妊娠期细颗粒物的暴露对胎儿影响的研究进展

李秋苹，邵勇



妊娠期细颗粒物的暴露对胎儿影响的研究进展

李秋苹，邵勇△

【摘要】近年来，已有大量临床研究、流行病学调查资料、动物研究结果等表明妊娠期孕妇细颗粒物（PM2.5）的暴露导致了死胎、流产、胎儿生长受限、低体质量儿、早产等不良妊娠结局，其具体致病机制目前尚不清楚。现有的研究表明，PM2.5导致的死胎、流产、先天畸形可能与其遗传毒性损伤作用有关，胎儿生长受限与PM2.5造成的胎盘功能障碍密切相关，而PM2.5所致的胎膜结构改变是未足月胎膜早破及早产的一个重要原因。以国内外发表的大量流行病学调查资料为基础，对妊娠期母体PM2.5的暴露对胎儿生长发育的影响进行综述。

【关键词】环境污染；环境污染物；空气污染物；母亲暴露；妊娠结局；先天畸形

作者单位：400016重庆医科大学附属第一医院产科

△审校者

（J Int Obstet Gynecol，2016，43：217-220）

国内外大量文献表明细颗粒物与呼吸系统疾病、心血管疾病、免疫系统疾病、胎儿生长发育及妊娠结局［1-2］等关系密切，其中PM2.5已成为影响人类健康的重要大气污染物之一。胎儿期是生长发育的关键时期，细胞增殖分化最活跃，胎儿各系统发育相对不完善，导致胎儿对周围环境中的生物、化学、物理等诸多因素易感性增加。许多环境污染物可通过胎盘直接进入胎儿体内，或直接干扰母体生理代谢，对胎儿的生长发育造成不同程度的不良影响。近年来临床上胎儿畸形、不明原因死胎或流产、低体质量儿、胎儿生长受限（FGR）、早产等的发病率显著提高，大量流行病学研究表明这些不良妊娠结局与大气细颗粒物PM2.5污染有着密切的联系。就近几年有关细颗粒物对妊娠结局、胎儿生长发育影响的文献进行综述。

1　PM2.5的基本概念

PM2.5是指空气动力学直径＜2.5 μm的可吸入颗粒物。常见的成分为有机污染物、各种重金属（如砷、铯、铜、铅、锰等）、水溶性离子盐类、细菌、病毒等［3］，对机体健康有危害的主要以前三者为甚，其极大促进了致畸、致癌、致突变等遗传变异的发生。因其当量直径小，质量小，物质成分复杂（不同物质成分的PM2.5的毒性机制也不同），形状不规则，富集效应强（很容易富集空气中的有毒重金属、酸性氧化物、有机污染物、细菌和病毒等），比表面积大，PM2.5与可吸收颗粒物PM10（空气动力学直径＜10 μm）相比，在空气中滞留时间更长，为30～70 d，可以随气流被输送到几百甚至几千公里的地方，造成广域污染；同时在成云的过程中，PM2.5也会参加许多化学反应，使其致病机制更加复杂。PM2.5侵入人体呼吸道可达终末细支气管和肺泡后沉积，甚至随血液进入到各器官系统，引发各种系统疾病［4］。

2　PM2.5与妊娠结局

2.1流产、死胎巴西圣保罗医学院的Perin等［5］回顾了1997年1月—2006年12月在该院通过体外受精-胚胎移植（IVF-ET）成功受孕的孕妇胎儿自然流产情况，发现无论是哪种受孕方式，孕妇卵泡期接触高浓度PM10可使自然流产发生风险增加2.6倍。Maluf等［6］和Perin等［7］既往的实验室研究已证实，无论长期或短期的PM2.5暴露均可能危害女性囊胚期各细胞系的组成比例，从而影响胚胎的发育。他们将雌鼠分为3组，分别暴露于滤过细颗粒物后的空气、经过滤后富含大气细颗粒物的空气以及未经滤过的空气，发现前者雌鼠体内内部细胞群与滋养外胚层细胞系的比例明显高于后两者，而孕周、同胎的小鼠数目、出生体质量、性别比例及卵巢过度排卵的反应无明显差异。认为妊娠期柴油车尾气的急性接触和PM2.5的长期慢性接触破坏了囊胚期内部细胞群、滋养外胚层细胞系的正常增殖分化过程，内部细胞群失去了正常形态，导致胚胎的生存能力下降和发育缺陷，是植入胚胎低存活率、流产率增加的重要原因。Enkhmaa等［8］的流行病学研究发现蒙古乌兰巴托市2011年5—12月的流产发生率由2.3%增加到7.3%，主要是由于冬季取暖增加了煤等燃烧，导致冬季各种大气污染物浓度普遍高于夏季。他们利用Excel软件对每月流产发生率与各种污染物浓度的关系进行回归分析发现，二氧化硫（SO2，r＞0.9，P＜0.001）、二氧化氮（NO2，r＞0.8，P＜0.001）、一氧化碳（CO，r＞0.9，P＜0.001）、PM10（r＞0.9，P＜0.001）和PM2.5（r＞0.8，P＜0.001）与流产之间均存在紧密的剂量-反应关系。

DeFranco等［9］采用队列研究的方法探讨2006—2010年美国俄亥俄州孕妇接触PM2.5与死胎发生风险的关系。该研究中，俄亥俄州月均PM2.5是13.3μg/m3，超过了当时美国环保局的标准（12μg/m3）。各监测点所记录的该地区各个妊娠时期孕妇PM2.5暴露水平为妊娠早期13.67 μg/m3、妊娠中期13.30 μg/m3、妊娠晚期13.05 μg/m3、整个妊娠期13.32 μg/m3。研究发现妊娠中、晚期接触高浓度PM2.5对死胎的发生率影响最大（各孕周死胎发生率：20～24周34.4%，25～28周15.1%，29～32周13.9%，33～36周18.1%，＞37周18.1%）。另外，该研究同时发现约98%死胎发生在城市，可能与城市地区PM2.5浓度更高及大部分地面监测站设立在城市有关。研究也观察到死胎较容易发生在高龄产妇（孕妇年龄大于40岁）、非西班牙裔黑人妇女、教育水平低下、围生期护理不周全及孕妇主动或被动吸烟，推测这些可能与遗传、母体等因素有关。该流行病学研究结果与此前美国学者Faiz等［10-11］的研究中表明的妊娠期接触PM2.5未明显增加死胎的发生风险观点相悖，推测可能与PM2.5暴露水平、观察对象数目、实验设计等因素有关。

PM2.5导致流产、死胎危险性增加的机制可能与PM2.5所携带的有机成分等物质有关，但目前的研究较少。这些物质往往具有致癌、致畸、致突变的特点，而且能与氮氧化物、硫氧化物等强氧化物反应，增强其致癌、致畸、致突变的作用，造成DNA的不可逆损伤。这些污染物一方面可通过母体胎盘屏障直接进入胎儿体内，与胎儿DNA直接作用形成各种加合物，进一步参与各种代谢反应生成活性氧簇（ROS），造成DNA碱基化学修饰、DNA链断裂等氧化损伤。这些损伤信号会启动一系列级联反应，引起细胞周期阻滞或细胞凋亡激活。当细胞损伤较轻时，一般可通过DNA自我损伤修复机制，维持基因组的完整性，使细胞继续生存；当细胞损伤较重时细胞会启动p53依赖的凋亡或衰老途径以清除受损细胞。如果细胞DNA错误修复或未及时充分修复而进入细胞增殖周期，则会诱导基因突变、激活癌基因并抑制正常基因和抑癌基因的表达，改变胎儿的遗传特性，发生致畸、致癌遗传毒性损伤［12］。这些损害的直接结果就是降低胎盘DNA的正常甲基化［13］，干扰胎盘生长因子的正常表达，影响胚胎的种植和发育。具体表现为孕酮分泌下降，雌二醇分泌增加，同时胎盘内血管数目减少，血管管径变狭窄，胎盘血流灌注不足，进而造成胎盘对胎儿供养能力下降；胎儿心脏、脑等重要器官缺氧产生病变甚至畸形，进而延迟胎儿生长发育，甚至导致死胎、流产。另一方面，PM2.5还可干扰母体的正常生理代谢，导致胎儿的营养和发育障碍。

2.2低出生体质量（low birth weight，LBW）、FGR胎儿在宫内生长发育主要依靠由胎盘从母体运输的营养、免疫等物质，FGR是胎儿生长发育受限的表现。胎儿的身长、体质量不仅是评价胎儿宫内生长发育状况的重要指标，也是预测远期婴幼儿疾病发病率、死亡率的重要指标，甚至会影响儿童期及成人期的身体健康。早在1999年Dejmek等［14］已在文献中阐明妊娠期接触PM10、PM2.5、SO2、氮氧化物等大气污染物限制了胎儿的生长发育。

国内外大量研究表明PM2.5增加了足月LBW（出生体质量≤2 500 g）的出生率。美国学者［15］通过分析世界卫生组织（WHO）对来自全球22个国家192 900例胎儿出生数据发现，妊娠期PM2.5暴露导致LBW的发生风险增加。该文献报道越南LBW发生率为4.12%（PM2.5：9.6～43.4 μg/m3），印度LBW发生率为20.4%（PM2.5：19.6～63.9μg/m3），中国PM2.5≥36.5 μg/m3的地区LBW发生率明显高于PM2.5＜12.5 μg/m3的区域。该研究还发现中国部分地区（如华南、华北地区）高浓度PM2.5也是导致早产发生率增加的重要因素（PM2.5≥36.5 μg/m3与PM2.5＜12.5 μg/m3相比较，OR=2.54，95%CI：1.42～4.55）。西班牙环境流行病学研究中心的Pedersen等［16］表示妊娠期接触PM2.5的浓度每提高5 μg/m3，LBW的发生风险就会增加18%。该研究认为如果将PM2.5浓度降至10 μg/m3［也就是当时世界卫生组织（WHO）认为的安全浓度标准］，就可以防止超过1/5的LBW病例的发生，同时也可降低胎儿肿瘤的发生风险。另外Nieuwenhuijsen等［17］报道小于胎龄儿也可能与烟雾污染有关，也是PM2.5导致FGR发生风险增加的证据之一。

依据现有的观察和实验推断，PM2.5引起FGR的机制可能包括多方面的作用效应。PM2.5中的多环芳烃等有机物及重金属诱导机体大量氧自由基产生和脂质过氧化，引起广泛DNA氧化损伤、血管内皮细胞损伤，导致母体血流动力学失调，甚至形成血栓，造成胎盘功能障碍，抑制了胎儿体内胰岛素样生长因子（IGF）水平，胚胎及胎儿生长发育供养不足，导致FGR［18-19］。已有研究表明IGF是一种胚胎生长因子，也是一种促有丝分裂肽［20］。IGF通过与胎儿组织表面的相应受体结合，促进细胞的增殖与分化，对胚胎的正常生长发育有重要作用。其中IGF-2与骨生长发育、软骨细胞生长代谢呈正相关。IGF缺乏可引起FGR、LBW、小于胎龄儿甚至胚胎停止发育、死胎及流产。Wali等［21］通过羊膜腔注射IGF成功促进了患有FGR的绵羊生长发育，也是IGF缺乏导致FGR的有力证据之一。

2.3胎膜早破（premature rupture of membrane，PROM）、早产目前对PM2.5与未足月PROM关系的研究很少，发病机制也尚不清楚。Dadvand等［22］研究了西班牙巴塞罗纳5 555例孕妇妊娠情况，发现整个妊娠期大气多种污染物暴露会增加PROM的发生率［NO2、PM2.5、NOX分别为四分位数间距（IQR）增加42%，95%CI：1～101；IQR增加37%，95%CI：3～82；IQR增加50%，95%CI：4～116］，且胎膜破裂的孕周相对提前，表明PM2.5对PROM有一定影响。该研究认为PM2.5成分复杂，其造成胎膜薄弱的作用是多方面的：一是含有的不规则或棱角多的污染物可以直接对胎膜造成机械损伤；二是PM2.5中的有机物、重金属等具有强的氧化性，进入机体引起氧化应激，可以直接引起大量氧自由基产生；另外吞噬细胞的吞噬作用消耗大量氧及其自身的损伤、崩解也会释放大量氧自由基，进一步介导炎性介质的大量释放和DNA损伤［10，12］，促进弹性蛋白酶的释放，加速胶原和细胞外基质的分解，最终导致胎膜胶原的合成减少、分解增多及结构异常。胶原蛋白是胎膜的重要结构，对维持胎膜张力起着至关重要的作用。胎膜结构改变使得胎膜抗张力能力下降，易引起胎膜破裂。另外若DNA损伤未及时修复，就会激活细胞凋亡；细胞内钙离子浓度异常增高使得细胞膜通透性增加及细胞存活率下降，也是引起细胞凋亡的重要机制［23］。这些都是造成胎膜薄弱的重要因素。

Sapkota等［24］荟萃分析了妊娠期PM2.5暴露与妊娠结局的关系，数据显示PM2.5每增加10 μg/m3，早产的发生风险则增加15%。另外由于PM2.5组成复杂，其中各种成分对早产的影响也是不同的。Wilhelm等［25］对洛杉矶2004年6月—2006年3月孕妇接触各种不同污染物的妊娠结局进行病例对照研究，发现PM2.5中有机碳（OC）、元素碳（EC）、苯、硝酸盐类等对早产产生了不同程度的影响。美国的一项研究发现在大部分国家PM2.5未造成早产率增加，但是在细颗粒污染严重的中国，PM2.5是早产的危险因素［15］。PROM是早产的常见诱发因素，占其中的1/3，所以早产可能与PM2.5导致的胎膜结构改变有关。

2.4出生缺陷国内外研究表明妊娠期接触一定程度的细颗粒物会增加胎儿出生缺陷的发生。Saenen等［26］调查孕妇所处环境颗粒空气污染物PM2.5暴露情况与影响胎儿神经系统发育相关基因的胎盘表达情况间的联系。已有研究表明胎儿大脑和胎盘的发育受到相同的生物信号调节，胎盘对孕妇所处环境做出的适应性反应可能会影响宫内胎儿中枢神经系统的发育。Saenen等［26］的研究共纳入了90对母亲和孩子，通过逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）技术，在其胎盘组织中找到位于脑源性神经生长因子（BDNF）信号通路上的10个靶基因。发现妊娠早期孕妇所处环境PM2.5浓度每增加5 μg/m3，BDNF表达水平下降15.9%，突触蛋白1（SYN1）表达水平下降24.3%。胎盘表达的BDNF和SYN1这2种基因均会影响正常的神经发育过程，并且随着孕妇所处环境PM2.5浓度的增加，其表达水平下降，影响胎儿神经系统的正常发育。其机制可能与PM2.5中有机物、重金属等的致畸、致癌、致突变的遗传毒性损伤及胎盘血流灌注不足有关。另外也有研究表明妊娠期PM2.5的暴露增加，也会导致先天性心脏畸形（室间隔缺损、房间隔缺损、法乐四联症、主动脉狭窄等）、唇裂等缺陷［27-28］。

3　结语与展望

PM2.5对妊娠结局及胎儿的生长发育造成了不良影响，其具体致病机制目前尚不清楚。现有的研究提示PM2.5导致的死胎、流产、先天性缺陷主要与其遗传毒性损伤作用有关，FGR与PM2.5造成的胎盘功能障碍密切相关，而PM2.5所致的胎膜结构改变是未足月PROM及早产的重要原因之一。随着胎儿疾病率、死亡率的不断升高，PM2.5对胎儿和婴幼儿生长发育的危害已不容忽视，未来需加强PM2.5的监测、防治和研究。

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［本文编辑王昕］

Impact of Maternal Exposure to Fine Particulate Matter on Pregnancy Outcomes

LI Qiu-ping，SHAO Yong. Department of Obstetrics，The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China

【Abstract】Recently，it has been showed in clinical，epidemiological and animal studies that maternal exposure to air fine particulate matter during pregnancy can resulted in stillbirth，abortion，fetal growth restriction，low birth weight，preterm birth and other adverse pregnancy outcomes，while the potential mechanisms is uncertain. As studies have proved，PM2.5 may cause DNA injury that leads to stillbirth，abortion and congenital abnormalities，it can also change the function of placenta to restrict fetal growth. Besides，PM2.5 exposure during pregnancy can also induce changes in the construction of placenta that may be a key point to preterm premature rupture of membrane and preterm birth. This review will provide a summary of the adverse pregnancy outcomes of PM2.5 exposure on the developing fetus.

【Keywords】Environmental pollution；Environmental pollutants；Air pollutants；Maternal exposure；Pregnancy outcomes；Congenital abnormalities

收稿日期：（2015-09-14）