糖尿病心肌病发病机制的研究进展

赵　航　冯景辉　吴秀萍

哈尔滨医科大学附属第一医院老年病科



糖尿病心肌病发病机制的研究进展

赵航冯景辉吴秀萍

哈尔滨医科大学附属第一医院老年病科

【摘要】糖尿病心肌病是一种特异性心肌病，在一定程度上增加了糖尿病患者心力衰竭的发病风险。糖尿病心肌病的发病机制十分复杂，涉及多个方面，包括心肌代谢障碍、氧化应激、钙调节异常、线粒体解偶联等。该文主要介绍糖尿病心肌病发病机制的研究进展。

【关键词】糖尿病心肌病；发病机制；心肌代谢；活性氧

糖尿病心肌病是一种不能归因于高血压、冠状动脉疾病和其他心血管疾病的特异性心肌病。组织形态表现为心肌细胞的肥大、心肌间质胶原沉积和心肌纤维化，临床上表现为舒张功能障碍早于收缩功能障碍，最后发展为充血性心力衰竭(心衰)。早期流行病学研究表明，校正年龄、肥胖、高血脂、冠状动脉疾病后，与对照组相比，男性和女性糖尿病患者分别增加了2倍和5倍的心衰风险。研究显示，1型和2型糖尿病啮齿类动物模型存在心肌舒张功能受损[1-2]，而这些动物模型并没有血管功能障碍或动脉粥样硬化。这表明心功能受损是心肌对糖尿病的特异性反应。糖尿病心肌病发生和发展的相关因素涉及以下多个方面。

1心肌代谢障碍

心脏是全身需要能量最高的器官之一，它必须不断产生三磷酸腺苷(ATP)保证心脏收缩功能和离子稳态。葡萄糖和脂肪酸是心肌的两大主要能源物质。正常情况下，能量供给中脂肪酸氧化占60%～80%，只有少部分来自循环中的葡萄糖。在糖尿病心肌病中，葡萄糖氧化利用率进一步降低，脂肪酸摄取量增多，氧化率提高。

1.1葡萄糖代谢异常

葡萄糖转运体4(GLUT4)是介导葡萄糖从血浆向心肌细胞膜转运的蛋白，在心肌细胞中广泛表达。正常情况下，心肌GLUT4表达水平较高。基础状态下GLUT4绝大多数定位于心肌细胞中的储存囊泡内，在胰岛素诱导下可迅速转移至细胞膜，通过增加细胞膜上GLUT4的数量易化葡萄糖转运。研究表明，GLUT4在糖尿病大鼠模型心肌细胞中表达下调，葡萄糖的跨膜转运减少，影响了心肌细胞的能量代谢过程，导致糖尿病心肌病。

1.2脂肪酸代谢异常

糖尿病心肌病中葡萄糖氧化利用率下降,同时脂肪酸氧化速率加快。脂肪酸转运蛋白(FATP)、脂肪酸结合蛋白(FABP)和CD36在介导脂肪酸转运到心肌细胞中发挥重要作用，其中CD36的作用占50%。敲除CD36基因后脂肪酸吸收受到抑制，可保护心脏免受年龄和饮食导致的心肌脂肪酸积累和心功能障碍[4-5]。CD36的小分子抑制剂可阻止脂肪酸结合CD36，减少脂肪酸的摄取。用CD36抑制剂如AP5055或AP5258干预糖尿病大鼠3周，空腹和餐后血糖水平降低了20%～25%。一旦进入细胞，脂肪酸在长链脂酰辅酶A合成酶(ACSL)的作用下在胞浆中迅速转化成脂酰辅酶A。随后脂肪酸有3个主要去路：直接运输到线粒体氧化、酯化成三酰甘油暂时储存在细胞质脂滴中、运输到细胞核供基因转录的活化。脂肪酸进入线粒体氧化供能需要限速酶肉碱酯酰转移酶(CPT)1的协助。核过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-α是一个重要的核转录因子，能够促进CPT1、FATP1、CD36等脂肪酸利用相关基因表达。另外，除了促进脂肪酸的吸收和氧化，PPAR-α也能够通过增加丙酮酸脱氢酶激酶4(PDK4)的表达,抑制葡萄糖氧化。

1.3过多脂质积累

虽然糖尿病动物模型心肌中脂肪酸氧化率(FAO)增高，但是心肌内的脂质累积过多，脂肪酸的摄取远远超过机体利用能力。脂肪酸摄取和利用间的不平衡导致心肌细胞中脂肪酸以三酰甘油的形式或转化成其他有害脂质中间物累积。过度的心肌脂质累积被称为心肌脂肪变性，导致心肌细胞凋亡、心肌纤维化、左心室肥大、舒张充盈和收缩功能受损。这种脂毒性并不是由三酰甘油累积引起，而是由脂质中介产物，如神经酰胺、二酰甘油、长链脂酰辅酶A、酰基肉碱等引起。糖尿病心肌病啮齿类动物心肌内的神经酰胺和二酰甘油水平增加，与心功能障碍有关。抑制丝氨酸棕榈酰转移酶可降低心肌组织神经酰胺水平和棕榈酸盐氧化率，恢复葡萄糖氧化率和心功能。

2氧化应激

活性氧(ROS)产生过多和内皮抗氧化屏障失衡导致了氧化应激的产生。研究表明，1型糖尿病和2型糖尿病中ROS的产生均增加，增加的ROS加速了糖尿病心肌病的进展。心脏中ROS的主要来源是线粒体呼吸链、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶和解偶联的内皮型一氧化氮合酶(eNOS)。单胺氧化酶A和B也能促进ROS产生[10-11]。

研究表明,线粒体内膜电位升高超过正常水平时，ROS产生过多,线粒体内膜电位下降导致细胞器ROS的清除能力受损，促进ROS积累[12]。在最佳的氧化还原环境下，ROS产生才是最少的，在高度还原或者高度氧化的环境下，ROS积累过多。在还原的细胞环境下，呼吸链缓慢的电子流动有利于超氧化物的产生，而在氧化的细胞环境中，ROS清除能力受损，导致ROS累积[13]。NADPH氧化酶是心肌细胞主要的ROS来源，在糖尿病伴有心肌肥大和心肌纤维化的心肌组织中表达增加。糖尿病动物模型中氧化还原和一氧化氮产生之间发生解偶联，会导致超氧化物产生和氧化应激[14]。

ROS能够导致糖尿病心肌线粒体结构损伤，同时通过诱导粒体内膜通透性孔道的开放进一步损害线粒体功能。正常情况下，线粒体通过电子转移产生跨膜的电化学梯度，在ATP合酶的作用下产生ATP。为了保持膜电位和产生ATP的能力，线粒体内膜几乎是不通透离子的。膜通透性孔道对ROS十分敏感，糖尿病时体内ROS产生过多，膜通透性孔道开放，导致膜电位去极化，引起ATP合酶逆向转运，使线粒体从ATP“生产者”转变为ATP“消费者”[15]，迅速耗尽了细胞能量，导致心肌细胞死亡。ROS也能够使线粒体内膜通透性孔道对钙离子(Ca2+)敏感，导致钙超载，进一步加剧膜通透性。糖尿病患者和动物模型心肌线粒体的膜通透性孔道更加敏感[16]。抑制线粒体内膜通透性孔道的开放对心脏有保护作用[17]。

3钙调节异常

心肌细胞收缩高度依赖细胞内的Ca2+和ATP。Ca2+从细胞质基质转运到肌质网主要由ATP依赖的肌质网钙ATP酶2a(SERCA2a)介导。在1型和2型糖尿病中，心功能障碍与肌质网介导的钙调节异常有关。SERCA2a表达降低、其与钙的亲和力下降、其抑制蛋白受磷蛋白增多，均可造成SERCA2a泵活性降低[17]。敲除心肌细胞SERCA2a基因的小鼠出现左心室功能障碍[18]，在链脲佐菌素(STZ)导致的糖尿病模型中过表达SERCA2a可改善心脏收缩和舒张功能。

研究发现，1型和2型糖尿病患者存在交感神经系统活性受损，与糖尿病心肌病的进展有关[19]。2型糖尿病小鼠中交感神经的超活化和高血糖可能导致ROS水平增高和线粒体呼吸受损，进一步导致钙调节异常和兴奋收缩偶联障碍，造成心脏收缩功能障碍[20]。

线粒体具有钙调节作用，产生ATP的同时储存钙。Ca2+由钙单向转运蛋白复合体介导，通过钠钙交换进入线粒体基质，使线粒体成为Ca2+的缓冲器,阻止细胞质基质Ca2+的超负荷[21]。糖尿病动物模型的心肌细胞质基质中的钠离子水平升高，提示可能存在线粒体Ca2+的吸收障碍。

4线粒体解偶联

解偶联是指氧化反应正常进行，但不能进行磷酸化而不能产生ATP。糖尿病时心肌耗氧量增加，心肌能量产生效率降低，与线粒体解偶联和解偶联蛋白(UCP)有关。在糖尿病啮齿类动物模型的心脏中存在线粒体解偶联[22]。糖尿病时体内ROS升高可能活化线粒体UCP，导致质子梯度不恰当的损耗，降低ATP产生，损害心功能。抑制UCP后，线粒体质子梯度恢复到正常水平。线粒体解偶联可能是2型糖尿病特有的特征，因为在1型糖尿病动物模型中并没有发现心脏工作效率降低或者线粒体解偶联[23]。

定位于线粒体内膜的载脂蛋白O(ApoO)可引起线粒体解偶联，增加耗氧量和ROS产生[24]。在糖尿病患者和高脂喂养9周的啮齿类动物模型的心脏中ApoO高表达,导致线粒体结构障碍和心肌收缩功能受损。

5结语

糖尿病心肌病发病机制复杂，涉及心肌代谢、线粒体功能、氧化应激等。线粒体功能障碍在糖尿病心肌病的发病过程中发挥多种作用，包括ROS产生、钙调节异常、解偶联，找到三者作用的交叉点，对恢复线粒体功能有一定作用。

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(收稿：2015-09-29修回：2015-12-08)

(本文编辑：梁英超)

doi:10.3969/j.issn.1673-6583.2016.01.005

基金项目：哈尔滨市科技创新人才研究专项资金项目(2012RFXXS050)

通信作者：吴秀萍，Email：Jenny0135@qq.com