人源性卵巢癌异体移植模型的研究进展

吴建发，易晓芳



人源性卵巢癌异体移植模型的研究进展

吴建发，易晓芳△

【摘要】卵巢癌是致死率最高的女性生殖系统恶性肿瘤，至今其复发转移机制不明，预后未获改善。构建理想的临床前模型有助于开展肿瘤复发转移相关机制的研究。人源性异体移植模型的出现，提供了一种高保真性的研究用临床前模型，目前已初步应用于乳腺癌、肺癌、结肠癌等相关研究，取得了良好实验结果。在卵巢癌方面，该模型的研究刚刚起步。通过对已有文献的检索发现，该模型可以较好地复制原发肿瘤的生物学特点，保留原发肿瘤的异质性。但是，在应用中仍存在一定问题亟需解决，如成瘤率不一致、组织来源有限以及缺乏有效的质量控制标准等问题。现就其研究及应用现状作一综述。

【关键词】卵巢肿瘤；模型，动物；动物实验；肿瘤移植；移植，异种

作者单位：200011上海，复旦大学附属妇产科医院

△审校者

（J Int Obstet Gynecol，2016，43：140-144）

卵巢癌是女性生殖器官最常见的恶性肿瘤之一，病死率居高不下。尽管随着高通量基因检测技术的发展，肿瘤的治疗进入了新的生物治疗的阶段，各种靶向治疗的药物层出不穷，如针对表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶的拉帕替尼，针对Bcr-Abl融合蛋白、SRC激酶家族，以及酪氨酸蛋白激酶（c-KIT）和血小板衍生生长因子受体β（PDGFRβ）等多种激酶的伊马替尼和达沙替尼，针对RAF及血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）、血管内皮生长因子3（VEGF-3）、血小板衍生生长因子β（PDGF-β）等多种生长因子的索拉非尼，针对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的坦西莫斯，针对蛋白激酶C（PKC）的Enzastaurin等，但是相关靶向药物的Ⅱ期临床试验并没有取得预期效果［1］。分析原因，一方面，与肿瘤的异质性有关。研究表明，在高级别浆液性卵巢癌中有超过30种生长相关基因的过表达，因而针对单一或几种生长因子的靶向治疗药物难免效果不佳。另一方面，与缺乏理想的研究模型有关［2］。近年来，人源性异体移植（patient derived xenograft，PDX）构建的肿瘤模型，通过应用新鲜的人肿瘤组织或细胞进行异体移植，可以极大程度上保留原肿瘤细胞的组织学及分子细胞学特征，PDX的出现开创了人类肿瘤研究的新时代。

1　PDX模型的发展史

PDX模型经历了非人源性肿瘤细胞异体移植、人源性肿瘤细胞异体移植，到PDX的演变历程。五十多年前，为研究白血病的免疫反应问题，Adams［3］通过将AKR小鼠的白血病细胞移植到仓鼠颊囊内构建了第一个非人源性肿瘤细胞异体移植模型。随着研究技术的不断成熟，1966年Goldenberg等［4］通过将人的结肠癌细胞GW-39肌内注射到仓鼠后肢，成功地构建了第1个异体移植模型，促进了异体移植模型研究的发展。但是由于用于异体移植的细胞系通常经过长时间的体外培养，已经丧失了肿瘤的异质性及原始肿瘤的某些特性，在组织病理学及分子遗传学方面缺乏代表性，从而降低了其在转化医学中的作用。Domcke等［5］通过对目前研究中常用的47个卵巢癌细胞系的分子图谱进行比对发现，大部分卵巢癌细胞系在基因拷贝数、基因突变及mRNA的表达图谱上与原发肿瘤有很大差别，因此，基于细胞系的异体移植模型并不能很好地代表原发肿瘤的特点。

1980年Shorthouse等［6］通过将人支气管肿瘤移植到免疫抑制的小鼠皮下，形成了第1个人源性异体肿瘤移植模型。该模型克服了细胞系异体移植模型的缺点，可以更好地复制原始肿瘤细胞的组织病理学及分子细胞学特征。PDX模型的建立，是通过直接从患者的手术标本中获取组织，经过人工切割的方法形成小的组织块，或通过直接获取脱落细胞，再通过外科手术或注射的方法移植到免疫缺陷动物的体内。由于移植组织内肿瘤细胞并非孤立存在，间质连接并未割裂，可以形成一个与原始肿瘤细胞在形态上高度相似的新的肿瘤［7］，且具有跟原发肿瘤一致的生物学特点、基因异质性及药物反应性［8-9］。近年来该模型已广泛应用于各种肿瘤的研究，如胰腺癌、乳腺癌、神经管细胞瘤、宫颈癌以及肺癌等［10-14］，其研究内容涉及原发瘤与转移瘤特性比较［15-16］，以及肿瘤的耐药性等［17-18］。研究发现PDX模型成瘤率较高（41.7%～52.3%），并且经过多达11代的传代后仍能保持跟原发瘤一致的基因、蛋白表型及组织病理特点。PDX模型提供了一个研究肿瘤发生、肿瘤转移及肿瘤耐药的工具，有利于寻找新的药物作用靶点，开发新的靶向治疗药物。

2　卵巢癌PDX模型的应用现状

传统的卵巢癌研究模型，如细胞系模型及异体移植模型，极少具有乳腺癌易感基因（BRCA）1/2等突变，不能很好地反映原发肿瘤的异质性，不能精确反映卵巢癌，尤其是高危型卵巢癌的特征［19］。而自发性卵巢癌动物模型，虽然可以一定程度上复制肿瘤的异质性，但由于培养周期长，不适宜大规模生产。至于转基因卵巢癌模型，虽然可以较好地模拟人类肿瘤的发生、发展特点，但建立所需技术高，性价比低，且仍然不能很好地复制肿瘤的异质性。

卵巢癌PDX模型，作为近些年出现的一种新型的卵巢癌研究模型，Dobbin等［20］研究发现，无论是在病理形态上，还是对药物的反应上，甚至癌基因的表达上，均可以较好地复制卵巢癌的特点。其中在癌基因的表达上，作者通过对84个经典的癌相关基因进行基于基因芯片的比较基因组检测（cGCH），发现在6对原发肿瘤与PDX模型中，一致性基因有79个，一致性较高（R2=0.744 1），且不同的接种部位间仍具有高度的一致性（R2=0.889 5）。不一致的5个基因主要包括VEGFR1/2/3及PDGFRA/B，因其启动子为人特异性的，故表达下调。Ricci等［21］进一步通过对34个卵巢癌PDX样本及其对应的23个原发肿瘤进行癌相关基因检测，分析PDX模型中系列基因如AT丰富结合域1A基因（ARID1A）、B-raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶基因（BRAF）、β连环蛋白基因（CTNNB1）、Kirsten大鼠肉瘤致死性癌基因同源物（KRAS）、磷脂酰肌醇3激酶催化亚单位α （PI3KCA）、蛋白磷酸酶2调节亚单位α（PPP2R1A）及TP53等的突变情况，结果提示突变一致性达78%（18/23）。此外，作者通过9个原发肿瘤样本及其对应的29个PDX样本（1～13代）进行全基因组检测，结果在50 599个检测基因中，不同表达基因1 042个，Pearson相关系数0.84～0.99。进一步癌基因拷贝数结果提示c-Met，c-Myc，PI3Kα，磷酸酶张力蛋白同源物（PTEN），成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1），erb-b2受体酪氨酸激酶2（ERBB2），视网膜母细胞瘤基因1（RB1）及Ⅰ型神经纤维瘤病基因（NF1）等与原发肿瘤相比略有升高，具有较高的一致性，进一步验证了卵巢癌PDX模型可以较好地保留原发肿瘤的生物学特性，复制原发肿瘤的异质性。并且建立的PDX模型可以通过不断传代进行保存和扩增标本，多项研究发现，通过PDX进行传代的肿瘤细胞，虽然某些基因的表达可能减少，但是在病理形态、肿瘤结构以及药物反应上仍可较好地复制原发肿瘤的特点。

近年来，PDX模型逐渐应用于肿瘤的药物治疗［9］、肿瘤的耐药［22］及卵巢肿瘤的起源［23］等方面研究，并取得了初步成果。其中，药物研究方面，相关报道较多，一项关于ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂的研究发现，相对于细胞系，通过PDX模型可以较好地复制原发肿瘤的基因突变特点（如BRCA2突变），模拟肿瘤的发生环境，是药物筛选的理想模型［24］。肿瘤耐药研究方面，目前已有学者成功构建了卵巢癌的耐药PDX模型。耐药PDX模型的构建方法目前报道的主要有两种：一是通过临床上切除的耐药的肿瘤细胞异体移植构建，另一种是通过体内诱导的方式。前者的构建过程与一般的PDX模型的构建过程相同，构建后进行耐药性评价。Ricci等［21］通过不同组织亚型的标本构建提示成功率为5.07%（7/138），构建周期1～15个月。后者主要通过一定浓度梯度的化疗药物不断进行诱导，对诱导后复发的肿瘤细胞再次取材构建PDX模型，进行更高浓度的同种化疗药物的诱导过程，经过反复5次诱导，从而形成耐药细胞［22］。目前两种方法构建成功率均不高，但是耐药的PDX模型成功构建，为研究肿瘤耐药提供了一个有力的平台。肿瘤的起源方面，利用PDX模型的高保真性，Stewart等［23］构建了皮下、乳房脂肪垫下、腹腔、卵巢包膜下等不同部位的卵巢癌PDX模型，研究发现所有的卵巢癌原发肿瘤及转移肿瘤中均有肿瘤起始细胞（tumor-initiating cells，TICs），TICs在肿瘤中比例平均1/40 000（1/1 400～1/911 000），腹水细胞中相对较高，平均1/10 000（1/700～1/118 000），两者比较差异有统计学意义（P＜0.05）。此外，不同的宿主之间TICs比例不同，相对于非肥胖糖尿病重度联合免疫缺陷（NOD/SCID）小鼠，非肥胖糖尿病重度联合免疫缺陷联合白细胞介素2重链γ缺失（NOD/ SCID/IL2Rγnull）小鼠TICs比例更高。此外，通过单因素及多因素分析发现，TICs的多少与患者的年龄、肿瘤分期、手术情况、无进展生存期及总生存期等无关，原发肿瘤及复发肿瘤间TICs比例差异无统计学意义。该研究提示卵巢癌PDX模型可以作为一个肿瘤干细胞研究模型，但是因为并不是所有的TICs均呈现CD133阳性，且在传代过程中，CD133可能发生变化，应用过程中对结果的分析需进行综合考虑。此外，也有学者通过治疗前后乙醛脱氢酶基因超家族成员ALDH1A1、CD133、CD44等TICs标记物检测发现，卵巢癌化疗可以增加TICs密度，导致处于休眠状态的细胞增多，从而导致肿瘤耐药［22］。

3　卵巢癌PDX模型的现存问题

虽然目前卵巢癌PDX模型取得了较大的进展，但仍面临许多问题。

首先，关于卵巢癌PDX模型成瘤率，目前各项研究结果差别较大（25%～100%）［21-22］。卵巢癌PDX模型的成瘤率与多种因素有关，如原发肿瘤的组织类型、病理分期、取材部位、移植部位、移植方法、取材方法及宿主的选择等。目前用于卵巢癌PDX模型的原发肿瘤包括浆液性卵巢癌、黏液性卵巢癌、透明细胞癌、内膜样卵巢癌、未分化卵巢癌等所有上皮性卵巢癌类型，其中以浆液性卵巢癌多见。大部分研究认为，不同的组织病理亚型、分子表型及细胞分化程度对建模成功率有明显影响，例如：中、低级别的卵巢上皮性癌进行皮下移植或腹膜下移植成功率低，而高级别卵巢上皮性癌相对成功率高［7］。但是也有学者认为，PDX模型的成瘤率与原发肿瘤的组织类型无关，与肿瘤的播散情况也不相关［21］。而从取材部位看，目前的卵巢癌PDX模型有的来源于卵巢表面的肿瘤组织，有的来源于腹水中的肿瘤细胞，还有的来源于腹膜或网膜上的转移肿瘤组织［20］。不同的取材部位，PDX模型的建模成功率不同［7，25］。有学者认为，腹膜或网膜上血管丰富，位于该处的转移瘤坏死组织少，更具有侵蚀性，且由于网膜或腹膜局部的微环境有促进肿瘤生长的特性，原位移植后更适合肿瘤生长［26］，更适合用来建立PDX模型［19］。而从移植部位看，目前关于各种方法的建模成功率，临床上报道差别较大。一项涉及41例浆液性卵巢癌患者的研究发现，乳房脂肪垫下移植、肾包膜下移植、腹腔移植与卵巢移植相比，建模成功率分别为95%、73%、100% 和83%，乳房脂肪垫下移植及腹腔移植的成功率高于其他两者［23］。而另一项涉及到34例浆液性卵巢癌患者的研究则提示，皮下移植成功率最高（85.3%），其次是乳房脂肪垫下移植（63.64%），而腹腔移植仅有22.2%，肾包膜下移植更低（8.3%）［20］。但腹膜内移植及卵巢移植，由于能很好地模拟原发肿瘤的微环境，更能代表原发肿瘤的生物学特性。此外，从移植方法看，目前主要包括显微注射与手术缝合两种建模方法。Dobbin等［20］认为，建模成功率主要与移植的部位有关，而与移植的手术方式无关。关于移植物大小与建模成功率的关系，有学者发现小于106个移植细胞成瘤率低，甚至不成瘤［23］。目前研究中一般依据移植的部位采用不同大小的移植物，如卵巢移植需1 mm3组织块或1×106个细胞，腹膜内移植需5 mm2组织块或10×106～20×106个细胞，肾包膜下移植需3mm2组织块或1×106个细胞［20］。从宿主选择看，目前裸鼠、重度联合免疫缺陷（severecombinedimmunedeficency，SCID）小鼠、NOD/SCID小鼠以及NOD/SCID/IL2Rγnull小鼠均有应用，但以后两者为主，研究发现随着宿主免疫功能缺陷的加重，PDX模型的成瘤率有增加趋势［27］，有学者报道使用NOD/SCID/IL2Rγnull小鼠成瘤率可达95%～100%［28］。

其次，卵巢癌PDX模型建立具有高代价性，需要临床医生、病理医生、研究人员通力合作，从组织标本的获取、处理、宿主的选择及预处理，到组织标本的异体移植、宿主的监测管理，再到异体移植肿瘤的评估、收获、传代，以及进一步的基因、分子分析或药物试验，是一项庞大的工程，各个研究机构的构建方法并不相同，缺乏统一的评价标准和相关质控标准［20-21，23］。

再次，PDX模型的组织来源有限，且具有滞后性。相对于其他方法的模型建立，如病毒介导的转基因肿瘤模型需8周左右［29］，条件控制的转基因卵巢癌模型的建立仅需7周，PDX模型的建立周期更长［30］，从组织取材到异位瘤体生长成熟，平均需要2～6个月时间，而进一步的基因分子检测及药物反应分析需要更长的时间，因而很大程度上造成了PDX模型的滞后性。

第四，由于宿主免疫功能的缺乏，无法应用PDX模型进行肿瘤发生、发展的免疫机制研究，或开发免疫调节相关药物［31-32］。最近，虽然有学者提出可以通过移植人的CD34+脐血干细胞在小鼠体内重建人的免疫系统解决这一问题，但需行组织相容性检查，技术要求高，其有效性及可行性尚需进一步验证。

第五，人源性肿瘤间质的丢失问题。Hylander等［33］研究发现，异位生长的瘤体组织在移植后3～9周开始出现人源性间质及血管的丢失，到15～25周时已经完全由鼠源性的间质及血管代替。虽然近期有学者研究发现，通过使用未经处理的肿瘤组织块或应用NOD-SCID IL2Rγnull小鼠作为宿主进行移植，可以在一定程度上保留人源性的组织间质［34］，但这一方法的可靠性尚需进一步验证。因此，在应用卵巢癌PDX模型进行针对肿瘤间质的靶向药物评估时，必须慎重。

最后，目前卵巢癌PDX模型研究中尚存在其他一些问题。如：缺乏对PDX模型的组织亚型、分子表型的注释；缺乏与肿瘤个性化治疗相关的数据资料等。

4　展望

虽然卵巢癌PDX模型目前仍存在许多不足，但其提供了一个易于操作的平台，可用于肿瘤的分子表达谱分析，进而寻找潜在的特异性的肿瘤靶向标记物；也可作为一个药物筛选的平台，为人体实验提供安全证据［2］。此外，还可以对PDX模型的生物学特性及人原发肿瘤的预后进行相关性研究，一方面可以作为一个卵巢癌预后评估的工具，另一方面可以帮助细化卵巢癌的分子分期，以便为卵巢癌的临床治疗提供依据。

卵巢癌PDX模型可以作为转化医学的一个工具，架起肿瘤基础医学与临床医学之间的桥梁。未来，我们可以通过建立规范化的操作流程，不断优化PDX模型的建模、保存及传代过程，构建卵巢癌PDX库，实现卵巢癌的个性化治疗。并且我们可以通过进一步联合转基因技术，通过Cre/LoxP系统等实现卵巢癌PDX模型表达的时间与空间特异性，实现肿瘤的可控性表达，通过免疫荧光技术实现卵巢癌特定基因表达的可视性，从而更好地为卵巢癌的研究和治疗服务。

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［本文编辑王琳］

Updates of Patient Derived Xenografts Model in Ovarian Tumors

WU Jian-fa，YI Xiao-fang. Obstetrics and Gynecology Hospital，Fudan University，Shanghai 200011，China

【Abstract】Ovarian cancer has the highest motality among the female reproductive malignancies. The underling mechanism is still unknown，and the prognosis has not been improved significantly. To establish an ideal preclinical model is in favor of the study of recurrence and metastasis in ovarian cancer. Recently，the development of patient derived xenografts model gives us a new platform for preclinical study. Gradually it has been used in the study of breast cancer，lung cancer and colon cancer，where it is proved to be useful. Much less studies on the use of patient derived xenografts model in ovarian cancer has been reported and data was shown promising. Based on the existing literature retrieval，this model could better copy the biological characteristics of the primary tumor and keep the heterogeneity of primary tumor. But there were still some problems need to be solved in the application of it，such as the different tumor take rate，the limited tumor resources and the lack of effective quality control standards. Here this review aims to address the application status，existing problems and application prospects of this model.

【Keywords】Ovarian neoplasms；Models，animal；Animal experimentation；Neoplasm transplantation；Transplantation，heterologous

基金项目：上海市科学技术委员会科研计划项目（14411965700）

通信作者：吴建发，E-mail：longkouafa22@163. com

Corresponding author：WU Jian-fa，E-mail：longkouafa22@163.com

收稿日期：（2015-09-27）