生物制剂在特应性皮炎治疗中的进展

曹国秀 谭琦 王华

生物制剂在特应性皮炎治疗中的进展

曹国秀 谭琦 王华

特应性皮炎是一种好发于儿童的慢性炎症性皮肤病，其发病机制复杂，免疫学异常是其发病的核心环节。以免疫调节、抗炎、恢复皮肤屏障为基础的传统治疗方案对部分难治性特应性皮炎的疗效欠佳。近年来，有越来越多关于靶向性生物治疗难治性特应性皮炎的疗效报道，其治疗机制包括抑制T/B淋巴细胞活化、抑制相关细胞因子及炎症介质的释放来发挥作用。研究显示，白细胞介素4及CD20拮抗剂治疗难治性特应性皮炎安全性高，且疗效较好。肿瘤坏死因子α及IgE抗体拮抗剂的疗效尚存争议。

皮炎，特应性；生物制剂；治疗结果；免疫球蛋白E；细胞因子类

特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤疾病，其病因及发病机制尚不明确，可能与遗传和环境因素、皮肤屏障功能缺陷以及免疫系统功能异常等有关。AD的传统治疗主要是避免可能的诱发或加重因素，应用保湿润肤剂，外用糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂［1］。而这些方法均为非特异性治疗，短期疗效好，但不能防止疾病复发，并对部分重度AD疗效欠佳。因此，针对参与AD免疫发病机制不同环节的生物制剂靶向治疗备受关注。生物制剂是利用基因工程、细胞工程、发酵工程等生物学技术制成的免疫制剂或有生物活性的制剂，其作用机制为模拟或干扰体内某种蛋白分子的功能，阻止疾病的发病环节，从而达到治疗目的。生物制剂在治疗银屑病及自身免疫性疾病中已广泛应用，但尚无生物制剂被批准治疗AD，目前已有关于生物制剂尝试治疗AD的报道。

1 针对IgE的生物制剂

80%以上的AD患者其血清总IgE水平及变应原特异性IgE抗体滴度增高，且与AD严重程度相关。IgE通过增强抗原提呈和上调高亲和力IgE受体的表达参与AD的发病。奥马珠单抗（omalizumab）是重组人源化抗lgE单克隆抗体，能减少IgE合成，降低血浆游离IgE水平；可选择性与IgE高亲和力受体（FcεRⅠ）和FcεRⅡ结合，通过下调 IgE受体的表达抑制炎症介质的释放，改善炎症反应。2003年6月被美国食品药品监督管理局（FDA）批准治疗哮喘等变态反应疾病［2］。现已有关于奥马珠单抗治疗重度AD的报道，但其疗效存在争议。2005年首次报道奥马珠单抗治疗重度AD无效［3］。一些小样本研究提示，单一奥马珠单抗治疗AD后临床症状改善，且具有剂量依赖性［4］。Lacombe Barrios等［5］报道 7 例顽固AD患者治疗1年后，平均特应性皮炎积分（SCORAD）下降60%、IgE水平下降59%，5例获得显著临床改善。然而小样本随机对照试验提示，奥马珠单抗仅能改善皮肤点刺和斑贴试验的过敏原反应，与对照组间疗效差异无统计学意义［6-7］。常见不良反应包括头晕和上呼吸道感染。Hotze等［7］以奥马珠单抗150 mg注射治疗20例AD患者，28周后观察到4例SCORAD下降≥50%，4例SCORAD下降25%～50%，5例病情无改善，7例病情恶化。值得注意的是，7例无效患者均有丝聚蛋白基因突变，8例有效患者均无丝聚蛋白基因突变且甘油磷脂升高。因此，对患者进行分组，设计大样本随机对照试验有利于观察奥马珠单抗疗效。

作者单位：400014 重庆医科大学附属儿童医院皮肤科 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 儿科学重庆市重点实验室

2 针对T细胞及相关细胞因子的生物制剂

2.1 针对T淋巴细胞的生物制剂：T淋巴细胞过度活化是AD的主要特征，不同阶段浸润的T细胞亚型不同，释放其特殊的促炎症介质，导致不同的临床症状。依法利珠单抗（etanercept）能抑制T细胞迁移、活化，治疗重度AD患者有效，然而在自身免疫性疾病患者长期注射后，脑白质病患病率增加，自2009年起被撤出市场。阿法赛特（alefacept）能使记忆性T淋巴细胞选择性凋亡，对难治性AD患者有效且无明显不良反应［8］。

2.2 IL-4受体拮抗剂：Th2相关细胞因子白细胞介素（IL）4、IL-13在AD免疫炎症反应中发挥重要作用。诱导B淋巴细胞增强IgE和FcεRⅠ受体的表达；促进嗜酸性粒细胞聚集加重皮损；下调初级角质形成细胞的丝聚蛋白表达，使得AD患者皮肤屏障功能受损［9］。此外，IL-4和 IL-13通过共同受体IL-4Rα，诱导STAT6/JAK1信号，使STAT6转基因小鼠产生类似AD皮损［10］。进一步证实干预IL-4和IL-13信号通路可能有利于AD的治疗。dupilumab是一种全人源化抗IL-4Rα亚基的单克隆抗体，可阻断IL-4和IL-13介导的下游信号转导，能显著降低血清IgE、胸腺活化调节相关细胞因子水平，嗜酸性粒细胞聚集。近期4项关于dupilumab治疗中重度成人AD的双盲安慰剂对照试验［11］，纳入美国和欧洲共207例年龄≥18岁、症状持续2年以上的成人中重度AD患者。其中2项评价了dupilumab治疗4周的疗效、1项评价了治疗12周的疗效，第4项评价了局部糖皮质激素联合dupilumab治疗4周的疗效。结果显示，dupilumab治疗后整体评分、湿疹面积及严重度指数（EASI）、瘙痒评分均出现快速、剂量依赖性改善。Bieber等［12］报道，dupilumab 治疗12周后，试验组85%患者EASI评分降低50%，瘙痒评分下降55.7%，40%患者皮损接近清除。不良反应均为轻度和一过性鼻咽炎和头痛，且高于安慰剂组。目前Ⅲ期临床研究正在进行中（NCT01949311）。

2.3 IL-23/IL-17/IL-12通路拮抗剂：IL-23是一种促炎症细胞因子，能促进Th17细胞分化和增殖，分泌特征性炎症因子IL-17。AD患者急性期皮损中IL-17高表达，诱导IL-11、IL-6等炎症因子表达，参与AD炎症反应和组织重塑等病理生理过程。优特克单抗（ustekinumab）是IL-12和IL-23共同亚单位p40的全人源性单克隆抗体，其特异性结合p40亚单位，干扰IL-12和IL-23介导的信号和细胞因子级联反应，阻断幼稚T淋巴细胞向Th1及Th17分化，已被纳入银屑病治疗指南。2012年，Puya等［13］首次报道优特克单抗治疗重度AD，发现瘙痒视觉模拟评分显著改善，1年后无复发。一项回顾性研究也发现，优特克单抗治疗4例顽固性AD患者均取得良好的疗效［14］。不良反应包括上呼吸道感染、头痛、眩晕、咽喉痛、注射部位红斑等。因此，优特克单抗是治疗顽固性重度AD的一种有潜力的方法，目前Ⅱ期临床试验正在进行（NCT01806662）。

3 针对促炎症因子的生物制剂

AD从急性期向慢性期转变的过程中伴随大量炎症细胞和前炎症细胞因子增加，加重皮损处炎症反应。

3.1 肿瘤坏死因子（TNF）α拮抗剂：依那西普（etanercept）是全人源性TNF受体，由人TNF-α受体p75的细胞外部分与Ig G1的Fc段连接产生，能与可溶性TNF-α、TNF-β结合，使之丧失生物活性。2004年，依那西普获得美国FDA批准用于银屑病治疗，常用剂量为25 mg每周2次，或50 mg每周1 次。Rullan 和 Murase［15］以依那西普 50 mg 起始剂量治疗顽固性AD，1个月后临床症状和瘙痒显著减轻，6个月后完全缓解，之后用基础治疗维持2～3年无复发。

英夫利西单抗（infliximab）是鼠-人的嵌合单克隆抗体，由鼠源性IgG Fab段与人源性IgG的Fc段嵌合而成，可与TNF-α以1∶2的比例结合，使其丧失生物活性。2006年，美国FDA批准英夫利西单抗治疗银屑病，推荐用法5 mg/kg，分别在第 0、2、6周及以后每8周1次接受治疗。Jacobi等［16］在前瞻性研究中，发现英夫利西治疗9例中重度AD患者，2周后EASI评分改善≥53%，且嗜酸性粒细胞水平下降，2例临床缓解达46周以上。常见不良反应为注射部位出现红斑或斑块、瘙痒，头痛、恶心，无恶性肿瘤、严重感染、狼疮样综合征等不良反应报道。因此，TNF受体拮抗剂是治疗AD潜在的治疗方法。

3.2 IL-6抑制剂：在AD发病机制中，IL-6通过促进T/B淋巴细胞的增殖、Th17细胞分泌，从而诱导AD炎症反应。托珠单抗（tocilizumab）是人源化抗IL-6受体IgG1抗体。托珠单抗治疗重度AD患者，3个月内患者EASI评分改善≥50%，然而30%伴发皮肤感染，但感染是否与托珠单抗相关尚不清楚［17］。因此，IL-6受体抑制剂虽能改善AD症状，但可能增加感染的风险，因此在治疗过程中应密切监测。

4 针对B淋巴细胞的生物制剂

B淋巴细胞通过抗原提呈作用和浆细胞分泌IgE参与AD发病的免疫反应。利妥昔单抗（rituximab）是抗CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体，与B细胞表面的CD20抗原特异性结合，通过介导抗体和补体依赖的细胞毒作用杀死细胞或诱导细胞凋亡，达到清除B细胞的作用。Simon等［18］予以利妥昔单抗（每次1 000 mg，2周1次）治疗6例重症AD患者，8周后症状和瘙痒程度改善≥70%，且皮损中IL-5、IL-13表达均有下调，其中1例皮损有加重，余未见明显不良反应。Ponte等［19］报道，以利妥昔单抗（1 000 mg仅注射1次）治疗顽固性AD孕妇患者，36周后孕妇剖宫产安全生下双胞胎，且IgE水平下降80%，受累及表面由80%降到5%，在17个月的随访过程中皮疹无复发，且孩子生长发育正常。

5 结语

生物制剂治疗重度或顽固性AD的优点在于作用靶点明确，特异性高。但既往的文献报道疗效存在明显差异，缺乏大样本试验数据支撑，缺乏统一的治疗标准方案。因此，制定完善的临床试验方案，进一步评价各种生物制剂疗效，将为顽固性AD治疗提供广阔的前景。

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Biological agents in the treatment of atopic dermatitis

Cao Guoxiu,Tan Qi,Wang Hua.Department of Dermatology,Children's Hospital of Chongqing Medical University；Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders;Key Laboratory of Pediatrics in Chongqing,Chongqing 400014,China

Atopic dermatitis （AD） is a chronic inflammatory skin disease with high morbidity in children.Its pathogenesis is complex,and immunological abnormality plays a central role in it.Some patients with refractory AD poorly respond to conventional therapies based on immunoregulation,counteraction of inflammation and restoration of skin barrier.In recent years,there have been more and more reports on the therapeutic effect of targeted biological agents on refractory AD.The therapeutic mechanisms of targeted biological agents include inhibition of T/B lymphocyte activation,as well as release of relevant cytokines and inflammatory mediators.Studies have shown that interleukin-4 and CD20 antagonists are considerably safe and effective for the treatment of refractory AD.However,the efficacy of antagonists of tumor necrosis factor-α and IgE is controversial.

Dermatitis,atopic;Biological agents;Treatment outcome;Immunoglobulin E;Cytokines

Wang Hua,Email:Huawang63@hotmail.com

2015-09-21）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.05.009

王华，Email:Huawang63@hotmail.com