卵巢癌对顺铂和紫杉醇耐药的分子机制

李淑青，陈亚萍



卵巢癌对顺铂和紫杉醇耐药的分子机制

李淑青，陈亚萍△

【摘要】卵巢癌致死率居女性生殖道恶性肿瘤之首，严重威胁女性的生命健康。肿瘤细胞减灭术及铂类联合紫杉醇的系统化疗是治疗卵巢癌的金标准。因卵巢癌起病隐匿，多数卵巢癌患者确诊时已属晚期，而晚期肿瘤易对目前的化疗药物产生抗药性，因此化疗耐药已成为提高卵巢癌治愈率的关键制约因素。明确化疗耐药的分子机制对探索有效的靶向治疗、研发逆转耐药的新药物具有极其重要的价值，从而提高化疗敏感性和逆转化疗耐药。卵巢癌化疗耐药的形成是多基因、多因素、多水平共同参与的结果，主要的分子机制有抗凋亡、促生存、细胞内药物排出增多、细胞解毒及DNA修复功能增强等。卵巢癌对顺铂和紫杉醇耐药的分子机制尚无定论，现就其可能的耐药机制进行综述。

【关键词】卵巢肿瘤；癌；抗药性，肿瘤；顺铂；紫杉醇；综述

作者单位：200240上海，复旦大学附属上海市第五人民医院妇产科

△审校者

（J Int Obstet Gynecol，2016，43：145-150）

卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，死亡率居女性生殖道恶性肿瘤之首［1］。卵巢癌起病隐匿，早期症状不明显，致使约70%的患者确诊时已属晚期［2-3］，其5年生存率约为40%［4-5］。肿瘤细胞减灭术及铂类联合紫杉醇的系统化疗是治疗卵巢癌的金标准。然而目前化疗耐药已成为提高卵巢癌治愈率的关键制约因素。因此明确卵巢癌细胞化疗耐药的分子机制对指导临床用药、提高化疗敏感性和逆转化疗耐药具有十分重要的意义。卵巢癌化疗耐药的分子机制主要有抗凋亡、促生存、细胞内药物排出增多、细胞解毒及DNA修复功能增强等，顺铂和紫杉醇耐药的分子机制尚无定论，现就其可能的耐药机制进行综述。

1　抗凋亡

Caspase家族是细胞凋亡的主要执行者，其启动酶有caspase 2，8，9，10，11和12，效应酶有caspase 3，6和7。caspase 3是细胞凋亡途径最终的关键酶，激活后可导致细胞凋亡。细胞凋亡途径按照caspase启动酶活性信号的起源分成内源性（线粒体）途径和外源性（死亡受体）途径，DNA损伤、缺血和氧化应激都可以启动线粒体途径和死亡受体途径［6］。

1.1线粒体途径线粒体途径受Bcl-2蛋白家族的调控。Bcl-2蛋白家族既包含Bax、Bak、Bad和Bid等促凋亡蛋白，还包含Bcl-2和Bcl-xL等抗凋亡蛋白。顺铂是一种细胞周期非特异性药物，其主要作用靶点是DNA。顺铂进入肿瘤细胞后水解为双氯双氨铂，然后与细胞DNA形成顺铂-DNA加合物，通过DNA-Pt-DNA结构形成DNA链内和链间交联，或通过DNA-Pt-蛋白质形成DNA-蛋白质交联，破坏DNA的正常结构，阻碍DNA的模板作用，进而抑制DNA的复制和转录，诱导细胞凋亡。顺铂引起的DNA损伤能够激活Bax、Bak等促凋亡蛋白，使线粒体外膜通透性增加，释放细胞色素C、Smac（第2个线粒体起源的caspases激活物）/低等电点的凋亡抑制蛋白（inhibitors of apoptosis proteins，IAP）家族直接结合蛋白（direct IAP-binding protein with low pI，DIABLO）等促凋亡分子。细胞色素C在胞质中与凋亡蛋白酶激活因子1（APAF-1）组成凋亡体，激活caspase 9，进而激活下游的caspase 3和7引起细胞凋亡［7］。

1.2死亡受体途径死亡受体是肿瘤坏死因子（TNF）受体（TNFR）超家族成员，包括TNFR1、Fas、TRAIL-R1（死亡受体4，DR4）和TRAIL-R2（死亡受体5，DR5）。死亡受体与相应配体结合导致适配分子Fas相关死亡决定簇（FADD）聚集。FADD募集Procaspase 8形成死亡诱导信号复合体（DISC）激活caspase 8。caspase 8可以直接激活caspase 3和7促使细胞凋亡。此外caspase 8还可裂解激活Bid，进而激活Bax、Bak等促凋亡蛋白启动线粒体途径，最终导致细胞凋亡［7］。

IAP家族中的XIAP是至今最强的内源性caspase抑制物，在成年人、婴幼儿体内除外周血淋巴细胞以外的所有组织中广泛表达。XIAP有3个杆状病毒IAP重复序列结构域（BIR-1，-2，-3）及1个具有泛素连接酶E3活性的羧基末端RING锌指结构域。BIR-2以及BIR-1与BIR-2之间的连接区参与抑制caspase 3和7的活性，且BIR-1与BIR-2之间的连接区还可阻断caspase 3对caspase 8的正反馈激活，二者共同抑制细胞凋亡，BIR-3则可抑制caspase 9的活性［8-9］。组织缺血、氧化应激等均可刺激XIAP高表达，从而通过线粒体途径和死亡受体途径发挥有效的抗凋亡作用。研究表明，XIAP在多数肿瘤细胞株中过表达，其表达与肿瘤进展和化疗耐药密切相关。卵巢癌细胞A2780/cp70表达高水平XIAP且对顺铂耐药，采用特异性小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）抑制XIAP基因表达可以抑制细胞增殖并增加细胞对顺铂的敏感性，说明XIAP与卵巢癌细胞顺铂耐药相关［8］。

survivin是IAP家族中分子质量最小的成员，也是迄今发现的作用最强的凋亡抑制因子，通过作用于caspase 9从而抑制线粒体途径和死亡受体途径下游的共同通路即caspase 3和caspase 7的活性，阻止细胞凋亡。survivin的合成和降解具有细胞周期依赖性，在细胞周期G2-M期表达水平最高，可以阻止细胞在G2-M期发生凋亡；并通过与细胞有丝分裂纺锤体的微管结合，调节微管的动态平衡，促进细胞分裂增殖，引起紫杉醇耐药。此外，survivin可通过作用于BIR结构域增加XIAP的稳定性，避免XIAP被泛素化而降解，从而协同抑制caspase 9的活性，促进细胞生存［10］。XIAP基因和survivin基因的高表达与肿瘤细胞化疗耐药密切相关，同时下调这2种基因的表达能够抑制肿瘤细胞增殖，并逆转其化疗耐药，提高对化疗药物的敏感性［11］。已有研究证实同时抑制卵巢癌细胞中XIAP基因和survivin基因的表达亦可提高耐药细胞对化疗药物的敏感性。

2　促生存

2.1表皮生长因子受体（EGFR）信号通路EGFR家族包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。EGFR与相应配体结合激活酪氨酸蛋白激酶（TPK），后者通过激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、信号传导和转录激活因子（STAT）信号通路和磷脂酶C-γ（phospholipase C-γ，PLC-γ）等下游信号通路将生长信号传递至细胞核内，使DNA合成增加，细胞分裂增殖能力增强，从而参与肿瘤的发生、发展和化疗耐药等各个环节［12］。

2.2PI3K/Akt信号通路PI3K是脂质激酶家族的重要成员，具有脂类激酶和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，能被许多细胞因子受体包括酪氨酸激酶受体和非酪氨酸激酶受体等胞外信号激活。Akt是存在于人类染色体中的癌基因，编码的蛋白质产物具有丝/苏氨酸激酶活性。生长因子如表皮生长因子（EGF）、血小板衍生因子（PDGF）、胰岛素样生长因子（IGF）等与相应受体结合活化PI3K。活化的PI3K在质膜上产生第二信使磷酯酰肌醇三磷酸（PIP3），该信使使Akt从细胞质转位至细胞膜，继而发生磷酸化而活化。活化的Akt通过激活下游靶蛋白，如cyclin D1、CDKs、c-Myc、核因子κB（NF-κB）、IAPs、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）或抑制caspase 9、p21、p27等抑制细胞凋亡，降低细胞对化疗药物的敏感性［13］。Castells等［14］研究证实PI3K/Akt信号通路存在于卵巢癌细胞OVCAR-3中，铂类耐药OVCAR-3中磷酸化Akt水平明显增高。进一步研究发现磷酸化Akt能够激活下游靶蛋白XIAP进而抑制caspase9，3和7的活性，发挥抗凋亡作用，从而引起铂类耐药。采用特异性siRNA抑制XIAP表达可以完全恢复OVCAR-3对铂类药物的敏感性。

2.3MAPK信号通路MAPK通路是有丝分裂途径中最主要的下游细胞周期调控机制，主要包括细胞外信号调节激酶（Erk1/2）、c-Jun氨基末端激酶（JNK1，2，3/SAPK）、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）、细胞外信号调节激酶5/大丝裂素活化蛋白激酶（Erk5/Bmk1）4类。该通路的激活途径为：EGFR通过衔接蛋白Grb2和Sos激活癌基因Ras，激活的Ras结合并激活Raf-1，后者将Mek1/2磷酸化使之活化，Mek1/2再通过磷酸化作用激活Erk1/ 2。激活的MAPK信号通路可以上调c-Myc、NF-κB或下调p53、caspase 9的表达水平，促进细胞异常增殖，导致肿瘤发生［15-16］。Erk通路在调节细胞增殖、分化、侵袭和转移等过程中发挥重要作用，具有促进细胞增殖、抑制细胞凋亡的作用。目前多数理论认为Erk1/2的过度激活与卵巢癌细胞化疗耐药存在明显的正相关。其作用机制可能是通过调控耐药相关基因和蛋白来实现的。卵巢癌细胞顺铂敏感株OVCAR-3和顺铂耐药株OVCAR-3/CDDP均有一定水平激活的Erk，但后者明显多于前者。采用特异性抑制剂U0126抑制Mek/Erk信号通路可以部分恢复OVCAR-3/CDDP对顺铂的敏感性。而Erk激活剂佛波醇酯（PMA）可以有效降低OVCAR-3对顺铂的敏感性［17］。由此说明Erk1/2的过度激活参与卵巢癌细胞顺铂耐药。

2.4STAT信号通路STAT3是STAT蛋白家族中的重要成员。STAT信号通路直接影响细胞的增殖、分化及凋亡过程，该通路过度激活可导致细胞异常增殖和恶性转化。细胞因子、生长因子等刺激使STAT3的酪氨酸磷酸化而活化。激活的STAT3形成同源二聚体进入细胞核，与特定基因的启动子结合，上调靶基因转录和靶蛋白表达，如cyclin D1、c-Myc、NF-κB、Bcl-xL、Bcl-2、survivin、血管内皮生长因子（VEGF）、环氧合酶2（COX-2）、MMPs等，从而促进细胞增殖，致使肿瘤发生、发展［18］。顺铂耐药卵巢癌细胞中磷酸化STAT3水平明显增高。采用STAT3 siRNA抑制STAT3活化可以显著提高耐药细胞对顺铂的敏感性。进一步分析发现STAT3 siRNA使下游靶蛋白Bcl-xL、Bcl-2等水平降低，Bax、细胞色素C等水平升高，从而促进细胞凋亡［18-19］。说明抑制STAT3信号通路可激活顺铂耐药卵巢癌细胞中的线粒体途径，促进细胞凋亡，从而增加卵巢癌细胞对顺铂的敏感性。

2.5NF-κB NF-κB是一个由p50（NF-κB1）、p52 （NF-κB2）、p65（RelA）、RelB和c-Rel组成的同源或异源二聚体。正常状态下NF-κB与NF-κB抑制蛋白（IκB）结合形成复合体，保持无活性状态。凋亡抑制蛋白cIAP1和cIAP2是TNF信号通路的主要调节因子，可以与TNFR超家族中的多数受体结合调节NF-κB。其中TNF-α与TNFR1结合使适配分子TNFR1相关死亡决定簇（TRADD）聚集，TRADD募集TNF受体相关因子（TRAFs）、受体反应蛋白1 （RIP1）和cIAP1/2使RIP1泛素化，进而导致IκB磷酸化后降解，从而暴露NF-κB的核定位序列，活化的NF-κB转位至细胞核与靶基因的启动子结合，诱导靶基因表达。PI3K/Akt信号通路可以在mTOR的介导下激活NF-κB。JNK信号通路（属于MAPK信号通路）、STAT信号通路均能激活NF-κB。顺铂通过与肿瘤细胞DNA形成加合物破坏DNA的正常结构，诱导细胞凋亡，而核苷酸切除修复（NER）是DNA损伤修复的主要途径。NER可以直接修复顺铂引起的DNA损伤或激活NF-κB，从而抑制细胞凋亡。NF-κB通过调节下游靶蛋白Bcl-xL、Bcl-2、Fas/ FasL、XIAP、survivin、cIAP1/2、CDK2、VEGF、COX-2等发挥抗凋亡作用，肿瘤细胞生存能力增强，对化疗药物的敏感性降低。NF-κB高表达与卵巢癌预后差密切相关，且在卵巢癌细胞耐药机制中处于核心地位［20］。研究发现顺铂耐药卵巢癌细胞中NF-κB持续高表达。目前研究认为顺铂的细胞毒性作用可以激活IκB激酶（IKK），IKK能使IκB磷酸化后降解，释放NF-κB，进而作用于下游靶蛋白，最终导致化疗耐药。

3　DNA损伤修复功能增强

顺铂等化疗药物能够引起细胞DNA损伤，抑制细胞分裂或导致细胞死亡。如果DNA损伤修复系统活性异常增高，细胞将能够修复化疗药物引起的损伤，从而导致化疗耐药。细胞主要有5种DNA损伤修复途径：同源重组（HR）、非同源末端连接（NHEJ）、NER、碱基切除修复（BER）和DNA错配修复（MMR）。

HR修复与复制相关的DNA双链断裂（DSBs），将同源染色体作为模板，通过募集乳腺癌易感基因1（BRCA1）、p53、共济失调毛细血管扩张症突变基因（ataxia telangiectasia mutated gene，ATM）、RAD51、RAD52等蛋白结合至DNA断裂位点从而启动新链的合成，修复损伤的DNA；直接的DSBs主要通过NHEJ进行修复；MMR主要参与修复DNA复制过程中形成的DNA碱基错配及插入缺失环。目前研究证实耐药卵巢癌细胞中BRCA1高表达，细胞修复能力增强，致使铂类药物耐药。卵巢癌细胞过表达BRCA1时，Akt、survivin的表达水平也显著增加；BRCA1基因沉默时，Akt、survivin表达水平相应降低。BRCA1通过上调Akt、STAT3和NF-κB等激活survivin，进而抑制细胞凋亡，从根本上介导卵巢癌细胞铂类药物耐药［21］。

NER通过募集切除修复交叉互补蛋白1 （ERCC1）和XP蛋白（XPA，B，D，E，F和G）至DNA损伤位点，实现DNA解链、损伤部分切除以及DNA合成和连接。ERCC1是NER系统的主要蛋白，可以修复由铂类药物引起的DNA损伤。顺铂耐药的卵巢癌细胞中ERCC1表达增加，ERCC1基因沉默可以使卵巢癌细胞对顺铂诱导的凋亡更加敏感［22］。

4　细胞解毒作用增强

谷胱甘肽S转移酶（GSTs）主要包括α，μ，π 3种同功酶，其中GST-π含量占90%，在药物解毒过程中起至关重要的作用。GSTP1是编码GSTs的主要基因。GST-π不仅能够催化亲电子化合物与谷胱甘肽（GSH）结合形成水溶性复合物，促进其代谢、解毒和排泄；而且GST-π本身还可与亲脂性细胞毒性药物结合增加其水溶性，促进其代谢和排泄，降低细胞内的药物浓度，从而使细胞对药物不敏感［23］。GST-π在多种恶性肿瘤中高表达，其过高的表达水平与顺铂、氮芥、环磷酰胺等耐药相关。耐药卵巢癌细胞中GSTP1/GST-π表达水平显著高于敏感株，选择性敲除GSTP1可以增加卵巢癌细胞对顺铂等化疗药物的敏感性［24］。由此表明GSTP1/GST-π与卵巢癌化疗耐药相关，其高表达使卵巢癌细胞对顺铂等化疗药物产生耐药性。

5　细胞内药物排出增多

ATP结合转运蛋白（ATP-binding cassette，ABC）超家族是一大类跨膜蛋白，其中细胞膜上影响肿瘤细胞多药耐药（MDR）的主要有ABCB1［MDR1/P-糖蛋白（P-gp）］、ABCC1/2（MRP1/2）、ABCG2（BCRP）等亚家族蛋白。P-gp是ABC转运蛋白超家族中最主要的成员，是由MDR1基因编码的能量依赖型药泵，其表达与PI3K/Akt、MAPK、NF-κB、Wnt/β-catenin等多种信号通路相关。Ras-Raf-Mek-Erk信号通路、PGE2-cAMP-PKC-NF-κB信号通路、Wnt-糖原合成酶激酶（glycogen synthase kinase，GSK）-3β-β-catenin信号通路激活后引起MDR1/P-gp表达增多［25］，P-gp利用细胞内的三磷酸腺苷（ATP）将二十余种结构和作用机制不同的细胞毒性药物如紫杉醇、多柔比星、长春新碱等排出细胞外，阻碍其作用的发挥，从而使肿瘤细胞耐药［26］。其中Dishevelled-1（DVL1）是Wnt/ β-catenin信号通路的关键调节因子，接受Wnt的刺激信号后通过激活Akt促使GSK-3β降解，进而使细胞内β-catenin积聚增多、核易位，最终激活下游靶蛋白P-gp、BCRP、Bcl-2，导致卵巢癌紫杉醇耐药。抑制DVL1或Akt表达可以下调P-gp、BCRP、Bcl-2的表达水平，增加卵巢癌细胞对紫杉醇的敏感性［27］。几乎所有人类肿瘤细胞均有不同程度的MDR-1/P-gp表达，但是对化疗药物不敏感或疗效差的肿瘤往往表达水平较高。有研究报道P-gp还可通过caspase 9和caspase 8两条途径延迟凋亡级联反应，并能保护耐药细胞免于细胞毒性药物、自由基、放射线等诱导的多种形式caspase依赖型凋亡。但P-gp/ caspase耐药机制是否真正存在还有待进一步研究证实。

缺氧诱导因子1（HIF-1）由HIF-1α和HIF-1β两种亚基组成，是一个异源二聚体核转录因子。缺氧抑制HIF-1α降解，使HIF-1α从细胞质转位至细胞核与HIF-1β结合成有活性的二聚体，促进VEGF等缺氧诱导基因转录［28］。HIF-1α是使细胞适应缺氧环境的主要调节因子，在肿瘤发生和血管生成过程中发挥重要作用。免疫组化分析证实HIF-1α在多种恶性肿瘤中过表达，如乳腺癌、结肠癌、肺癌等。卵巢癌中也有HIF-1α过表达，其中透明细胞癌表达水平最高。HIF-1α可以与MDR基因启动子结合促进MDR1/P-gp的表达，使肿瘤细胞内化疗药物浓度降低，从而参与细胞耐药的形成。在HIF-1α抑制剂作用下，MDR1/P-gp的表达水平明显降低，肿瘤细胞多药耐药得以逆转［29］。p53包括野生型p53和突变型p53，野生型p53主要调控细胞周期，加速细胞死亡，抑制HIF-1/VEGF表达。突变型p53则使细胞生长加速，促进HIF-1/VEGF表达及下游信号通路的激活，进而抑制细胞凋亡、导致耐药［30］。PI3K/Akt/ mTOR信号通路和MAPK信号通路均可上调HIF-1 和VEGF表达，致使卵巢癌细胞耐药［31］。

6　β-微管蛋白Ⅲ型（TUBB3）

微管是细胞骨架的基本组成成分，是由13条以α、β微管蛋白二聚体组成的动态聚合体。紫杉醇是一种有丝分裂抑制剂，与TUBB3结合，影响微管的动态平衡，促进微管蛋白聚合，并阻滞其解聚成亚单位，使细胞停滞于G2-M期［32］。TUBB3的表达水平与细胞对紫杉醇的耐药性呈正相关，高表达TUBB3的细胞其微管蛋白的动力学活性最高，这与紫杉醇引起的微管聚合作用相反。即使在紫杉醇作用下，细胞仍然能够完成有丝分裂，从而导致紫杉醇耐药。这种耐药机制已在非小细胞肺癌［33］、乳腺癌［34］、卵巢癌［35］等得到证实。

7　Toll样受体（TLRs）

TLRs主要表达于免疫细胞表面，接受病原刺激并引发局部炎症反应，其主要配体为脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和紫杉醇。TLRs还表达于其他多种组织，其中卵巢癌细胞中TLR4的表达参与调节细胞凋亡及紫杉醇耐药。TLR4可通过髓样分化因子88（MyD88）依赖通路和非MyD88（MyD88募集TRIF）依赖通路传导信号。前者募集TIRAP和MyD88激活NF-κB，后者募集TRIF和TRAF3使NF-κB活化，进而激活下游抗凋亡蛋白，促进细胞生存，并降低肿瘤细胞对紫杉醇的敏感性。MyD88依赖通路是介导紫杉醇耐药的主要信号通路。紫杉醇耐药卵巢癌细胞表达的MyD88同样可以激活NF-κB，促进下游抗凋亡蛋白的表达及细胞因子［白细胞介素6（IL-6）、IL-8、VEGF、单核细胞趋化因子1（MCP-1）］的生成，从而抑制细胞凋亡。MyD88还可上调IRAK-4的表达并介导c-Jun的磷酸化作用，使细胞凋亡受到抑制。TLR4表达沉默能够增加卵巢癌细胞对紫杉醇的敏感性［36］。

8　结语

卵巢癌化疗耐药的形成是多基因、多因素、多水平共同参与的结果。除上述常见的耐药机制外，还有其他许多因素参与其中，部分耐药机制仍需深入研究。研究耐药机制对探索有效的靶向治疗、研发逆转耐药的新药物具有极其重要的价值。随着卵巢癌耐药问题日益受到重视，靶向抑制耐药相关信号通路中的关键分子可能是逆转耐药更直接而有效的方法，现在已有抗凋亡Bcl-2家族蛋白拮抗分子进入临床研究阶段。此外，在现有化疗方案的基础上研发治疗卵巢癌的新药物、中药辅助治疗以增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性及根据患者耐药性不同制定个体化治疗方案等都能在一定程度上缓解化疗耐药。肿瘤生物免疫治疗是继传统手术、放疗和化疗3种肿瘤治疗模式后发展起来的第4种肿瘤治疗模式，具有杀瘤谱广、毒副作用小、明显改善患者生活质量等优点，在肿瘤综合治疗中发挥着越来越重要的作用，期待能为化疗耐药患者带来福音，最终改善卵巢癌患者的预后，提高患者的生存质量。

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［本文编辑王昕］

Molecular Mechanisms of Cisplatin and Paclitaxel Resistance for Ovarian Cancer

LI Shu-qing，CHEN Ya-ping. Department of Obstetrics and Gynecology，The Fifth People′s Hospital，Fudan University，Shanghai 200240，China

【Abstract】Ovarian cancer is the most lethal in female reproductive carcinomas，seriously threatening the lives and health of female. Cytoreductive surgery and platinum-based cytotoxic chemotherapy are standard therapies for the treatment of ovarian cancer. The majority of ovarian cancer patients are diagnosed at advanced stages due to insidious onset，while advanced ovarian cancer patients tend to become refractory to current chemotherapeutic agents. Therefore，a critical contributor to the poor survival rate is the development of chemoresistance. There is particularly significant implication to elucidate the molecular mechanisms of chemoresistance for exploring efficient targeted therapies and developing novel therapeutic agents that can improve chemotherapy sensitivity and reverse chemoresistance. The development of chemoresistance for ovarian cancer is the results of polygenic and multifactorial interactions at different levels，the significant mechanisms involve in anti-apoptosis，prosurvival，drug efflux，detoxification，DNA repair and so on. The molecular mechanisms of ovarian cancer resistance for cisplatin and paclitaxel are uncertain，now this report aims to review the possible mechanisms.

【Keywords】Ovarian neoplasms；Carcinoma；Drug resistance，neoplasm；Cisplatin；Paclitaxel；Review

通信作者：陈亚萍，E-mail：chenyaping@5thhospital.com

Corresponding author：CHEN Ya-ping，E-mail：chenyaping@5thhospital.com

收稿日期：（2015-09-06）