生,加重了COPD病理过程。

6 TNF-α

TNF-α主要由单核细胞和巨噬细胞产生,是一种生物活性广泛的前炎症细胞因子,可诱导IL-8的合成和释放,在COPD炎症过程、炎症反应中起核心作用[15]。TNF-α和其它炎症细胞因子一起参与各种病理损伤。急性感染时,巨噬细胞迅速被激活,产生TNF-α,加强炎症细胞的粘附、游走和浸润,导致肺组织急性损伤,进而加重COPD的气道炎症反应,导致气道结构重塑,气道阻力增加，肺功能恶化。TNF-α可诱导气道平滑肌细胞分泌ET-1,气道平滑肌收缩、气道细胞增殖、并促进支气管平滑肌再生,在COPD气道炎症的持续和放大中有重要作用。

7 IL-13

IL-13 主要由CD4、CD8 T淋巴细胞产生,其他炎症细胞如肥大细胞、嗜碱性粒细胞亦能产生少量IL-13, 它是一种重要的前炎症细胞因子,生物活性广泛,与多种炎症细胞的功能调节过程密切相关，在协调全身炎症方面有着广泛作用。IL-13 的可能通过下述方面的作用可参与COPD的发病过程:(1)调节嗜酸性粒细胞性炎症反应。(2)诱导气道黏液高分泌[16]。(3)促进气道纤维化。(4)诱导气道高反应性。

8 IL-10

L-10是一种具有多向性生物活性的细胞因子,主要由淋巴细胞及单核巨噬细胞产生,参与机体的免疫应答、免疫调节[17]。IL-10可减轻机体内炎症反应,其发挥抗炎作用主要是通过抑制促炎细胞因子的作用从而抑制多种炎症细胞合成及释放炎症因子, 目前IL-10 在 COPD 炎症反应中的作用机制尚未完全阐明。IL-10 可在 mRNA转录和翻译水平上介导 NF-kB 通路的表达,调节蛋白酶体的活性,并抑制气道炎症细胞分泌炎性细胞因子,从而抑制气道炎症反应。IL-10促进中性粒细胞凋亡,缩短脂多糖诱发的中性粒细胞趋化激活的过程,进而加快呼吸道炎症的清除。AECOPD 患者血IL-10浓度与肺功能检测FEV1%呈正相关。

9 MMP-9

MMP-9作为MMPs家族成员之一,与气道重塑关系密切,通过对细胞外基质的降解和重建的调节,对保持肺基底膜及其结构支架的完整性起重要的作用[18]。正常时MMP-9仅有少量表达,当细胞转化、炎症因子、激素、生长因子等刺激发生时，其表达量成倍增加。肺气肿患者中,吸烟患者的MMP-9较非吸烟者高,MMP-9分解肺组织中的胶原蛋白、弹性蛋白,使弹性蛋白发生不可逆的损害,导致气道重塑,MMP-9也能释放血管内皮生长因子,参与吸烟所致的肺血管损害。另一方面, MMP-9可介导炎症细胞的聚集,破坏呼吸道细胞的上皮、内皮结构,加重炎症反应并引起组织重建，也能激活其他MMPs家族成员，导致级联效应[19]。

综上所述, COPD的发病机制仍有很大争议,目前炎性细胞释放多种细胞因子和炎症介质在COPD气道炎症中起重要作用的观点得到越来越多的人的认同。炎症细胞因子在COPD发生发展过程中具有重要作用。目前气道炎症标记物颇多,但用于评估COPD患者病情及指导COPD治疗的标记物尚有争议。通过不断的深入研究,明确COPD发病机制及病理生理过程,为临床上寻找更好的治疗手段和早期预防措施提供依据,从而提高COPD的生存率,改善患者的生活质量,减轻家庭及国家的经济负担。

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贵州省卫生厅科技基金项目“幽门螺杆菌感染慢性阻塞性肺疾病的相关性研究”(编号gzwkj2013-1-009)

R562；R364.5

B

1000-744X(2016)06-0660-03

2016-04-15)

△通信作者，E-mail：Dongyaqiong1971@qq.com